Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Глава 5
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ И ДРУГИХ ОПУХОЛЯХ
В последние годы достигнуты определенные успехи в раскрытии патогенеза онкологических заболеваний вообще и в особенности опухолевых заболеваний крови. Следствием этого явилось значительное удлинение продолжительности жизни больных с некоторыми формами острых и хронических лейкозов, лимфогранулематоза, миеломной болезни и других гемобластозов.
Существует мнение о принципиальной возможности полного излечения некоторых гемобластозов. Подобная революция взглядов на течение и исход гемобластозов стала возможной благодаря достижениям синтеза и изучения новых противоопухолевых препаратов.
Основной задачей клинической фармакологии опухолевых заболеваний является создание препаратов, селективно воздействующих на опухоль и не повреждающих при этом здоровые ткани. Выполнение этой задачи осложнилось родством биохимических и биологических свойств здоровых и опухолевых клеток, а также чрезвычайным разнообразием опухолей.
Выделяют две группы препаратов: гормональные и собственно химиотерапевтические противоопухолевые лекарственные средства.
Большинство цитостатиков влияют либо на обмен нуклеиновых кислот, либо на их продукцию. Известно два типа воздействия препаратов на обмен ДНК и РНК: 1) непосредственное взаимодействие с нуклеиновыми кислотами и 2) с ферментами, ответственными за синтез и функционирование нуклеиновых кислот.
Известно, что пролиферирующие клетки последовательно проходят фазы клеточного митотического цикла.
Выделяются 2 периода: митоза, длящегося около 1 ч и характеризующегося расхождением хромосом и образованием двух дочерних циклов, и интеркинеза. Последний состоит из нескольких стадий. Постмитотическая стадия — Gv или стадия постмитотического отдыха, отражает период стабильности, т. е. отсутствие интенсивного метаболизма нуклеиновых кислот. Фаза синтеза (S) характеризуется синтезом ДНК клетки и длится 20—48 ч, причем к концу этой фазы количество ДНК удваивается. В премитотической фазе длительностью около 2 ч клетка содержит тетраплоидное количество ДНК и уже способна к делению. Общая продолжительность митотического цикла бластных клеток около 80 ч.
Наблюдаются два типа взаимодействия цитостатика и клетки: 1) строго связанное с дозой препарата (уменьшение количества опухолевых клеток прямо пропорционально дозе) и 2) зависящее от влияния препарата на ту или иную фазу митотического цикла.
Цитостатический эффект препарата определяется тремя факторами: 1) фармакокинетикой препарата, 2) временем генерации лейкозных клеток, 3) влиянием препарата на переход клеток из одной фазы в другую.
На основании клеточной кинетики все препараты условно можно разделить на две группы : 1) специфически действующие на клеточный цикл— относящиеся к ингибиторам синтеза ДНК и действующие на фазу митоза:
S-фазоспецифичные (цитосар, препараты мочевины) и циклонеспецифичные, вызывающие гибель клеток более чем в одной митотической фазе (метотрексат, пуринетол, винбластин); 2) собственно циклонеспецифичные, нарушающие структуру клетки в любой функциональной стадии (алкилирующие соединения).
Эффективность цитостатической терапии тем выше, чем больше фаз клеточного цикла находится под контролем цитостатических препаратов. В основу цитостатической терапии положен принцип синхронизации, предусматривающий накопление основной массы опухолевых клеток в одной из митотических фаз под влиянием цитостатиков. При этом введение одного из цитостатических препаратов именно в этой фазе приводит к наибольшей гибели клеток. Синхронизирующая терапия включает в себя три фазы.
Первая фаза — введение цитостатического препарата, блокирующего клетки в определенной стадии митотического цикла; вторая фаза — интервал, в течение которого происходит синхронизация клеток — накопление их в фазе блокады и одновременный переход в следующую стадию митоза; третья фаза — цитостатическое действие фазовозависимого препарата. Такой способ синхронизации называется методом блокирования.
Существует синхронизация «методом окна». При этом накопление клеток в отдельных фазах клеточного цикла происходит в результате гибели клеток под влиянием фазовоспецифического препарата (например, препараты мочевины, барвинка розового).
Согласно клеточной кинетике под действием цитостатиков часть делящихся опухолевых клеток погибает, а другая часть переходит в функционально неактивную покоящуюся субпопуляцию «дремлющих» клеток, на которые циклоспецифичные препараты не действуют.
Из противоопухолевых препаратов мы рассмотрим следующие: кортикостероиды, антиметаболиты, алкалоиды, алкилирующие соединения, производные нитрозомочевины, антибиотики, ферменты.
Они применяются в фармакотерапии не только гемобластозов, но и других опухолевых заболеваний.

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Алкилирующие препараты являются одной из наиболее распространенных групп цитостатиков. Механизм их действия связан с нарушением синтеза ДНК и в меньшей степени — РНК. В результате использования бифункциональных алкилирующих агентов возникает перекрестное связывание двух нитей ДНК и нарушается деление этих нитей во время репликации ДНК.
Производные хлорэтиламинов
Э м б и х и н (хлорметин, мустарген) активен при хроническом миелолейкозе, лимфо- и ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, мелкоклеточном раке легкого. В настоящее время препарат наиболее часто используется в схемах лечения лимфогранулематоза.
Существует несколько методов применения эмбихина: метод ударных доз — 0,1 мг/кг массы тела внутривенно в течение 4—7 дней; дробно- протяженный метод — 5—6 мг 3 раза в неделю (общая доза 40—120 мг) и т. д. К побочным явлениям лечения эмбихином относятся некроз кожи, флебиты, тошнота, рвота, панцитопения.
Хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран) является циклоспецифичным препаратом, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Рекомендуется при лечении хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфоретикулосаркомы, болезни Брилла — Симмерса.
Выпускают его в таблетках по 0,1—0,3 мг. Общая доза препарата составляет 300—600 мг. Продолжительность курса лечения 4—9 нед. Поддерживающая доза 0,03—0,1 мг/кг массы тела в день.
Нередко возникают грануло- и тромбоцитопении.
Д о п а н используется преимущественно при лимфогранулематозе, реже при хроническом миелолейкозе и ретикулосаркоматозе. Его применяют после еды в дозе 6—10 мг каждые 5 дней, при хроническом миелолейкозе — 10—12 мг/сут (общая доза на курс 50—80 мг).
Допан назначается в комбинации с другими препаратами и лучевой терапией. Побочная реакция при его применении — угнетение кроветворения. По спектру действия препарат близок к эмбихину.
Сарколизин (алкеран, мельфалан) хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Активность его сохраняется в течение 6 ч. Применяется при лечении миеломы, ретикулосаркомы и семиноме яичка. Препарат вводят внутривенно, внутриартериально, в серозные полости и per os. Наиболее принято вводить препарат 1 раз в неделю в дозе 0,5—

  1. 7 мг/кг массы тела, можно применять его в высокой дозе (80—100 мг)
  2. раз в 2—3 нед. Можно назначать ежедневно или через день внутрь по 10—15 мг (общая доза на курс лечения 200—300 мг). В брюшную полость вводят 40—100 мг, в плевральную — 20—80 мг препарата.

Миелобромол применяется для лечения хронического миелолейкоза. Применяют в дозе 4 мг/кг массы тела в сутки до появления клинико-гематологической ремиссии, а затем дозу снижают вдвое или назначают 2—4 мг/кг массы тела в сутки 1 раз в 6—10 дней.
Если через два-три введения препарата влияние на опухоль и терапевтический эффект отсутствуют, то лечение нецелесообразно из-за нечувствительности данной опухоли к сарколизину.
А с а л и н   близок по строению и механизму действия к сарколизину. Клинически эффективен при миеломной болезни, лимфоретикулосаркоме, семиноме яичка. Практически не угнетает кроветворения.
Препарат применяют внутрь по 1 г ежедневно (общая доза на курс лечения 20—30 г). Из побочных явлений следует отметить снижение аппетита, тошноту и рвоту, очень редко наблюдается тромбоцитопения.ЛI Ло ф е н а л используется при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, раке яичников. Применяют внутрь по 0,6—1,2 г. Общая курсовая доза препарата составляет 30—50 г.
Дегранол назначается при лимфогранулематозе, хроническом миелозе, реже — лимфолейкозе, лимфоретикулосаркоматозе, миеломной болезни. Препарат вводят внутривенно (50—100 мг/сут). Общая доза дегранола составляет 600—1000 мг.
Циклофосфан (эндоксан, циклофосфамид) является циклоспецифичным препаратом. Действующее начало образуется в результате метаболизма циклофосфана. Биоусвояемость его при приеме внутрь составляет 90%. Объем распределения равен 0,6 л/кг массы тела. В связи с белками находится 12—14% циклофосфана. Препарат проникает в цереброспинальную и асцитическую жидкости. Кривая концентрации препарата описывается по биэкспонентной модели. Лишь при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин требуется коррекция дозы циклофосфамида. Поражение
печени приводит к удлинению времени биотрансформации препарата, а средства, угнетающие микросомальные энзимы, ускоряют ее. Гциклофосфана составляет 4—6 ч. С мочой выводится 60% препарата в виде метаболитов. Метаболизм циклофосфана происходит в микросомах печени: в результате гидроксилирования образуется 4-гидрооксициклофосфамид и альдофосфамид, являющиеся транспортной формой. В результате дальнейших энзиматических превращений этих метаболитов образуются еще два вещества: 4-кетоциклофосфамид и карбоксифосфамид, выделяющиеся с мочой.
Циклофосфан применяется при мелкоклеточном раке легкого, раке грудной железы, ретикулосаркоме, лимфосаркоме и других саркомах, миеломной болезни, лимфогранулематозе, остром и хроническом лейкозах, опухоли Вильмса.
Препарат вводят внутривенно, внутримышечно или per os.
Применяют три схемы лечения: 1) по 3 мг/кг массы тела ежедневно или по 6 мг/кг массы тела через день; 2) по 15 мг/кг массы тела 1 раз в 5 дней внутривенно; 3) по 30—45 мг/кг массы тела 1 раз в 2—3 нед. внутривенно.
Общая курсовая доза составляет 6—12 г. Большие дозы (схема 3) вводят внутривенно при жизнеопасных синдромах сдавления.
Из побочных явлений следует отметить тошноту и рвоту, алопецию, лейкопению, геморрагический цистит.
Производные этиленимина
Тиофосфамид (тио-тэф) оказывает быстрое действие. За сутки с мочой выводится 25—30%. Применяют при раке яичников (для послеоперационного лечения при поражении плевры и брюшины), неоперабельном раке грудной железы (рецидивах и метастазах) и других опухолях. Вводят внутривенно, внутримышечно, внутриплеврально и внутрибрюшинно по 15 мг 3 раза в неделю (курсовая доза 150—250 мг). После лучевой или другой химиотерапии дозу следует уменьшать, при внутривенном введении она может достигать 40—60 мг 1 раз в неделю (или 80— 100 мг 1 раз в 3—4 нед). В плевральную полость вводят по 20—40 мг после удаления экссудата.
Побочные явления: гранулоцито- и тромбоцитопении, причем в отдаленный после лечения период.
Д и п и н используется при хроническом лимфолейкозе с опухолевым разрастанием, раке гортани III —IV стадий и метастазах гипернефромы.
При хроническом лимфолейкозе препарат вводят либо по 5 мг ежедневно, либо по 10—15 мг через день (курсовая доза составляет около 200 мг). Контроль за эффективностью лечения осуществляется по падению содержания лейкоцитов (до 3103 в 1 мкл).
К побочным явлениям относится лимфо- и тромбоцитопения.
При гипернефроме и раке гортани дипин применяют по 30—40 мг 1 раз в 3—4 дня до снижения количества лейкоцитов до ЗЮ3 в 1 мкл; тромбоцитов — до 10-104 в 1 мкл (курсовая доза 200—400 мг).
Для терапии тиодипином показания те же, что для дипина, но тиодипин эффективен при приеме внутрь. Кроме того, он показан при резистентности больных хроническим миелолейкозом к миелосану, при гипернефроме.
Препарат назначают ежедневно в суточной дозе для взрослых 5—20 мг (общая курсовая доза 500—750 мг).
Лечение тиодипином проводят под контролем количества тромбоцитов и лейкоцитов и прекращают при тех же показателях крови, что и при лечении дипином.
Бензотеф по механизму действия близок к тиофосфамиду. Его вводят внутривенно по 24 мг 3 раза в неделю (курсовая доза 480 мг).
И м и ф о с (маркофан) используется преимущественно при эритремии и нечувствительности к радиоактивному фосфору. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно по 50 мг через 1 или 2—4 дня (общая курсовая доза 500—650 мг).
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОЗОМЕТИЛМОЧЕВИНЫ
Нитрозометилмочевина и другие близкие к ней соединения относятся к фазовоспецифичным препаратам. Вследствие растворимости в жирах биоусвояемость нитрозометилмочевины высокая. Т1/2 составляет 24—72 ч? 35—50% препарата в течение 24 ч выводится с мочой. Препарат метаболизируется в печени (денитронизация, гидроксилирование) с обратной элиминацией его в кишечнике. Препарат очень интенсивно распределяется в тканях. Проходит через гематоэнцефалический барьер. После введения радиоактивного препарата 60% его через 48 ч выводится с мочой. Объем распределения составляет 1,1 л/кг массы тела. Фенобарбитал снимает противоопухолевую активность препарата, а дифенин и кортикостероиды не влияют на нее. Его применяют при генерализованных формах лимфогранулематоза. Комбинируют с циклофосфаном и метотрексатом.
Препарат вводят в вену в дозе 6--8 мг/кг массы тела (300—400 мг на больного) 1 раз в 2—3 дня (общая курсовая доза 3—4 г.).
При лечении нитрозометилмочевиной могут наблюдаться тошнота, рвота, лейко- и тромбоцитопения.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »