Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Сульфаниламиды - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Препараты данной группы применяют при непереносимости антибиотиков или устойчивости к ним микрофлоры, по активности они значительно уступают антибиотикам и в последние годы значение их для клиники снижается. Сульфаниламиды по своему строению близки к парааминобензойной кислоте.
Сульфаниламиды активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, шигеллы, холерного вибриона, клостридий, простейших (малярийный плазмодий и токсоплазмы), хламидий; возбудителей сибирской язвы, дифтерии, чумы, а также клебсиеллы, актиномицетов и некоторых других микроорганизмов.
В зависимости от таких свойств, как всасываемость из желудочно-кишечного тракта и длительность выведения из организма, выделяют следующие группы сульфаниламидов:
А. Сульфаниламиды с хорошей всасываемостью:

  1. кратковременного действия (Т1/2— 8 ч): стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, уросульфан, этазол,  сульфацил натрия;
  2. средней длительности действия (Т\/2 — 8—20 ч): сульфазин и другие препараты (эти средства не нашли широкого применения);
  3. длительного действия (Т»/8 — 24—48 ч): сульфапирадазин, сульфадиметоксин (сульфометоксазол), сульфонометоксин и другие препараты;
  4. сверхдлительного действия (Т1/2 — 65 ч): сульфален.

Б. Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и медленно выделяющиеся из организма: сульгин, фталазол, фтазин, салазопиридазин и другие препараты.
Длительность действия сульфаниламидов зависит от возникновения лабильных связей с альбумином. Связь с белком обратима. Степень связывания неодинакова у различных препаратов. Соединяясь с белками, сульфаниламиды могут вытеснять из белкового комплекса другие лекарства и эндогенные вещества, в частности билирубин, что представляет большую опасность для новорожденных и детей первых месяцев жизни. В свою очередь, из комплексов с белками сульфаниламиды могут быть вытеснены салицилатами и другими жаропонижающими и противовоспалительными средствами.
Из крови сульфаниламиды достаточно хорошо проникают в различные ткани и жидкости организма. Наибольшей проникающей способностью обладает сульфапиридазин. Этот и другие препараты длительного действия могут накапливаться в больших количествах в тканях, плохо снабжаемых кровью, в очагах некроза, асцитической жидкости и т. д. Сульфадиметоксин в значительных количествах накапливается в желчи. Все сульфаниламиды хорошо проникают через плаценту. Прием препаратов может вызвать метгемоглобинемию и гипербилирубинемию, в первую очередь у новорожденных, поэтому не рекомендуют назначать данные препараты, особенно длительного действия, беременным незадолго до родов и новорожденным.
Сульфаниламиды метаболизируются (ацетилируются) в печени. При этом теряется активность препаратов и нарастает их токсичность, у некоторых из них резко снижается растворимость в нейтральной и особенно в кислой среде, что может способствовать выпадению их в осадок в мочевых путях (кристаллурия). Степень и скорость ацетилирования различных сульфаниламидов неодинакова. Те препараты, которые ацетилируются в незначительной степени, выводятся из организма в активной форме, и это определяет их большую противомикробную активность в мочевых путях (этазол, уросульфан). Сульфаниламиды могут инактивироваться в организме путем образования неактивных глюкуронидов. Этот путь инактивации особенно характерен для сульфадиметоксина. Глюкурониды сульфаниламидов хорошо растворимы в воде и не выпадают в осадок.
Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты почками, главным образом путем фильтрации. Обнаружена высокая способность хорошо растворимых в липидах сульфаниламидов реабсорбироваться в почечных канальцах после фильтрации клубочками, что вместе с их способностью связываться с белками плазмы определяет большую продолжительность действия этих препаратов. Подщелачивание мочи увеличивает ионизацию и уменьшает реабсорбцию сульфаниламидов. Ацетилированные соединения не реабсорбируются почками.
Чувствительность микробов к сульфаниламидам резко снижается в тех средах, где имеется высокая концентрация парааминобензойной кислоты, например в гнойном очаге. Однако этот механизм снижения их чувствительности не единственный. Активность препаратов длительного действия уменьшается в присутствии фолиевой кислоты, метионина, пуриновых и пиримидиновых оснований. Конкурентный механизм действия этих препаратов требует создания в крови больного высокой концентрации сульфаниламидов для успешного лечения инфекций. Эта концентрация должна в десятки и сотни раз превышать концентрацию ПАБК. Для этого следует назначать препараты в первой ударной дозе, в 2—3 раза превышающей среднюю терапевтическую, и через определенные интервалы времени в зависимости от периода полувыведения препарата назначать поддерживающие дозы.
Для предупреждения осложнений необходимо строго придерживаться возрастных дозировок и интервалов между введениями. Следует помнить, что использование препаратов с длительным действием позволяет поддерживать стабильную концентрацию их в крови и тканях, но при возникновении побочных явлений продолжительный эффект может играть и отрицательную роль, так как при отмене препарата его действие заканчивается не скоро. Концентрация сульфапиридазина и сульфадиметоксина в спинно-мозговой жидкости невелика — 5—10% концентрации в сыворотке в отличие от сульфаниламидов с коротким Действием.
Наблюдаемые побочные эффекты при лечении сульфамидами — общие для всей группы: влияние на кровь, на центральную нервную систему; дисбактериозы и т. д.
Норсульфазол (сульфатиазол) обладает также широким спектром действия в отношении кокков и бацилл.
Препарат легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро выводится из организма. В свободном неацетилированном виде с мочой выделяется 75—80% принятой дозы. В связи с выпадением норсульфазола в осадок возможно нарушение диуреза. Поэтому вместе с приемом препарата рекомендуют назначать обильное щелочное питье до 2—3 л жидкости в день для предупреждения данного осложнения.
Назначают норсульфазол на первый прием в количестве 2 г, а затем по 1 г каждые 4—6 ч до падения температуры. Лечение большими дозами проводится при стафилококковой инфекции (максимальная доза —до 4 г).
Сульфадимезин (сульфадимидин) и этазол (сульфаэтидол) равны по противомикробной активности в отношении грамположительной и грамотрицательной микрофлоры, несколько активнее они против анаэробов. Спектр действия этих препаратов аналогичен спектру действия норсульфазола. Оба препарата не нарушают мочеотделения, так как этазол почти не ацетилируется, а ацетильное производное сульфадимезина растворяется в воде. Препараты менее токсичны, чем норсульфазол. Натриевая соль этазола применяется для парентерального введения. Дозы сульфадимезина соответствуют дозам норсульфазола. Этазол назначают по 1 г 4—6 раз в сутки. Этазол нередко применяют в хирургической практике в виде пудры в дозе 0,5 г для обработки полости раны, брюшной полости.
Уросульфан (сульфакарбамид) в большей степени активен в отношении стафилококков и кишечной палочки, чем норсульфазол. Хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, и так как в больших концентрациях накапливается в моче, проявляет высокую активность в отношении инфекции мочевыводящих путей. Назначают препарат внутрь в порошках и таблетках по 0,5—1 г 3—5 раз в сутки, высшая суточная доза достигает 7 г.
Сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин, кинекс, спофадазин) является препаратом широкого спектра действия, активным в отношении кокковой, а также грамотрицательной микрофлоры (кишечная, дизентерийная палочки, протей), возбудителей токсоплазмоза, глубоких микозов, вируса трахомы, плазмодиев малярии.
После приема внутрь 1 г препарата (максимум 2 г) терапевтическая концентрация в крови создается уже через 1 ч и сохраняется в течение суток. Максимальная концентрация препарата наблюдается через 3—6 ч. Он проникает в плевральную, асцитическую, спинно-мозговую жидкости, проходит через плаценту. Связывается с белками сыворотки на 73—90%. Длительное нахождение препарата в организме в активной форме позволяет принимать его 1 раз в сутки в малых дозах, что объясняет его сравнительно небольшую токсичность. За 6—9 сут экскретируется с мочой 75—90% принятого количества препарата, из них 65% — в ацетилированной форме. Высокие концентрации сульфапиридазина определяются в желчи. Поддерживающая доза его составляет 0,5 (1) г, применяется он в течение 5—7 дней.
Осложнения, особенно нарушение гемопоэза, характерные для всех сульфаниламидов, связывают в основном с передозировкой препаратов (за счет увеличения дозы или сокращения интервалов между введениями, длительного приема). При применении сульфапиридазина возможна кумуляция и кристаллурия в моче.
Препарат применяют при подостром и хроническом течении инфекционных заболеваний, таких, как пневмонии, бронхиты, тонзиллиты, гнойный отит, в комбинации с хлоридином для лечения лепры и малярии, инфекций мочевыделительных и желчевыводящих путей, менингите, дизентерии, энтероколитах, для профилактики и лечения нагноения хирургических ран.
Сульфамонометоксин (дуфадин) относится к группе препаратов пролонгированного действия, длительно выделяется с мочой (до 96—144 ч), ацетилируется. Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстро. По фармакодинамике и фармакокинетике аналогичен сульфапиридазину. Показания к применению этого препарата соответствуют другим сульфаниламидам длительного действия. Его назначают внутрь в тяжелых случаях в количестве 2 г (в среднетяжелых — 0,5—1 г), в последующие 7—10 дней дозу снижают вдвое. Сульфамонометоксин входит в состав препарата сульфатон.
Сульфадиметоксин (мадрибон) является длительно действующим сульфаниламидом. По антимикробной активности близок к сульфапиридазину. Высокоэффективен в отношении кишечной палочки и палочки Фридлендера. Хорошо проникает в плевральную жидкость, содержание в которой достигает 60—90% концентрации препарата в крови; через ГЭБ проходит хуже, чем другие препараты этой группы. После приема внутрь препарат обнаруживается в крови через 30 мин, однако максимальная концентрация его в крови определяется через 8—12 ч (табл. 67). В больших количествах накапливается в желчи (в 1,5—4 раза больше, чем в крови), мало ацетилируется (частично соединяется с глюкуроновой кислотой) и в активной форме проходит по мочевым путям. Реабсорбция препарата высокая — 93—97,5%. Применяют его в зависимости от тяжести состояния в первые сутки в дозе 1—2 г, а затем по 0,5—1,0 г на 1 прием в последующие сутки. В тяжелых случаях возможны комбинации его с антибиотиками.
Сульфадиметоксин показан при хронических и подострых заболеваниях моче- и желчевыводящих путей, гинекологических заболеваниях, остеомиелите, бронхопневмонии, малярии, трахоме (в сочетании с хлоридином).
Таблица 67
Фармакокинетика ряда сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия

 

 

 

Ацетилирование, %

Выведение с мочой

 

Препарат

Связывание белками крови,
%

Реабсорбция, %

кровь

моча

ч

%

Т1/2, ч

Сульфамонометоксин

65-92

_

5

50

48-72

50

30

Сульфадиметоксин

90-99

80-97

5-15

10-25

48

50

25-67

Сульфапиридазин

73-90

80-90

2-25

21-74

47

43-50

19—55

Сульфален

33-48

Высокая

1

45-77

24

12,7

51-77

Фаназил

90

степень
91-98

5-10

30-60

192

33

78-200

Примечание. (—) — не реабсорбируется.
Сульфален (келфизин) относят к препаратам сверхдлительного действия. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его всасывание замедляется при приеме после еды и зависит от генетических факторов. После приема внутрь 1 г максимальная концентрация препарата в крови обнаруживается через 4—6 ч. Препарат длительно циркулирует в крови. В течение 9 дней с мочой выводится 60% принятой дозы, что связано с высокой степенью реабсорбции сульфалена в почечных канальцах. Препарат в меньшей степени связывается с белками плазмы, чем другие длительно действующие препараты (на 68%), что обеспечивает его высокую концентрацию в свободной, активной форме в крови. Сульфален хорошо проникает в жидкости и ткани, выводится также с желчью, не нарушает функции почек.
Показания к применению этого препарата те же, что и для других сульфаниламидов, особенно рекомендуется он для лечения инфекций органов дыхания, кишечника, желчного и мочевого пузыря, длительно текущих гнойных процессов: хронического отита, мастита, остеомиелита, абсцессов, синусита, ревматоидных заболеваний. Может комбинироваться с препаратами для лечения малярии, применяться при токсоплазмозе и трахоме. Применяют в первый день 1 г, затем по 0,2 г за 30 мин до еды 1 раз в сутки, либо по 2 г 1 раз в 7—10 дней (предпочтительная схема при хронических процессах). При отсутствии эффекта препарат принимают в течение 14 дней.
Сульгин (сульфагуанидин) относится к сульфаниламидам, медленно всасывающимся из кишечника и долго задерживающимся в нем. При этом препарат выделяется из организма главным образом с калом. Благодаря этим свойствам сульгин получил широкое применение в терапии кишечных инфекций, при подготовке к операциям на толстом и тонком кишечнике (0,05 г/кг массы тела вводят каждые 8 ч в течение 5—7 дней после операции). При лечении кишечной и других инфекций сульгин принимают по 1 г через 4 ч, в последующие дни снижают дозу на один прием, т. е. принимают лекарство 5, 4, 3 раза в сутки. Высшая суточная доза — 7 г. Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме сульгина, общие для группы сульфаниламидов.
Фталазол (фтамилсульфотиазол) также относится к медленно всасывающимся препаратам и поэтому также широко применяется для лечения кишечных инфекций, относительно менее токсичен, чем сульгин, побочных эффектов практически не вызывает. При лечении дизентерии применяется схема, описанная выше для терапии сульгином: в 1-й и 2-й день принимают по 1 г фталазола 6 раз, на 3-й и 4-й — по 1 г 4 раза, на 5-й и 6-й — по 1 г 3 раза в сутки. В других случаях схемы лечения аналогичны. Фталазол целесообразно назначать в сочетании с сульфадимезином и этазолом.
Салазосульфапиридин (сульфасалазин) — азосоединение сульфапиридина (сульфадина) с салициловой кислотой. Отмечается высокая активность этого препарата в отношении диплококка, стрептококка, гонококка, кишечной палочки. Механизм действия препарата не изучен полностью. Определяющую роль играет способность препарата накапливаться в соединительной ткани (в том числе кишечника) и постепенно распадаться на 5-аминосалициловую кислоту (которая выводится с фекалиями) и сульфапиридин, оказывающие противовоспалительное и антибактериальное действие в кишечнике. Этот механизм лежит и в основе терапевтической эффективности салазопиридазина и салазодиметоксина при неспецифическом язвенном колите, что определяет и показания этих препаратов.
Препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. У людей экскретируются с мочой небольшие количества салазосульфоридина, в фекалиях он обнаруживается в неизмененном виде. За сутки с мочой выводится 1,7—10% дозы препарата в неизмененном виде, 80% —в виде метаболитов сульфапирина и 34% — ацетилированного производного 5-амино- салициловой кислоты. С фекалиями выделяется 5% принятого препарата в виде метаболитов сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты.
Побочные реакции обнаруживаются у больных — «медленных ацетиляторов». У таких больных в крови определяются большие количества неизмененного сульфапиридина и малые — его метаболитов: ацетилсульфапиридина, ацетилсульфапиридин-О-глюкуронида и глюкуронизированного сульфапиридина; у них отмечается снижение выделения с мочой салазосульфапиридина, сульфапиридина и их метаболитов.
Салазосульфапиридин назначают внутрь в 1-й день в количестве 0,5 г (1 таблетка) 4 раза, на 2-й — 1 г 4 раза, на 3-й и 4-й — по 1,5—2 г 4 раза (при хорошей переносимости). По стихании клинических симптомов болезни лечение продолжают поддерживающими дозами (1,5—2 г/сут) в течение нескольких месяцев. Препарат принимают после еды, запивая обильно 1—2% раствором гидрокарбоната натрия. Имеются указания на то, что более выраженный эффект наблюдается при комбинированном применении салазосульфапиридина с азатиоприном (салазосульфапиридин назначают по 1 г 3 раза, азатиоприн — по 50 мг 2—3 раза в день). При болезни Крона салазосульфапиридин принимают в легких и среднетяжелых случаях. При тошноте, рвоте, головной боли, головокружениях препарат отменяют на два дня, а затем снова постепенно в течение трех дней повышают его дозу. Препарат выделяется с мочой и при щелочной (но не кислой) реакции окрашивает ее в желто-оранжевый цвет.
Б а к т р и м (бисептол, септрим, орибакт, котримоксазол) — комбинированный препарат, состоящий из сульфаметоксазола и триметоприма (5:1). Эта комбинация лекарственных веществ обеспечивает двойную блокаду в синтезе тетрагидрофолата и обладает синергическим эффектом. Синергизм в условиях организма зависит от относительных концентраций этих двух веществ в тканях и от наличия ингибиторов, таких, как тимин и ПАБК. Синергизм является следствием ингибирования только дигидрофолатредуктазы (ДГФР) двумя ингибиторами. Комбинация двух препаратов действует бактерицидно (хотя отдельно каждый препарат относят к бактериостатикам). Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента бактрима объясняется тем, что он имеет ту же скорость элиминации, что и триметоприм. Бактрим эффективен при лечении инфекций, вызванных грамположительной и грамотрицательной флорой, устойчивой к другим сульфаниламидам. У возбудителя Pneumocistis carini к бактриму устойчивости совсем не возникает.
Бактрим быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация его в крови достигается через 1—3 ч и сохраняется в течение 7 ч. Сульфаметоксазол на 60%, а триметоприм на 50% связан белком сыворотки. Т1/2 сульфаметоксазола — 12,1 ч, а триметоприма — 11,5 ч. В легких и почках определяется более высокая концентрация препарата, чем в других тканях. Отношение уровней свободного сульфаметоксазола и триметоприма в крови равно 10 : 1 — 50 : 1. В организме бактрим подвергается ацетилированию; 40—50% триметоприма и около 60% сульфаметоксазола выделяются с мочой. Элиминация препарата из крови происходит длительно (более 36 ч). В течение 48 ч экскретируется 60% триметоприма, 80,2* общего и 37,4% свободного сульфаниламида. Максимальные уровни концентрации препаратов в моче наблюдаются от 2 до 8 ч. Бактрим назначают внутрь по 2 таблетки (в таблетке содержится 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма) 2 раза в сутки.
Имеются ампулированные формы препарата, в тяжелых случаях его вводят по 5 мл в вену 2 раза в сутки в течение 5—7 дней. при этом составляет 8 ч. В течение 8 ч выделяется 21,6% триметоприма, 22,1% свободного и 8,3% ацетилированного сульфаниламида.
Бактрим показан при бронхите, эмпиеме и абсцессе легкого, пневмонии, инфекциях мочевых путей; гонорее, сепсисе, инфекциях желудочно-кишечного тракта, хирургических инфекциях и септицемии. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к сульфаниламидам, заболеваниях крови, тяжелых поражениях печени или почек, беременности. Не рекомендуется назначать его новорожденным.
Триметоприм (сираприм, метопицид) по химической структуре не относится к сульфаниламидам и более близок к хлоридину (антималярийный препарат), является производным диаминопиримидина. Фарма-кодинамические и фармакокинетические свойства сходны с аналогичными свойствами сульфаниламидов длительного действия. Препарат хорошо проникает в ткани всего организма, особенно в предстательную железу и жидкие среды глаза.
Пириметамин — производное диаминопиримидина и относится к группе триметоприма. Очень активен в отношении Т. gondii и малярийного плазмодия. Сродство пириметоприма к дигидро-фолатредуктазе микробов в 2000 раз выше, чем к ДГФР млекопитающих. Однако у больных при лечении этим препаратом, так же как при введении сульфаниламидов и триметоприма, может возникнуть дефицит фолата, но такое осложнение встречается очень редко.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »