Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Классификация антибиотиков - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Существует несколько классификаций антибактериальных, антивирусных и антифунгальных средств. Однако наиболее удобным в клиническом плане следует признать разделение антибиотиков на пенициллины, цефалоспорины (и цефемы), макролиды, аминогликозиды, полимиксины и полнены (включая антифунгальные препараты), тетрациклины, сульфаниламиды, производные 4,8-аминохолинов, нитрофураны, производные нафтиридина. Что касается противовирусных препаратов, то как разработка, гак и вопросы их классификации находятся в стадии изучения.
Особенности фармакокинетики антибактериальных препаратов
Как уже было сказано ранее, одним из критериев выбора антибактериального препарата является его эффективность в отношении возбудителя. Представленные в табл. 46 данные могут служить известным ориентиром, позволяющим выбрать активный препарат или комбинацию препаратов при известной этиологии заболевания. Однако в каждом случае необходим дифференцированный подход к назначению антибактериальных лекарственных средств с точным учетом их терапевтических возможностей и фармакокинетических особенностей.
Эффективность лечения зависит от таких важных фармакокинетические параметров, как полнота и скорость всасывания, кажущийся объем распределения, период полувыведения и клиренс, которые для большинства препаратов хорошо изучены. На их основе разработаны стандартные схемы применения антибиотиков и других лекарственных средств, рассчитанные на обычную, неизмененную, функцию органов, обеспечивающих выведение и метаболические превращения препаратов.
Полнота и скорость всасывания характеризуют степень проникновения антибактериального вещества в большой круг кровообращения при внесосудистых способах введения (внутрь, внутримышечно, подкожно и т. д.).
С практической точки зрения важно знать фармакокинетические особенности всасывания как основных химических групп препаратов, так и отдельных представителей внутри группы. Так, в группе пенициллина-зоустойчивых пенициллинов оксациллин и диклоксациллин хорошо всасываются при приеме внутрь; обеспечивая концентрации в крови, близкие к наблюдаемым при парентеральном введении. Диклоксациллин по сравнению с оксациллином обладает большей полнотой всасывания и меньшим почечным клиренсом, с чем связаны его высокие концентраций в крови и органах и большая продолжительность циркуляции в организме. Другие препараты характеризуются недостаточной полнотой всасывания (например, классические тетрациклины) при пероральном введении, что должно быть скорректировано за счет изменения величины доз и интервалов между приемами препарата. Бензилпенициллин, метициллин, карбенициллин разрушаются под действием кислоты желудочного сока и поэтому применяются только парентерально. Важным, но не всегда учитываемым фактором, воздействующим на фармакокинетику, является лекарственная форма антибактериального препарата. Так, при применении различных солей препарата его кинетика может существенно меняться даже при одном способе введения (например, имеются существенные различия в фармакокинетике бензилпенициллина при его внутримышечном введении в виде натриевой и новокаиновой солей, а также бициллинов). С целью повышения стабильности антибактериальных препаратов в желудочно-кишечном тракте созданы специальные лекарственные формы — пролекарства (про-драг), которые, защищая активное начало от разрушения, быстро высвобождают его в крови. Подобными формами, например, карбенициллина являются его эфиры — индониловый (кариндоциллин) и фениловый (карфециллин), применение которых способствует полному всасыванию антибиотика при приеме внутрь.

Таблица 46
Спектр антибактериальной активности и клиническое применение важнейших антибактериальных средств
Спектр антибактериальной активности
продолжение табл. 46
Спектр антибактериальной активности средств

Плохое всасывание антибактериальных препаратов в желудочно-кишечном тракте используется для «стерилизации» кишечника при различных кишечных инфекциях (стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин и т. д.), которые не всасываются при приеме внутрь вследствие их слабой растворимости в липидах.
На всасывание антибактериальных препаратов могут оказывать существенное влияние не только факторы, обусловленные свойствами препарата и организма, но и другие лекарственные средства, назначаемые одновременно с антибиотиком. Например, всасывание тетрациклина ухудшается при его одновременном применении с антацидами. Это обусловлено. с одной стороны, ионизацией молекулы антибиотика, что вызывает уменьшение его растворимости в липидах, а с другой — замедлением процесса прохождения препарата по желудочно-кишечному тракту, в результате чего всасывание лекарства задерживается. На всасывание антибиотиков могут влиять и компоненты пищи. Так, тетрациклины образуют  комплексы с двухвалентными ионами металлов, содержащихся в молоке и других пищевых продуктах. В связи с этим не рекомендуется принимать тетрациклины одновременно с пищей или сразу после еды. В то же время прием пищи не оказывает влияния на прием левомицетина и других антибактериальных препаратов. Целый ряд заболеваний сопровождается изменением всасываемости антибиотиков в желудочно-кишечном тракте (табл. 47, 48).                                                                                                 
Таблица 47
Влияние различных заболеваний желудочно-кишечного тракта на всасывание антибактериальных лекарств при приеме внутрь


Заболевание

Препарат

Влияние на всасывание

Целиакия (кишечный ин-
фантилизм)

Амоксициллин

Замедление

Метронидазол

Замедление

Уменьшение

Пиваминциллин

Замедление

Практолол

Повышение

Болезнь Крона

Линкомицин

Замедленно

Метронидазол

Замедление

 

Сульфаметоксазол

Неравномерное всасывание

 

Триметоприм

То же

 

Сульфасалазин

Неэффективное всасывание

Селективная проксимальная ваготомия

Ампициллин

Уменьшение

 

 

 

Язвенная болезнь желудка

Ампициллин

Увеличение

и двенадцатиперстной кишки

Левомицетин

Замедление

 без стеноза

 

 

То же со стенозом

Ампициллин

Уменьшение

Дизентерия у детей

Ампициллин

Уменьшение

 

Налидиксовая кислота

Уменьшение и замедление

Панкреатит

Феноксиметилпенициллин

Уменьшение

 

Метронидазол

Замедление

Атрофия кишечных ворси-

Сульфафуразол

Замедление и уменьшение

нок

Циклосерин

Уменьшение

Ахлоргидрия

Феноксиметилпенициллин

Уменьшение

 

Бензилпенициллин

Увеличение

Распределение антибактериальных препаратов в тканях зависит от способности их проникать через стенки капилляров и мембраны животных клеток и характеризуется величиной кажущегося объема распределения, т. е. суммарным объемом биологических жидкостей, в которых концентрация препарата равна его концентрации в крови. Высоким объемом распределения обладают антибиотики, хорошо растворимые в липидах (тетрациклины, эритромицин, олеандомицин, налидиксовая кислота и и т. д.) и способные проникать в животные клетки, низким объемом распределения — антибиотики, малорастворимые в липидах (например, аминогликозиды) и соответственно распределяющиеся в основном во внеклеточном пространстве. Таким образом, для клинических целей важно помнить, что распределение антибактериальных препаратов к органах и тканях неоднородно, в связи с чем следует твердо знать те ткани и жидкости, которые обладают большим объемом распределения.

Взаимодействие антибактериальных препаратов с другими препаратами в желудочно-кишечном тракте
Взаимодействие антибактериальных препаратов с другими препаратами в желудочно-кишечном тракте

Это необходимо для выбора тех антибактериальных препаратов, которые наиболее эффективны в данном случае за счет их максимальной концентрации в пораженном органе и ткани (табл. 49), и для учета возможных побочных эффектов антибактериальных препаратов при превышении их допустимых концентраций в том или ином органе или ткани. Например, с секретом предстательных желез выделяются (в терапевтически существенных количествах) липидорастворимые антибиотики: эритромицин, олеандомицин отчасти налидиксовая кислота, а также триметоприм и сульфаметоксазол, в костной ткани создается высокая концентрация линкомицина, в бронхиальном секрете находят значительную концентрацию гентамицина, но меньше цефалоспоринов и ампициллина (см. табл. 49).
Таблица 49
Распределение антибиотиков в тканевых жидкостях и органах
Распределение антибиотиков в тканевых жидкостях и органах

Большинство антибиотиков интенсивно проникает в плевральную, асцитическую и перикардиальную жидкости. Труднопроходим для антибактериальных препаратов гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это обусловлено строением хориоидальной оболочки, значительными размерами молекул и недостаточной растворимостью антибиотиков в липидах. Лучше всего проникают через ГЭБ левомицетин, ристомицин, сульфаниламиды, так как они хорошо растворимы в липидах и мало связываются с белками плазмы (табл. 50, 51).
Таблица 50
Изменение действия препаратов в результате «конкуренции» в плазме или взаимодействия при биотрансформации

Концентрация левомицетина в ткани мозга больше, чем в  крови, а в ликворе составляет 30—50% от уровня в крови, другие препараты — 4% и менее. При менингитах улучшается проницаемость ГЭБ для бензилпенициллина, ампициллина, рифампицина, оксациллина, аминогликозидов, тетрациклинов, сульфаниламидов и других препаратов, что обусловливает успешное применение их при менингитах. При этом отношение уровня антибактериального препарата в ликворе к уровню его в крови возрастает. Однако, несмотря на то что содержание аминогликози-дов в ликворе повышается, их концентрация недостаточна для подавления большинства грамотрицательных бактерий. Поэтому при менингитах, вызванных синегнойной и кишечной палочками и другими микроорганизмами, целесообразно эндолюмбальное введение аминогликозидов.
Важным фактором, оказывающим влияние на распределение и выведение антибактериальных препаратов из организма, является их связывание с белками плазмы крови (см. ниже). Чем прочнее связь с плазменными белками, тем хуже они выделяются с мочой путем клубочковой фильтрации. На препараты, экскретирующиеся канальцами, величина связывания с белками значения не имеет. Клиническое значение этого явления, как уже подчеркивалось ранее, определяется тем, что антимикробной активностью и способностью распределяться в тканях и в крови обладает лишь не связанная белками фракция препарата.

Концентрация в организме антимикробных препаратов после пероралъного и парентерального применения
Концентрация в организме антимикробных препаратов
Вместе с тем связывание антибактериального препарата с белками обратимо, поэтому потеря препаратов из крови компенсируется диссоциацией комплекса «антибактериальный препарат — белок». Связывание протеинов может играть и положительную роль. При воспалительных процессах благодаря непрочности связи между альбуминами и антибактериальным препаратом последний в виде активного препарата высвобождается и длительно обнаруживается в инфекционном очаге. Установлено, что бензилпенициллин, связывающийся с белком плазмы на 50%, подавляет рост микробов в ране в течение 12 ч после введения, несмотря на быстрое исчезновение его из крови. Практическим следствием этого наблюдения является возможность создавать высокий уровень препарата при его струйном внутривенном введении. Поскольку при воспалительном процессе белки поступают из сосудов в ткани, концентрация связанного с ним антибактериального препарата достигает в очаге воспаления уровня, обнаруживаемого в крови. Однако на процесс связывания препарата и его высвобождение в инфицированных тканях оказывает влияние pH среды, взаимодействие с тканевыми метаболитами, другие лекарственные средства и агенты.
Эффективность антибактериальной терапии в значительной степени зависит от длительности циркуляции препарата в организме. Для характеристики этого фактора используют, как правило, два параметра: период полувыведения препарата и его клиренс. Например, почечный клиренс ампициллина ниже, чем у бензилпенициллина, в связи с чем при внутривенном капельном введении обоих препаратов в одинаковой дозе уровень ампициллина в крови в два раза выше, а его период полувыведения вдвое длиннее, чем у бензилпенициллина.

Пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, диклоксациллин)тоже выделяются почками, но оксациллин выводится очень быстро и уровень его в крови в 4 раза меньше, чем уровень диклоксациллина при одинаковых дозах. Цефалоспорины также поразному выделяются почками. Цефалоридин выводится медленнее, чем цефалотин (периоды полувыведения составляют соответственно 90 и 27 мин), а концентрация последнего в крови более чем в два раза выше при введении адекватных доз.
Для антибиотиков, основным механизмом выделения которых является экскреция почками, недостаточность функции последних, обусловленная пожилым возрастом или патологией, оказывает значительное влияние на фармакокинетику, так как при этом замедляется скорость их выведения, что способствует кумуляции препаратов в организме. Для препаратов, характеризующихся низким терапевтическим индексом, т. е. недостаточным разрывом между терапевтическими и токсическими дозами (Например, аминогликозиды, полимиксин В, ристомицин и т. д.), постоянный контроль за их фармакокинетическими параметрами является обязательным условием безопасности их применения.
Для многих антибиотиков установлена в настоящее время коррупция между показателями, характеризующими выделительную функцию почек (клиренс эндогенного креатинина, концентрации мочевины и креатинина в крови), и периодом их полувыведения (T1/2). Выделяясь,почками, антибиотики концентрируются в моче, где их уровень намного превышает наблюдаемый в крови, что следует использовать при лечении, пиелонефритов и других заболеваний.                                              
Значение концентрации антибиотиков в моче с позиций эффективности лечения определяется двумя факторами: возможностью ликвидаций источника реинфекции почек при санации мочи и пропорциональной зависимостью концентрации антибиотика в ткани почек от его уровня в канальцевой моче. В корковом слое ткани почек создается высокая концентрация аминогликозидов, ампициллина и цефалоспоринов, но при Пиелонефрите уровень ампициллина и карбенициллина снижается наполовину от их уровня в крови, при этом уменьшается их концентрация в моче. Это является следствием плохой диффузии препаратов и ухудшения концентрационной способности почек. Продолжительность циркуляции в организме больного антибиотиков (аминогликозидов, ристомицина, полимиксины и т. д.), основным механизмом выведения которых является экскреция почками, резко увеличивается. Во избежание токсического действия таких препаратов необходимо корректировать лечение и режим введения с учетом степени почечной недостаточности по существующим схемам (табл. 52, 53). Однако эти схемы и номограммы не во всех случаях могут обеспечить выбор оптимальных режимов введения аминогликозидов, применение которых: требует обязательного определения уровня их концентрации в крови.
Ряд антибактериальных препаратов экскретируется почками в неизмененном виде (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и т. д.). Некоторые антибиотики (доксициклин, левомицетин, рифампицин, линкомицин) инактивируются в результате метаболических превращений (главным образом, в печени). Левомицетин под действием глюкуронилтрансферазы превращается в лишенные биологической активности метаболиты, экскретируемые почками. Рифампицин метаболизируется в печени путем дезацетилирования, которое ведет к потере его активности в отношении грамположительных бактерий при сохранении активности против грамотрицательных микроорганизмов и микобактерий. Продукты дезацетилирования цефалотина обладают меньшей активностью в 2—16 раз, чем исходный препарат. Только 5—15% антибиотиков не подвергается в печени изменениям и выводится почками в активной форме путем клубочковой фильтрации.
На активность антибактериальных препаратов оказывает влияние pH мочи. В кислой среде активны триметоприм, новобиоцин, пенициллин, нитрофурановые препараты, в щелочной среде — стрептомицин, гентамицин, неомицин, эритромицин, сульфаниламиды, налидиксовая кислота.

Модификация схем применения антибактериальных препаратов у взрослых со снижением фильтрационной функции почек до 10% от нормы и ниже (по Рейнер)

В комбинированном препарате из триметоприма и сульфаметоксазола первый компонент более активен, когда моча кислая, а второй — когда моча щелочная. Известно, что увеличивается не только активность препаратов, действующих в кислой среде, но и само повышение кислотности более успешно угнетает действие ряда микроорганизмов.
Следует подчеркнуть, что у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, Т1/2 большинства антибиотиков уменьшается во много раз и часть препарата осаждается на диализаторе. Это следует учитывать при определении дозы и режима введения лекарств.
Экскреция некоторых антибактериальных препаратов желчью также важна для санации желчевыводящих путей при наличии в них инфекционного агента, особенно при нормальной функции печени. Но при хронической печеночной недостаточности значительно повышается уровень в крови таких антибактериальных препаратов, как рифампицин, тетрациклин, линкомицин, левомицетин,тетрациклины, эритромицин и т. д., что влечет за собой усиление не только общетоксических, но и гепатотоксических реакций, так как многие из перечисленных выше антибиотиков являются потенциально гепатотоксичными.
Таким образом, при печеночной недостаточности, протекающей нередко как печеночно-почечная недостаточность, кинетика препаратов, подвергающихся метаболическим превращениям в печени, изменяется (макролиды, рифампицин, фузидин и т. д.), что является указанием на необходимость соответствующей коррекции антибактериальной терапии. Особую осторожность в этих условиях следует соблюдать при назначении потенциальных гепатотоксических антибиотиков.
Оценка скорости выведения и концентрации антибактериальных препаратов в тканях и жидкостях организма свидетельствует о том, что в экскреции антибактериальных препаратов участвуют дополнительные механизмы, кроме выведения с мочой и желчью. Так, амфотерицин В исчезает из крови через 8 ч после внутривенного введения.

Фармакокинетические параметры некоторых антибиотиков у больных с почечной недостаточностью
Фармакокинетические параметры некоторых антибиотиков
Примечание. Больные 1-й группы имеют клиренс креатинина 30—80 мл/мин; 2-й группы — 10—30 мл/мин; 3-й группы — менее 10 мл/мин. Cl — общий и С1Т — почечный клиренс, (—) — данные отсутствуют.

Антибактериальный спектр основных пенициллинов


Препарат

Чувствительная микрофлора

грамотрицательная

| грамположительная

Бензилпенициллин

За исключением S. aureus пенициллиназоположительного и S. faecalis

Не чувствительна

Метициллин

То же, что для бензилпенициллина
+
пенициллиназопозитивный S. aureus

Не чувствительна

Ампициллин

То же, что для бензилпенициллина
+
S. faecalis

Salmonella, Shigella, P. mirabilis, Ё. coli, H. influenzae

Карбенициллин

То же, что для ампициллина

To же, что для ампициллина
+/
Bacteroides (высокая концентрация препарата), синегнойная палочка.

Таблица 55

Антимикробный спектр действия пенициллинов и способы их введения в организм
Спектр действии


узкий

широкий

Препарат

Способ
применения

Препарат

Способ
применения

Природные пенициллины

Р/е

Ампициллин

Р/о

 

 

Амоксициллин

Р/о

Пенициллины, устойчивые

 

Карбенициллин*

Р/о

к пенициллиназе (в-лакта-

 

Сулбенициллин*

Р/о

мазе)

 

Тикарциллин*

P/о

метициллин

Р/е

Пиперациллин*

Р/о

оксациллин

Р/е

Пивампициллин *

Р/о

клоксациллин

Р/е

Кариндацилдин*

Р/о.

диклоксациллин

Р/е

Карфециллин*

Р/о

 

 

Бакампициллин*

Р/о

Примечание. Р/е — парентерально, р/о — внутрь; * препараты активны против P. aeruginosa.
Уровень концентрации бензилпенициллина в крови находится в зависимости от состояния функции печени и почек. При, нарушенной функции почек (например, у больных анурией) Т1/2 достигает 4—10 ч, а у больных, одновременно страдающих почечными и печеночными расстройствами, может растягиваться до 16—30 ч.
Бензилпенициллин хорошо проникает во все ткани и жидкости организма, за исключением головного мозга, тканей глаза, серозных и синовиальных оболочек, но в остром периоде воспаления проницаемость менингеальных и других оболочек для пенициллина и некоторых других препаратов повышается. Бензилпенициллин проникает, через плаценту и в крови плода содержится 10—50% от концентрации препарата в крови матери.
Пенициллин инактивируется в основному печени (30—40%). Выводится с мочой как в биологически активной форме (50—70%), так и в виде метаболитов (6-АПК-активный метаболит и п-оксибензилпенициллин — 5% этой дозы выделяется за 8 ч с мочой, а остальное количество в течение 2 мес. по окончании лечения обнаруживается в ней. Долго сохраняются в тканях без потери активности тетрациклины. В виде инактивированных форм длительно обнаруживаются аминогликозиды и полимиксины. В экскреции эритромицина, линкомицина, доксициллина наряду с выведением мочой, желчью, связыванием тканями, участвуют неизученные механизмы.

Следует помнить, что при совместном назначении целого ряда препаратов в результате их взаимодействия могут появиться нежелательные реакции или снижение эффективности действия сульфаниламида или антибиотика, что представлено ниже.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »