Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Антиметаболиты - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Эти препараты являются антагонистами фолиевой кислоты и пурина, т. е. нарушают рост клеток и метаболизм ДНК и РНК. Антагонисты фолиевой кислоты ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу и тем самым подавляют образование кофермента тетрагидрофолата, а следовательно, превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую.
Метотрексат (аметоптерин, метоптерин) — 4-амино-101Ч-метилптероилглутаминовая кислота — действует на фазу S клеточного цикла. Биоусвояемость препарата колеблется в широких пределах. Он мало метаболизируется; 60—90% его выводится с мочой в течение 24 ч в виде основных метаболитов 7-гидроксиметатрексат-2, 4-диамино-10-метилптероиковой кислоты. Т1/2 составляет 50—100 мин, фармакокинетика его описывается по трехкомпонентной модели с энтерогепатической рециркуляцией и ренальной реабсорбцией. При длительном применении метотрексата возможно поражение почек, что следует учитывать при назначении препарата больным с хроническими воспалительными заболеваниями почек. Салицилаты увеличивают токсичность метотрексата. Находясь в комплексе с транспортными белками, метотрексат взаимодействует с салицилатами, сульфаниламидами, пробеницид ом, цефалоспоринами и некоторыми пенициллинами, эти же субстанции замедляют почечную экскрецию.
Препарат вводится внутривенно, внутриартериально, внутримышечно и принимается внутрь. Метотрексат хорошо всасывается из пищеварительного тракта и выделяется с мочой в течение 12 ч в неизмененном виде, при внутривенном введении выводится в течение 6 ч. Метотрексат проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому при поражении ЦНС его вводят интралюмбально.
Антидотом метотрексата является лейковорин.
Дозы препарата зависят от вида заболевания и переносимости его больными. При передозировке возникает поражение кожи и слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (энтерит, стоматит, рвота, диарея), циститы, алопеция. Токсическое действие препарата может быть устранено или уменьшено приемом лейковорина в дозе 3—6 мг (однако это возможно лишь в первые 4 ч после введения метотрексата). Препарат выпускается во флаконах по 5 мг и в таблетках по 2,5 мг.
Антагонисты пурина
6-Меркаптопурин (пуринетол, исмипур, меркалейкин) является тиоловым дериватом гипоксантина. Подавляет образование пурина. Основное показание к его применению — острый лейкоз и бластные кризы.
Период полувыведения 6-меркаптопурина составляет 5 ч, в течение суток выводится с мочой 35—60% принятой дозы, 25% метаболита составляет тиомочевая кислота. Аллопуринол может повышать токсичность препарата из-за подавления его метаболизма.
Тиогуанин является структурным аналогом гуанина. Применяется он в комбинации с цитозин-арабинозидом для лечения острого миелобластного лейкоза. Препарат в организме почти полностью метаболизируется путем метилирования, превращаясь в 2-амино-6-метил-меркаптон. Экскретируется он преимущественно с мочой в виде тиомочевины и других метаболитов.
Производные пиримидина
В клинической практике используются фторпроизводные пиримидина.
4-Фторурацил в процессе обмена превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-б-монофосфат — конкурентный ингибитор тимидинсинтетазы, которая участвует в образовании тимидиловой кислоты и тем самым нарушает синтез нуклеиновых кислот. 4-Фторурацил повреждает активно пролиферирующие ткани слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и кроветворных органов. Метаболизм препарата связан с образованием 5-флюороуридина и 5-флюородеоксиуридина, которые прямо подавляют пиримидинфосфорибозилтрансферазу и тимидилатсинтетазу.
Биоусвояемость 5-фторурацила колеблется от 0 до 74% (в среднем около 28%). Начальный объем распределения достигает ОД л/кг массы тела, Т1/2 — 10—20 мин. Метаболиты 5-фторурацила выводятся с мочой (15— 20%), остальные — с выдыхаемым воздухом.
Применяют преимущественно при злокачественных образованиях желудочно-кишечного тракта, грудной железы, раке легкого.
Вводят его внутривенно капельно или внутриартериально регионально. Препарат оказывает побочное действие: угнетение кроветворения (обычно на 8—14-й день применения), нарушение функции почек, стоматит, энтероколит (диарея, рвота), эзофагит, конъюнктивит, дерматит, алопецию.
Фторафур близок по механизму действия к фторурацилу. Активен при раке грудной железы и желудочно-кишечного тракта. Препарат вводят внутривенно и внутрь. Побочные действия аналогичны таковым у фторурацила.
Ц и т о з и н-арабиноаид (цитарабин, цитосар) ингибирует полимеразу ДНК, воздействует на фазу S клеточного цикла.
Препарат быстро фосфорилируется внутри клетки с образованием цитарабина трифосфата и уридина арабинозида. Кинетика описывается по биэкспоненциальному типу. Т1/2 составляет 110—160 мин. За сутки выделяется через почки около 90% препарата в виде уридинарабинозида (почечный клиренс равен 80 мл/мин, общий клиренс — 850 мл/мин). Препарат наиболее эффективен при остром миелобластном лейкозе. Оптимальным является применение его в виде комбинации с другими противоопухолевыми средствами (циклофосфан, рубомицин, тиогуанин). Вводят препарат либо внутривенно, либо в виде длительной инфузии.
К побочным реакциям применения препарата относятся панцитопения, мегалобластоз, тошнота и рвота, диарея, язвенные стоматиты. тромбофлебиты, лихорадка, нарушение функции печени.

К этой группе относятся препараты с неизвестным механизмом действия или не принадлежащие к известным классам химических соединений.
Проспидин используется преимущественно при раке гортани, папилломатозе верхних дыхательных путей,, ангиосаркомах, ретикулобластомах. Применяется парентерально.
Н а т у л а н (прокарбазин) — производное метилгидразина, рекомендуется преимущественно для лечения лимфогранулематоза, лимфо- и ретикулосаркоматоза. Назначается чаще всего в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Обычно его применяют внутрь, реже внутривенно. Натулан почти полностью абсорбируется при применении внутрь. Т1/2 составляет 10 мин, препарат активно метаболизируется, за сутки выводится 45—70% принятой дозы с мочой в виде изопропилфталановой кислоты. Побочное действие проявляется в виде угнетения миело- и тромбоцитопоэза, тошноты и рвоты, сонливости, спутанности сознания (натулан проникает через гематоэнцефалический барьер).
Хлодитан применяют при раке надпочечников. Хлодитан применяют внутрь. Побочные явления — тошнота, рвота, диарея.
Цисплатин является неорганической солью платины с двумя амидными и двумя хлоридными группами. Селективно подавляет синтез ДНК вследствие встраивания в ее молекулу, в остальном механизм действия близок к механизму действия алкилирующих агентов.
Цисплатин в организме подвергается неферментной трансформации с образованием ряда метаболитов, которые быстро связываются с белками плазмы. Цитостатической активностью обладает свободный метаболит (2—5% от дозы введенного препарата).
При введении в организм препарат на 90% связывается с белком, распределяется в тканях, больше всего в печени и почках, меньше — в ткани мозга, поскольку в небольшом количестве проникает через гематоэнцефалический барьер. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшей мере с калом. Изменение концентрации цисплатина в крови носит биэкспоненциальный характер (Т1/2 составляет 25—50 мин, Т1/2р — 60— 96 ч). Не связанная с белком цитостатически активная форма препарата имеет следующие константы: 7\/ва — 8—30 мин, TiU$ — 40—48 мин. Цисплатин нефротоксичен.
Используется при опухолях яичка, яичников, мозга, раке головы и шеи, нейробластоме, меланоме, остеогенной саркоме, опухоли Вильмса. Препарат применяется при гемобластозах. Его вводят в вену в дозе 120 мг/м2 в течение 5 дней с большим количеством жидкости.
Миелосан (бисульфан) относится к производным метансульфооксикислот. Хорошо рекомендовал себя в лечении хронического миелолейкоза и эритремии. Применяется по 4—6 мг/сут длительно, с перерывами или без них. Поддерживающая доза составляет 2 мг/сут.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »