Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Антибиотики, содержащие в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками, относят к макролидам.
Макролиды обладают тем же антимикробным спектром действия, что и природные пенициллины. Однако важной особенностью является активность макролидов в отношении бактероидов и энтеробактерий, хотя она и выражена в слабой степени. Макролиды действуют на микроорганизмы на стадии размножения.
Устойчивы к макролидам грамотрицательные бактерии, вирусы, грибы, нокардии, бруцеллы. Как правило, отмечается перекрестная устойчивость ко всем препаратам этой группы (к олеандомицину — неполная устойчивость, 30—70% устойчивых к эритромицину штаммов чувствительны к олеандомицину).
Стафилококки и другие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, тетрациклину и левомицетину, сохраняют чувствительность к макролидам, поэтому препараты этой группы используются в качестве «резервных». Их назначают также при аллергических реакциях или повышенной чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Макролиды мало пригодны для монотерапии, так как к ним быстро вырабатывается устойчивость у возбудителей, поэтому они применяются в период долечивания либо при комбинированной терапии у больных с тяжело протекающей инфекцией. Если течение заболевания среднетяжелое и можно проводить короткий курс лечения, то использование препаратов этой группы более предпочтительно.
Почками макролиды выделяются в разной степени в зависимости от способа введения. Так, после их приема внутрь выводится с мочой всего лишь 2—5% от введенной дозы эритромицина, а после парентерального введения — 12—15%.
Эритромицин (основание) хорошо всасывается при приеме внутрь. Эритромицин проникает в ткани и полости организма. После приема внутрь в плевральной жидкости поддерживается терапевтическая концентрация препарата в течение трех дней, в среднем ухе она составляет 50% от уровня в крови, в желчи — в 4—8 раз выше, чем в крови, 20—30% введенной дозы выделяется в биологически активной форме. Эритромицин выводится главным образом внепочечным путем. После введения внутрь препарат в большом количестве выводится с фекальными массами и значительная часть его — с желчью (концентрация в ней превышает уровень в крови в 8 раз). После внутривенного введения концентрация эритромицина в желчи выше. Внутривенно вводят 200 мг препарата 2—3 раза в сутки, в тяжелых случаях до 1 г. После нескольких дней внутривенного вливания переходят на прием лекарства внутрь.
При внутриплевральном введении используется эритромицин-фосфат в дозе 10 мг/мл, при внутрибрюшинном — 2,5 мг/мл, в полость сустава — 1,25—2,5 мг/мл. Эритромицин хорошо всасывается при введении в виде свечей.
Показанием к применению эритромицина являются пневмонии, бронхиты, скарлатина, тонзиллит, дифтерия, сепсис, отит, раневые инфекции, вызванные золотистым стафилококком, зеленящим стрептококком, энтерококком, микоплазмой.
Розамицин по структуре и антимикробному спектру действия подобен эритромицину, но обладает более высокой активностью против энтеробактерий, Pseudomonas spp. (особенно в щелочной среде), Neisseria spp., Н. influenzae. В отношении последнего возбудителя розамицин активнее левомицетина и ампициллина, против N. gonorrhoeae он действует аналогично бензилпенициллину, однако превосходит тетрациклин, рифампицин, левомицетин. По отношению к N. meningitidis антибиотик более активен по сравнению с бензилпенициллином. При действии на грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы розамицин менее эффективен, чем тетрациклин.
Фармакодинамика олеандомицин фосфата подобна фармакодинамике эритромицина. Однако олеандомицин уступает ему в активности по отношению к грамположительным микроорганизмам. Чувствительны к нему 90—95% штаммов |3-гемолитического и зеленящего стрептококков, пневмококков, 40—45% энтерококков. Перекрестная устойчивость к эритромицину и другим макролидам неполная и составляет 30—70%. Не наблюдается перекрестной устойчивости с пенициллинами, стрептомицином, тетрациклином, левомицетином, полимиксином и бацитрацином в отношении золотистого стафилококка.
Олеандомицин и его триацетильный эфир еще лучше, чем соли эритромицина, всасываются при приеме внутрь, связываются белками сыворотки на 50—60% (табл. 60). Терапевтическая концентрация препаратов в крови поддерживается 5 ч после приема их внутрь, 8ч — после повторного введения. Однократная доза препаратов составляет 250—500 мг, суточная — 1 г, высшая суточная доза — 2 г. Суточную дозу делят на 4—6 приемов и принимают после еды. При внутривенном введении максимальная концентрация препаратов достигается через 10 мин и постепенно снижается в течение 4 ч.

Таблица 60
Фармакокинетика макролидов и прочих антибиотиков (по Кивман с соавт.)
Фармакокинетика макролидов
Олеандомицин хорошо проникает в ткани: печень, почки, селезенку, легкие, лимфоузлы, мышцы, щитовидную железу, в высоких концентрациях накапливается в желчи. С мочой выводится в течение 24 ч 12% принятой внутрь дозы в активной форме, 20% — при внутривенном введении. Часть препарата выделяется с мочой — в инактивированной форме.
Показания к лечению олеандомицином те же, что и для других макролидов.
Линкомицин по химическому строению отличается от всех групп антибиотиков и относится к пиранозидам.
По фармакодинамике антибиотик близок к макролидам. Устойчивы к линкомицину грамотрицательные бактерии. В отличие от эритромицина (см. табл. 46) линкомицин не эффективен против энтеробактерий и энтерококков, уступает в активности эритромицину при действии на анаэробов, а также нейссерий и коринебактерий. Устойчивые к линкомицину пневмококки, S. viridans и S. pyogenes выделяются редко. Частичная перекрестная устойчивость обнаружена с макролидами.
Линкомицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Принимать его рекомендуют за 2 ч до еды. Биоусвояемость линкомицина составляет 25—40% принятой дозы. Степень всасывания его зависит от приема пищи. Максимальная концентрация препарата создается в крови через 2—4 ч. Через 12 ч после приема внутрь в крови обнаруживается высокая концентрация антибиотика. Разовую дозу в 500 мг вводят с интервалом в 6 ч. Суточная доза — 2 г. Внутримышечно вводят 300—600 мг каждые 8—12 ч, внутривенно — 300—600 мг однократно (1,8 г/сут). Терапевтическая концентрация поддерживается 12 ч. При почечно-печёночной недостаточности суточную дозу следует уменьшать на V3 или на V2 от обычной в зависимости от степени нарушения функций органов, а интервал между введениями удлинять.
Линкомицин хорошо проникает в печень, почки, кости, легкие, миокард, через плацентарный барьер, в молоко матери; но плохо преодолевает ГЭБ. После приема внутрь 30% препарата выделяется с мочой в течение 24 ч, с калом — 15%. Основной путь выведения линкомицина — через печень, поэтому в желчи он содержится в высоких концентрациях. За 9 дней у людей с калом выделяется 40% препарата после приема его внутрь.
В связи с хорошим проникновением в кости линкомицин применяют при лечении остеомиелита, но так же, как и макролиды, линкомицин не рекомендуют назначать для монотерапии или в начале заболевания. Применяется он и для лечения тяжелых тонзиллитов, отитов, синуситов, бронхитов. Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и почек.
При быстром внутривенном введении препарата, особенно в больших дозах, описано развитие коллапса и нарушение дыхания. У детей препарат может вызвать нервно-мышечную блокаду и другие побочные эффекты вплоть до псевдомембранозного энтероколита.
Клиндамицин является производным линкомицина, в 2—10 раз активнее его в отношении грамположительных стафилококков, стрептококков, клостридий, сибиреязвенных бактерий, неспорообразующих анаэробов: бактероидов, фузобактерий, микоплазмы, актиномицетов. Основное преимущество клиндамицина перед линкомицином — его более сильная активность в отношении бактероидов и неспорообразующих анаэробов, что обусловливает его показания. При его применении развивается неполная перекрестная устойчивость к линкомицину и эритромицину.
Клиндамицин всасывается из желудка лучше линкомицина. Прием пищи замедляет всасывание клиндамицина, но количество всасываемого препарата не меняется. Разовая доза 0,15—0,25—0,3—0,45 г. Обнаруживается в терапевтических концентрациях в крови в течение 8—12 ч. Препарат принимают через каждые 6 ч.
В мышцу и в вену вводят фосфат клиндамицина в разовой дозе от 0,15 до 0,6 г (суточная доза — 0,6—2,4 г) 2—4 раза. После введения 300 мг препарата максимальная концентрация его в крови достигается через 2,5 ч и снижается через 8 ч.
По характеру распределения в тканях клиндамицин аналогичен линкомицину. Препарат метаболизируется в печени и его активные (N-диметилклиндамицин и клиндамицинсульфоксид) и неактивные метаболиты выделяются с мочой в течение 4 сут.
Клиндамицин показан для лечения инфекций, вызванных бактероидами и другой анаэробной  флорой. В других случаях его назначение нецелесообразно, так как нередко при лечении данным препаратом возникает псевдомембранозный энтероколит (0,3—21% случаев), хотя по эффективности против анаэробных микроорганизмов препарат аналогичен метронидазолу.
Ванкомицин является высокомолекулярным углеводосодержащим антибиотиком, имеющем в своем составе 4 биологически активных вещества, содержащих карбоксильные, фенольные и аминные группы. Обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных бактерий, стафилококков, стрептококков, коринебактерий и т. д. Активен в отношении пенициллиназообразующих и метициллиноустойчивых штаммов стафилококков, стрептококков, коринебактерий и т. д. Не действует на все грамотрицательные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и простейшие.
Ванкомицин практически не связывается с белками сыворотки, хорошо растворим в воде. Применяется только парентерально. Разовая доза составляет 0,5 г. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 8—12 ч. Интервалы между введениями — 8—12 ч. При многократном введении возможна кумуляция препарата. Ванкомицин быстро проникает после введения в полость плевры, перикарда, синовиальную и асцитическую жидкости, концентрация в них достигает 50— 100% уровня ее в крови. Обнаруживается в желчи (до 50% от уровня в сыворотке), выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации (до 90%), с калом — незначительно.
При нарушении функции почек в связи с возможной кумуляцией и увеличением опасности развития побочных реакций лечение ванкомицином проводят под контролем уровня антибиотика в крови, который не должен превышать 20—40 мкг/мл.
Ванкомицин показан для лечения особенно тяжелых инфекций, вызванных стафилококком, устойчивым к другим антибиотикам, при непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов, сепсисе, абсцессе легкого, пневмонии, остеомиелите, эндокардите, менингите, энтероколите и т. д. Внутрь применяют комбинации ванкомицина с гентамицином и нистатином для стерилизации кишечника и профилактики развития инфекции у больных со злокачественными заболеваниями крови по 0,5 г/сут. При псевдомембранозном энтероколите, вызванном антибиотикотерапией, ванкомицин назначают по 0,5 г каждые 6 ч.
Ристомицин (ристоцетин, спонтин) — высокомолекулярный антибиотик сложного строения, содержащий углеводы, необычные аминокислоты и вещества фенольного характера. В медицинской практике применяют сульфат ристомицина. Антибиотик действует на грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки), палочки дифтерии, активен в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к действию пенициллина, левомицетина, тетрациклина и т. д. Устойчивы к ристомицину грамотрицательные микроорганизмы.
Ристомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта и вызывает резкое раздражение слизистой. Белками сыворотки крови связывается мало. Из крови быстро проникает в ткани и органы. Единственный путь введения препарата — внутривенный. Суточная доза его составляет 1— 1,5 млн. ЕД, интервал между введениями — 12 ч, курс лечения — 2—3 дня, при тяжелой инфекции — 2—3 нед. Препарат обнаруживается в сыворотке крови 12 ч в терапевтической концентрации. Ристомицин в организме кумулируется даже при нормальной функции почек. Во избежание кумуляции при нарушении выделительной функции почек препарат вводят в меньших дозах — 250 тыс. ЕД каждые 48 ч. Следует обязательно сочетать введение ристомицина с антигистаминными препаратами, так как он дает большой процент аллергических реакций.

Ристомицин на 80% выводится почками в течение 36 — 60 ч в активной форме. Основная часть его выводится в первые 3 ч, с желчью выделяется 0,1—0,2%. Антибиотик хорошо проникает в различные органы, ткани и жидкости, особенно в лимфу — обнаруживается в ней через 8 ч от момента введения, причем в концентрации, превышающей концентрацию в сыворотке крови в это же время, а также в плевральную и перитонеальную полости (25—50%). При менингите проницаемость ГЭБ для ристомицина улучшается.
Среди побочных эффектов лечения ристомицином следует назвать отои нефротоксичность, агранулоцитоз, необратимое поражение слухового нерва, тромбоцитопению и кровотечение. Препарат раздражает эндотелий сосудов и может вызвать тромбофлебит. Противопоказан при тромбоцитопениях различного происхождения.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »