Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Тетрациклины и некоторые другие - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Тетрациклины и некоторые другие антибиотики
В данной группе препаратов объединены антибиотики, у которых основой молекулы является полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием «тетрациклины». Антибиотики этой группы обладают общим механизмом действия, антимикробным широким спектром активности, полной перекрестной устойчивостью (за исключением миноциклина). Тетрациклины активны в отношении всей грамположительной флоры, грамотрицательных кокков, кишечной палочки, энтеробактера, клебсиеллы. К ним высокочувствительны возбудители трахомы, пситтакоза, венерической гранулемы; спирохеты, лептоспиры, актиномицеты. Устойчивы к тетрациклинам продуцирующие (5-лактамазу штаммы возбудителей гонореи, bolulinus индолположительный протей, синегнойная палочка, S. marcescens большинство грибов, вирусов и бактероидов. Для данной группы препаратов характерно действие на внутриклеточно расположенные микроорганизмы.
Тетрациклин и о к с и т е т р а ц и к л и н обладают сходством в фармакодинамике и фармакокинетике (табл. 66). В присутствии одновалентных катионов активность их повышается, но двух- и трехвалентные металлы (железо, алюминий, медь, магний, никель, кальций и т. д.), а также некоторые компоненты молочных и других продуктов образуют с этими антибиотиками нерастворимые или плохо растворимые в воде комплексы, которые снижают активность препаратов, поэтому многие тетрациклины не рекомендуют принимать с пищей. Препараты принимают внутрь натощак в дозе 0,25—0,5 г.

Таблица 66
Фармакокинетика тетрациклинов
Фармакокинетика тетрациклинов
Примечание. (—) — не всасывается; ? — данные отсутствуют. * Данные из разных источников.
Максимальная концентрация препаратов в крови достигается через 2—3 ч и сохраняется 6—8 ч. При многократном применении возможна кумуляция тетрациклинов. Высшая суточная доза составляет 2 г. Продолжительность курса лечения — 5—10 дней. Внутривенное введение препаратов имеет преимущество перед приемом их внутрь, так как тетрациклины при этом лучше всасываются, уменьшаются их потери, быстрее достигаются высокие концентрации в крови на фоне значительного уменьшения дозы и соответственно значительно снижается число побочных эффектов, но при этом увеличивается кратность введения антибиотиков. При однократном введении 0,1—0,15 г в 20 мл 5% глюкозы концентрация тетрациклинов в крови поддерживается на терапевтическом уровне в течение 10 ч. В мышцу вводят 0,1—0,25 г окситетрациклина гидрохлорида 3 раза в сутки. Препараты быстро всасываются и обнаруживаются в терапевтических концентрациях в крови через 1—2 ч после введения. Их можно назначать местно в виде тетрациклиновой и дитетрациклиновой (пролонгированного действия) мази и свечей (1 г мази содержит 10 мг антибиотика). Внутриплеврально вводят 0,1—0,2 г препарата в 40—100 мл растворителя после отсасывания гноя при эмпиеме легких. Внутрибрюшинно — в дозе 1,25—5 г в 20—50 мл растворителя — 0,5% новокаина. Аэрозоли содержат 0,1 г антибиотика на ингаляцию.

Тетрациклины хорошо проникают в ткани и жидкости организма. В плевральной жидкости выявляется 25—75%, в асцитической 50—100% антибиотика от его уровня в крови; в печени, почках, селезенке, легких содержание тетрациклинов (до 20 мкг/мл) выше, чем в крови (1,5 мкг/мл), они накапливаются в воспаленной и опухолевой тканях. В виде комплекса с кальцием тетрациклины могут откладываться в костной ткани, особенно молодой пролиферирующей, дентине, эмали молочных зубов. Эти препараты концентрируются в желчи, где их в 5—10 раз больше, чем: в крови, в слизистой желудочно-кишечного тракта. При нарушении функции печени концентрация их в печени и желчи снижается, а в крови повышается (в таких случаях суточная доза не должна быть больше 1 г). Тетрациклины плохо проникают через ГЭБ, выводятся почками путем клубочковой фильтрации: после приема внутрь — в количестве 10—25%, после внутривенного введения — 20—70%. С калом выводится в неизмененном виде 20—50% принятого количества. При почечной недостаточности и другой патологии применение их ограничено из-за опасности кумуляции и развития побочных эффектов (доза должна составлять 25—30% от разовой дозы).
Тетрациклин и окситетрациклин показаны при ангинах, бронхитах, подостром септическом эндокардите, пневмонии, плеврите, холецистите, бактериальной и амебной дизентерии, коклюше, гонорее, тифе, трахоме, пситтакозе, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях, устойчивых к пенициллину и стрептомицину. Местно применяют их при ожогах, флегмонах, маститах, абсцессах; для профилактики в хирургии, особенно при операциях на брюшной полости; сепсисе, перитонитах.
Ввиду общетоксического (антианаболического) и бактериостатического действия тетрациклины не являются препаратами первоочередного выбора при назначении. Синергической считается комбинация тетрациклина с олеандомицином и эритромицином.
При тяжелом течении инфекции лечение тетрациклином начинают с дозы, которая обычно в два раза выше однократной в сочетании с парентеральным его введением. После нормализации температуры дозу снижают и еще 1—3 дня продолжают лечение. Курс лечения можно повторить через 4—7 дней. Необходимо помнить, что концентрация тетрациклинов в крови более 16 мкг/мл опасна, а 120 мкг/мл — смертельна, поэтому лечение следует проводить под контролем концентрации препаратов в крови.
Метациклин (рондомицин) — полусинтетическое производное окситетрациклина, т. е. его структурный аналог.
Фармакодинамика его подобна фармакодинамике других тетрациклинов.
Преимуществом метациклина следует считать лучшее всасывание его при приеме внутрь и длительное поддержание концентрации в крови на постоянном уровне, обеспечивающем возможность введения метациклина дважды в сутки. Внутрь применяют его в дозе 150 мг, максимальная концентрация в крови достигается через 2—3 ч. Т1/2 равен 14 ч (см. табл. 66). Терапевтическая концентрация препарата в крови сохраняется 12 ч, и антибиотик обнаруживается в крови в течение 24 ч после приема. При состоянии средней тяжести назначают 300 мг препарата дважды в сутки, а в тяжелых случаях можно увеличить дозу до 1200 мг/сут (по 600 мг на прием). Метациклин хорошо проникает в жидкости и ткани организма и обнаруживается в терапевтических концентрациях в легких, почках, стенках желудка и кишечника, простате, плевральном и перитонеальном экссудате, гное абсцессов и т. д. Более 90% препарата выводится из организма за 96 ч. При почечной недостаточности Т1/2 равен 40 ч. Показания к применению метациклина те же, что у тетрациклина. Препарат не вызывает фотосенсибилизации кожи.
Гидрохлорид доксициклина (доксициклин, вибрамицин) — полусинтетическое производное окситетрациклина. По фармакодинамике он аналогичен тетрациклину. Фармакокинетика имеет некоторые особенности: доксициклин в меньшей степени связывается ионами двухвалентных металлов, в частности кальцием, превосходит тетрациклины по растворимости в липидах. Доксициклин является препаратом пролонгированного действия. Внутрь его принимают однократно в дозе 100 мг. Всасывается он полно и быстро в связи с хорошей проницаемостью через тканевые барьеры. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2,5 ч, терапевтическая концентрация сохраняется 24 ч (Т1/2 равен 16—24 ч). Комплексы с ионами металлов, присутствующих в пище, менее стабильны и разрушаются в кислой среде желудка, в связи с чем зависимость от приема пищи у этого антибиотика менее выражена, чем у тетрациклина. Однако концентрация доксициклина в крови после введения с пищей на 20% меньше, чем при приеме натощак. После введения других тетрациклинов эта разница составляет 50%. При повторных введениях доксициклин может кумулироваться.
Доксициклин распределяется и проникает в ткани аналогично тетрациклину. Характерно, что в ткани простаты выявляется более 50% принятого препарата и достаточное количество в придаточных полостях носа. В спинно-мозговую жидкость доксициклин проникает незначительно, в желчи его в 10—15 раз больше, чем в крови, с калом выделяется 5% в биологически активной форме, с мочой — 20—30% принятой дозы. На метаболиты и продукты распада антибиотика приходится 35—60%. После однократного приема доксициклина в дозе 200 мг он обнаруживается в моче в течение 4 сут. У больных с нарушением выделительной функции почек продолжительность циркуляции антибиотика в крови удлиняется незначительно, поэтому следует учитывать возможность использования доксициклина у больных с поражением почек в отличие от других тетрациклинов, применение которых при поражении почек должно быть очень осторожным.
Дозы и схемы лечения доксициклином отличаются от принятых для других тетрациклинов. Суточная доза составляет 200 мг (по 100 мг 2 раза через 12 ч). В последующие дни принимают по 100 мг 1 раз в сутки. Лечение продолжают до исчезновения симптомов заболевания, но при стрептококковых инфекциях продолжительность курса терапии не должна быть менее 10 дней.
Доксициклин иногда может вызывать раздражение желудочно-кишечного тракта. В таких случаях рекомендуют принимать его с пищей или с молоком. Всасывание препарата в этих условиях изменяется в значительно меньшей степени, чем классических тетрациклинов в аналогичной ситуации.
Частота побочных реакций и осложнений от приема доксициклина значительно меньше и проявляются они слабее, чем при приеме тетрациклинов. Противопоказания к терапии доксициклином те же, что и для тетрациклинов.
Миноциклин является полусинтетическим производным тетрациклина. Антимикробный спектр действия этого антибиотика аналогичен спектру действия других тетрациклинов, по степени активности в отношении возбудителей он превосходит все тетрациклины. У препарата отсутствует перекрестная устойчивость с тетрациклинами.
Миноциклин после приема внутрь всасывается быстро (более 90% от введенной дозы). Уровень его в крови выше, чем при введении других тетрациклинов. Пик концентрации отмечается через 2—3 ч после приема, и терапевтическая концентрация поддерживается в крови 12-24 ч.
Схема лечения: начальная доза составляет 200 мг, последующая — 100 мг каждые 12 ч. При тяжелом течении заболевания в первые и вторые сутки назначают по 200 мг препарата через 12 ч, а затем по 200 мг каждые 24 ч. Миноциклин кумулируется при повторном введении. Препарат хорошо проникает в органы и ткани, а в спинно-мозговую жидкость — лучше, чем другие тетрациклины. Поскольку миноциклин хорошо проникает в кожу и мягкие ткани, его использование предпочтительно для лечения кожных заболеваний. Миноциклин частично метаболизируется в организме. Выводится с мочой 8—12% (меньше, чем тетрациклина), с калом — 18% от принятого количества препарата. В первые дни после применения лекарства у больного могут возникнуть вестибулярные расстройства (частота их 80—90%). Другие побочные эффекты аналогичны тем, что встречаются при лечении другими тетрациклинами.

Олететрин близок к зарубежным препаратам сигмамицину и тетраолеану. Это комбинированная форма (2:1) основного тетрациклина и фосфата олеандомицина.
Спектр антимикробного действия этого препарата расширен за счет входящих в него компонентов к нему медленнее вырабатывается устойчивость микроорганизмов.
Олететрин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, в крови быстро создается терапевтическая концентрация препарата, он не кумулируется. Разовая доза составляет 0,25 г, суточная — 1 — 1,5 г (высшая 2 г), делится на 3—4 приема. Препарат применяют в течение 5—10 дней. Показания и противопоказания к лечению олететрином те же, что и у тетрациклина и олеандомицина.

Сигмамицин (фосфат олеандомицина и гидрохлорид тетрациклина) применяется так же, как олететрин.
Олеморфоциклин (олеандомицин с морфоциклином в соотношении 1 : 1,5) вводится в вену и применяется местно в виде растворов (0,25 г антибиотика в 20 мл 5% глюкозы или хлорида натрия) 2 раза в день, в тяжелых случаях — 3 раза в сутки.
Фузидин получен из фузидиевой кислоты (а- и в-незамещенная карбоновая кислота, содержащая циклопентанпергидрофенантреновую систему колец, свойственную стероидным гормонам и сердечным гликозидам, но активностью данных препаратов он не обладает; является эффективным противомикробным средством). Фузидин представляет собой новый тип тетрациклиновых тритерпенов, близких к предшественнику холестерина. В медицинской практике применяют натриевую и диэтаноламиновую соли фузидиевой кислоты.

Фузидин активен в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, особенно стафилококков, коринебактерий, многих штаммов листерий, клостридий и микобактерий, обладает слабым противовирусным действием (адено- и риновирусы, вирус осповакцины и т. д.). Не действует на грамотрицательные бактерии. Ввиду быстрого появления устойчивых к нему штаммов микроорганизмов фузидин рекомендуется назначать при комбинированной терапии.
Препарат обратимо связывается с белками сыворотки (90%). Основной метод его введения — внутрь, при этом он хорошо всасывается, не разрушается кислотой желудка и в крови длительно сохраняется его высокая концентрация. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2—3 ч, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 24 ч. После повторного приема антибиотика отмечается его кумуляция. При приеме 500 мг 2 раза в сутки кумуляции не наблюдается, но при дозе 1 г 2 раза в день она возможна.
Фузидин хорошо проникает в ткани и жидкости организма: в легкие, почки, кости, плевральный экссудат, хрящи, соединительную ткань. Концентрация его в этих тканях достигает 1/2 — 1/3 его концентрации в крови. Благодаря липофильным свойствам фузидин обнаруживается в значительных концентрациях в воспалительных очагах (40—60% уровня в сыворотке), костной ткани и секвестрах (20—30% — при хронических воспалительных процессах). Фузидин плохо проникает в ликвор, но при абсцессе мозга обнаруживается в гное. Выделяется из организма с желчью, в которой обнаруживается в высоких концентрациях. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. С мочой выделяется 0,1% принимаемой внутрь дозы. Скалом экскретируется 10— 15%. Вводят диэтиламиновую соль фузидиевой кислоты капельно в суточной дозе 1,5 г (максимальная — 2 г). Фармакокинетика препарата при парентеральном введении изучена недостаточно. Имеются указания на то, что общий характер распределения препарата в организме при данном способе введения аналогичен тому, который имеет место при приеме per os.
Внутрь назначают таблетки по 0,5 г через 8 ч. Местно применяют фузидин в виде мази или геля, так как он быстро проникает через кожу, не обладает раздражающим и сенсибилизирующим действием на кожные покровы. Фузидин в высоких дозах (3 г/сут) рекомендуют назначать при подозрении на анаэробную инфекцию, вызванную бактероидами, которые in vitro чувствительны к фузидину.
Фузидин показан в основном при стафилококковых заболеваниях (сепсис, эндокардит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмонии, энтериты, гонорея, вызванная устойчивыми к пенициллину штаммами N. gonorrhoeae). При тяжелом течении, особенно при генерализации процесса, фузидин рекомендуют вводить в сочетании с другими антибиотиками: метициллином, эритромицином, новобиоцином, рифампицином.
Рифампицин (бенемицин, рифадин) является полусинтетическим производным рифамицина, обладает широким спектром действия, активен в отношении кокковой флоры, в том числе стафилококков, стрептококков, гонококков, менингококков. К нему чувствительны сибиреязвенные бациллы; возбудители лепры и туберкулеза; хламидии (трахома, пситтакоз, венерическая лимфогранулема); риккетсия Провачека, бактероиды, все виды протея, провиденсия, возбудители бруцеллеза и болезни легионеров. Ноккардии устойчивы к рифампицину, стрептококк фекальный — умеренно чувствителен к нему. Широкий спектр действия, меньшая токсичность по сравнению с рифамицином, отсутствие перекрестной устойчивости с другими антибиотиками в отношении множественно устойчивых стафилококков, в том числе метициллинорезистентных форм — все эти качества привлекли к нему внимание не только фтизиатров, но и других клиницистов. Быстрое развитие у микроорганизмов устойчивости к препарату ограничивает его применение при монотерапии.
Препарат при приеме внутрь быстро всасывается (в отличие от рифамицина, являющегося кислотонеустойчивым препаратом) из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация его в крови достигается через 2 ч (однократная доза 150 мг) и снижается к 8—12 ч, Т1/2 составляет 1,5—4 ч. При однократном введении 450 и 600 мг терапевтическая концентрация рифампицина в крови сохраняется 24 ч.
Уменьшение значения Т1\2 при длительном введении рифампицина обусловлено пролиферацией клеток и индукцией микросомальных ферментов печени, повышающих метаболизм препарата. Метаболиты рифампицина (главным образом, дезацетильные) сохраняют антибактериальную активность, 50% их общего количества выводится в течение 4 ч после введения препарата. К основным факторам, определяющим распределение рифампицина в органах, относятся аффинитет (сродство) тканей и продолжительность его применения. Антибиотик обнаруживается в мышце сердца, скелетной мускулатуре, почках, поджелудочной железе, в костной ткани (20—30%) и ткани мозга в тех же или более низких концентрациях, что и в крови; в ткани печени, желчи, ткани слезной железы — в более высоких концентрациях. Рифампицин проникает также через плацентарный барьер и в амниотической жидкости достигает терапевтических концентраций, в плевральном экссудате через 10—15 ч после приема выявляется 40%, в ликворе через 4—6 ч — 5—10%, а через 12 ч — 15—17% уровня его в крови. При менингите эти показатели выше — 20% (колебания от 15 до 80%). Белками сыворотки крови антибиотик связывается на 80%.
Рифампицин выделяется главным образом с желчью, поэтому он является хорошим средством для лечения инфекций желчевыводящих путей. При увеличении дозы до 450 мг выведение препарата с желчью не меняется, но увеличивается выведение препарата с мочой, и концентрация рифампицина в ней может превышать уровень его в желчи. Нередко быстрое развитие устойчивости возбудителей инфекции к препарату ограничивает показание к применению его только заболеваниями желчевыводящих путей и туберкулезом. Кроме того, препарат показан для лечения лепры, гонореи, менингита, бронхита и пневмонии, вызванной другими возбудителями, острого и хронического остеомиелита и инфекций мочевыводящих путей.
При заболеваниях дыхательных путей нетуберкулезной этиологии суточная доза рифампицина составляет 0,6—0,9 г, при инфекциях другой локализации — 0,45—0,9 г. Препарат принимают внутрь натощак за 30—60 мин до еды.
Лечение должно проводиться под контролем функции печени, особенно у больных, перенесших гепатит или страдающих циррозом, алкоголизмом: не реже 1 раза в 10 дней следует определять содержание билирубина и трансаминаз в крови, делать тимоловую пробу. Противопоказан рифампицин беременным и грудным детям. Не применяют его при желтухе и гепатите, снижении выделительной функции почек.
Левомицетин — препарат с самым широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: риккет-сий, спирохет, Е. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Serratia, Citrobacter, Y. pestis, Y. enterocolitica, Edwardsiella, Hafnia (в том числе устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам), большинства штаммов S. typhi и сальмонелл других видов, V. cholerae (за исключением устойчивых форм). Это один из немногих препаратов, активных в отношении грамотрицательных анаэробов: В. mela-ninogenicus, В. fragilis, Fusobacterium, Veilonella; анаэробных кокков: Peptococcus, Peptostreptococcus; грамположительных кокков: S. viridans, S. faecalis, S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis, возбудителей трахомы, пситтакоза, венерической лимфогранулемы и т. д. Большинство штаммов Н. influenzae чувствительны к левомицетину, но в последние годы возрастает число устойчивых штаммов данного вида. Это связано с продуцированием ими фермента — ацетилтрансферазы, инактивирующего антибиотик.
К левомицетину устойчивы госпитальные штаммы многих грамотрицательных бактерий, резистентных к ампициллину, карбенициллину, тетрациклину, стрептомицину, канамицину, гентамицину. Частота обнаружения штаммов Staphylococcus, устойчивых к левомицетину, среди возбудителей госпитальных инфекций меньше, чем к другим антибиотикам. Кислотоустойчивые микобактерии (М. tuberculosis) резистентны к левомицетину, a Alcaligenes, Clostridium, Pseudomonas и другие малочувствительны к этому препарату. Левомицетин проникает в клетку и действует как на размножающиеся, так и находящиеся в покое микроорганизмы. Перекрестная устойчивость к другим антибиотикам у них не развивается.
Левомицетин связывается белками сыворотки на 45—50% . После приема внутрь он быстро и хорошо всасывается (90%). Обнаруживается в крови через 30 мин. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 2—3 ч, принимают его за 30 мин до еды по 0,25—0,75 г 3—4 раза в сутки. Через 5—6 ч терапевтический уровень препарата в крови снижается, Т\/2 равен 3,5 ч. Интервал между введениями препарата должен составлять 6—8 ч. Наибольшая концентрация его создается в печени, почках, меньшая — в ткани мозга. Левомицетин проникает через плаценту и в молоко матери (20—50% от уровня его в крови). Хорошо проникает в среды глаза (кроме хрусталика) и содержится в ликворе в концентрации 30— 50% от уровня его в крови. Эффективная концентрация в ликворе составляет 4—10 мкг/мл. Для достижения такой концентрации в ликворе дозу удваивают при лечении менингитов. При многодневной терапии препарат сохраняется в ликворе в высоких концентрациях в течение 24 ч после окончания лечения.
При затруднении приема левомицетина внутрь в мышцу или вену вводят хорошо растворимый сукцинат левомицетина. Максимальная концентрация его в крови — 5—10 мкг/мл, Т1/2 составляет 3 ч. Интервал между введениями 6—8 ч.
Левомицетин можно вводить ректально. При этом доза должна быть в 1,5 раза больше однократной дозы препарата.
Левомицетин быстро выводится из организма и не накапливается в нем: с мочой выделяется 75—90% препарата (в неизмененном виде — 10%, в виде метаболитов — 80%). Активный левомицетин экскретируется путем клубочковой фильтрации, метаболит — глюкуронид левомицети- на — канальцевой секреции.
Необходимо помнить, что редко (1 случай на 10 000) левомицетин вызывает поражение костного мозга, клеток крови, и в частности эритроцитов, у лиц, предрасположенных к этому, и предварительно это невозможно выявить. Предполагают, что при парентеральном и конъюнктивальном использовании такое осложнение встречается реже. У детей снижена биотрансформация препарата до глюкуронида и интоксикация встречается чаще, чем у взрослых. У детей существует вероятность развития «серого синдрома», а также психозов (маниакальный, депрессивный), исчезающих после отмены препарата, нарушения синтеза гормона щитовидной железы и гипотиреоидизма. Он может повышать содержание железа в сыворотке крови у новорожденных и недоношенных, вызывать анемии, коллаптоидные реакции и т. д.
Превышение концентрации левомицетина в крови до 25 мкг/мл опасно для жизни. Чаще всего апластическая анемия развивается после приема левомицетина внутрь. Раздражающее действие антибиотика на желудочно-кишечный тракт выражено в меньшей степени, чем у тетрациклина.
По активности левомицетин не уступает метронидазолу, клиндамицину, цефокситину в отношении грамотрицательных анаэробов.
Применение левомицетина показано при брюшном тифе, паратифах, дизентерии, бруцеллезе, туляремии, коклюше, пневмонии, гонорее, гнойных инфекциях, сыпном тифе, риккетсиозах, трахоме, бактериальном менингите (до выделения и идентификации возбудителя часто в сочетании с пенициллином). Назначают левомицетин в случае аллергии к пенициллину или устойчивости возбудителя к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам (S. aureus, Н. influenzae). Левомицетин эффективен при лечении тяжелых инфекций, вызываемых ампициллиноустойчивыми штаммами (Е. coli); инфекций, вызванных грамотрицательными анаэробами (перитонит), в частности ассоциациями анаэробов и аэробов (заболевания дыхательных путей, септический аборт и т. д.). При лечении абсцессов легкого или мозга левомицетин часто сочетают с пенициллином; при перитоните, тяжелой аспирационной пневмонии — с гентамицином. Несмотря на сходство левомицетина с тетрациклинами, он токсичнее в отношении кроветворения. Поэтому при лечении этим препаратом необходимо контролировать его содержание в крови и снимать гемограмму.
Противопоказаниями к применению левомицетина являются псориаз, угнетение кроветворения, экзема, грибковые заболевания, беременность, нарушение функции печени.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »