Начало >> Статьи >> Архивы >> Количественные закономерности радиационного синдрома

Зависимость характеристик поражения организма от условий облучения - Количественные закономерности радиационного синдрома

Оглавление
Количественные закономерности радиационного синдрома
Вопросы методики экспериментального исследования радиационного синдрома и количественной оценки поражения
Острый радиационный синдром при воздействии излучения в разных дозах
Исследования костного мозга
Воздействие излучения различной мощности дозы
Соотношение воздействий дозы и мощность дозы
Общее воздействие с преимущественным облучением головы
Воздействие с преимущественным облучением головы 0,28-1,41 Гр/мин
Определение скорости восстановления с преимущественным облучением головы
Одностороннее и круговое воздействие излучения
Влияние средств химико-фармакологической профилактики
Воздействие нейтронов
Повторное облучение с одинаковой мощностью дозы
Повторное облучение в период разгара лучевой болезни
Повторное облучение в период неполного клинического выздоровления
Общие особенности повторной лучевой болезни
Повторное облучение после первого воздействия
Повторное облучение после преимущественного облучения головы
Повторное облучение после применения лечебно-профилактических средств
Возможности экстраполяции экспериментальных данных на человека
Сведения из теории вероятностей и радиационное поражение
Ожог кожи и действие ударной волны как дозовые аналоги воздействия излучения
Комбинированное воздействие
Закономерности нарастания радиационного синдрома
Характеристики поражаемости при гибели в различные сроки
Параметры клинического выздоровления
Параметры поражения при однократном воздействии различной интенсивности
Критериальные функции и параметры поражения при многократном облучении
Значение найденных закономерностей для количественной оценки поражения и радиоустойчивости
Модель Блэра—Дэвидсона
Фактор времени в пострадиационных процессах
Зависимость характеристик поражения организма от условий облучения
Условия облучения, вызывающие одинаковые проявления кроветворного синдрома у различных млекопитающих
Значение найденных закономерностей для количественной оценки процессов восстановления
Заключение, литература

Достаточно удобным и, пожалуй, универсальным тестом реакции организма на изменение условий облучения является вариация кривой выживаемости. Известно, что реакция на острое облучение характеризуется различными пиками смертности; наиболее часто анализируется гибель от желудочно-кишечного и кроветворного синдромов. Данных о зависимости вида кривых выживаемости от желудочно-кишечной формы заболевания в литературе мало, может быть, вследствие того, что она перестает проявляться, например для мышей, при мощности дозы, меньшей 0,00013 Гр/с [27].
Большую практическую значимость ввиду значительно большего процента выживаемости и более растянутого диапазона мощности дозы, при которой он наблюдается, имеет кроветворный синдром. Изложенный ниже материал посвящен закономерностям изменения характеристик поражения организма при различной мощности дозы для условий, при которых возможна гибель от кроветворного синдрома. В качестве теста биологической реакции на облучение рассматривается ЛД50. С уменьшением мощности дозы организм испытывает меньшее поражающее действие излучения за счет возможности восстановления в течение более длительного времени облучения. Поэтому среднелетальная доза для различных видов, линий, штаммов млекопитающих при действии ионизирующего излучения различных видов (электроны, γ- и рентгеновское излучение) закономерно увеличивается с уменьшением мощности дозы (рис. 3.6) [4, 9, 11, 13, 20, 25-28, 35,38,39, 47].
Кривые имеют неравномерный характер, степень неравномерности усиливается при снижении мощности дозы. Как уже отмечалось [35], при оценке поражающего действия излучения можно выделить три диапазона мощности дозы, которые обусловливают различный характер изменения ЛД50, именно: от 1,7 · 10-3 до 1,7 · 10-4; от 1,7 · 10-4 до 1,7 · 10-5; от 1,7 · 10-5 до 1,7 · 10-6 Гр/с. Соответствующее им время облучения составляет от одного до нескольких часов, от нескольких часов до нескольких суток, от нескольких суток до нескольких месяцев. Неодинаковость влияния мощности дозы на биологический эффект неоднократно объяснялась преобладанием разных механизмов поражения на различных временных интервалах облучения. Например, эффект облучения изменяется при времени воздействия, соизмеримом с длительностью циклов клеточного обновления в тканях. Закономерности изменения среднелетальной дозы можно описать (рис. 3.6) параболической зависимостью


Рис. 3.6. Зависимость среднелетальной дозы для мышей от логарифма мощности дозы (данные разных авторов)
Рис. 3.7. Зависимость периода полувосстановления Т для мышей от логарифма мощности дозы
Для мышей ах = 1200, а2 = —625, д3 = 175. Эта аппроксимация справедлива в диапазоне изменения мощности дозы: — 0,6 > lg > -6,6. На кривой четко различаются три участка: —0,6 > lgP > - 2,6, где имеет место слабое изменение радиационного эффекта; — 2,6 > lgP > -4,6 — участок со значительным, почти линейным изменением радиационного эффекта, и область lgP < -4,6, где эффект увеличения среднелетальной дозы проявляется еще более существенно.
Данные об изменении среднелетальной дозы были обработаны следующим образом. Для самого мощного и соответственно самого кратковременного облучения среднелетальная доза равна D1. При другой, более низкой мощности дозы, D2, причем D2 >D1, несмотря на равенство биологических эффектов. Поэтому можно полагать, что эффективная доза во втором случае тоже равна D1, разница D2—D1 отражает количество лучевых повреждений, которые успели отрепарироваться за более длительное во втором случае время облучения. Если считать, что процесс репарации идет с постоянной скоростью, то D1= D2exp(—at), откуда а = (1/∆t)1n(D2/D1). Здесь ∆t — разность между значениями времени облучения в первом и во втором случаях. Результаты расчетов по приведенной формуле представлены на рис. 3.7.
Усредненная кривая темпа репарации лучевых повреждений во время облучения, аналогично кривой изменения ЛД50 на рис. 3.6, также разбивается на три участка. При высокой мощности дозы и соответственно самом кратковременном облучении (менее 1,5 ч) имеет место весьма высокая и мало изменяющаяся скорость репарации. От 1,5 до 10—20 ч отмечается практически линейная зависимость скорости репарации от мощности дозы. Диапазон мощности дозы на этом участке 1,7·10-3 — — 1,7·10-4 Гр/с.

Для мощности излучения ниже 1,7·10-4 Гр/с скорость репарации снова стремится к некоторому пределу, соответствующему периоду полувосстановления, равному для мышей 10—14 сут. Процессы с таким периодом полувосстановления характеризуют более медленные процессы, близкие к тем, которые отмечаются и в пострадиационный период [35, 36, 38].
Области высокой мощности дозы соответствует быстрый темп репарации, который для мышей практически постоянен, что характерно для периода полувосстановления Т, равного 0,14—0,09 сут. Этот темп, по всей вероятности, характеризует напряжение восстановительных и регуляторных процессов, допустимое для организма лишь в течение короткого времени (не более 1,5 ч). Этот участок кривой характеризует предельное значение самого высокого для данной дозы темпа репарации в условиях организма. По-видимому, первый участок кривой отражает в основном процессы репарации на физико-химическом и внутриклеточном уровне.
Вторая область мощности дозы —3,8 > lgР > — 6,8 — участок линейной пропорциональности — отражает влияние фактора времени. Одновременно происходят два процесса: удлинение периода осуществления репарации и снижение его темпа. Снижение скорости восстановления влияет в меньшей степени, чем удлинение периода облучения. Известно, что снижение мощности дозы с 1,7 · 10-3 до 1,7 · 10-4 Гр/с увеличивает среднелетальную дозу для крыс примерно в 1,7 раза при увеличении продолжительности облучения в 170 раз, в то время как скорость репарации в этих условиях замедляется всего в 2 раза [4]. Этот участок кривой продолжается для мышей до длительности облучения в несколько суток. Такие же или близкие временные отрезки характеризуют период удвоения количества клеток кишечного эпителия и костного мозга мышей, совпадают по длительности с пострадиационным блокированием процессов митотического деления и основную роль здесь, вероятно, играют процессы внутриклеточной репарации.
Процессы репаративной регенерации проявляются в период перехода от второго участка к третьему. На третьем участке влияние мощности дозы на эффективность репарации происходит в основном за счет удлинения периода облучения при почти постоянной или медленно меняющейся скорости восстановления, а продолжительность репарации превышает несколько суток. По-видимому, в это время в патологический процесс вовлекаются все системы организма, а темп репарации повреждения приближается к темпу пострадиационного восстановления организма в целом.
Анализ закономерностей воздействия излучения различной интенсивности на формирование радиационного поражения и восстановления позволяет прежде всего понять общие механизмы развития поражения во времени. Вид кривых изменения среднелетальной дозы от логарифма мощности дозы для различных млекопитающих отражает определенную закономерность изменения периода полувосстановления при изменении мощности дозы. Для всех рассматриваемых млекопитающих период полувосстановления, так же, как и для мышей, можно определить по формуле:
α = (1/Δt)1n(D2/D1).

Здесь ∆t — разность между временем более длительного и рассматриваемого облучения; D2 — среднелетальная доза для длительного, а D1 — для рассматриваемого облучения. Продолжительность возможного наиболее длительного облучения соизмерима с продолжительностью жизни млекопитающих. На кривых равного эффекта для рассматриваемых биологических видов имеет место одинаковая кратность отношения D2/D1, в то время как длительность облучения различна. В силу того что различия в длительности облучения при высокой мощности дозы малы, значения Т для рассматриваемых видов в этих условиях различаются минимально
(десятки минут — часы после облучения,). Различия начинают заметно проявляться примерно через сутки и более сильно — через месяц и более. Результаты расчетов показывают, что имеет место практически линейная зависимость Т от логарифма мощности дозы: lgТ = clgP. С другой стороны, из изложенного следует, что время, требуемое для сообщения рассматриваемым биологическим видам среднелетальной дозы о заданной мощностью дозы, практически линейно зависит от логарифма мощности дозы: lgf ~аlgP. Сопоставляя два последних вывода, получаем lgT ~ blgt или Т ~ tb.
Следовательно, период полувосстановления представляет собой непрерывно меняющуюся величину при различных условиях облучения и является функцией времени, что можно трактовать следующим образом. Первоначально развивающееся поражение затрагивает вначале низшие уровни биологической организации, где происходят наиболее быстрые процессы [351. Так, ионизация происходит в течение 10-16 — 10-13 с. В первые секунды и минуты происходят разрывы в одноцепочечных ДНК и РНК и образуются радикалы сульфгидрильных групп белка. В первые минуты изменяются главным образом физико-химические свойства надмолекулярных структур ДНК, четвертичные структуры белка, структура хроматина, концентрация ионов, а также нарушается окислительное фосфорилирование в ядрах радиочувствительных клеток.
В течение 1—2 ч останавливается синтез АТФ и ДНК, замедляется гликолиз, изменяются состояния сульфгидрильных групп ядерных белков. Через 4—8 ч происходит лабилизации связей между ДНК и белком, повышаются активности ДНК, развиваются пикнозы в ядрах радиочувствительных клеток, более сильно нарушаются процессы гликолиза. В течение первых двух суток в пролиферирующих тканях организма отмечается интенсивная гибель клеток, наблюдается выход в митоз тех групп клеток, которые в момент облучения находились в стации G2 клеточного цикла, и образование за счет этого хромосомных аберраций.. Время появления первичных процессов поражения у разных млекопитающих практически одинаково. Время выхода из блоков митотической активности, общая задержка клеточного деления и клеточная репопуляция для различных тканей и разных млекопитающих различаются существенно и зависят уже от условий облучения. Так, для крыс начало репопуляции после облучения в дозе 4 Гр происходит в кишечном эпителии через 80, а при дозе 12 Гр — через 120 ч после острого облучения. Время удвоения клеток в подвздошной кишке человека равно 24 ч, крыс — 9 ч, мышей —11ч [13].

Соответственно время жизни (время прохождения) клеток по этой части кишечника составляет для человека 80, для крысы 50—60, для мыши 41—45 сут. Из этих двух групп параметров второй больше отражает физиологию рассматриваемого вида, поэтому видовые различия для него больше, чем по времени удвоения клеток [38].
Таким образом, имеется основание сказать, что изменение во времени параметра Т связано с последовательной сменой механизмов поражения и восстановления, с возрастанием временных параметров, характерных для них. При использовании метода повторных облучений млекопитающих также выявляется неодинаковость темпа репарации в зависимости от времени, прошедшего после облучения [4, 9, 10, 33, 35, 36, 38]. Наблюдали очень быстрое восстановление в первые несколько часов после острого облучения; в течение последующих суток скорость восстановления замедлялась, и кривая вновь приобретала экспоненциальный характер. При изменении длительности облучения от 0,3 до 576 сут в течение 5 ч отмечалась фаза быстрого восстановления, которая к 1—2-м сут сменялась более медленным темпом репарации.
На разных уровнях биологической организации для человека обычно характерны следующие масштабы времени пострадиационных процессов поражения и восстановления при лучевой болезни средней степени тяжести; минуты — десятки минут — на уровне субклеточных образований; часы — на уровне клеточной репарации; сутки — на уровне восстановления тканевых систем; месяцы — на уровне целого организма. Видно, что время развития основных процессов на различных уровнях различается более чем на порядок. При таких различиях системы можно рассматривать независимо друг от друга на каждом конкретном отрезке времени. Повреждение нижележащего биологического уровня определяет начальное состояние повреждений следующего, вышележащего, и является основной причиной дальнейшего развития в нем поражения [4, 7, 9, 35, 38]. Для каждого биологического уровня имеется характерное время развития в нем процессов поражения и восстановления Т. Величина Т описывает инерционные свойства рассматриваемого уровня, обусловливает время течения основных процессов и является характерным параметром — постоянной времени. В практике автоматического регулирования такие отдельно рассматриваемые системы называют звеньями. Инерционное звено первого порядка, характеризующееся только одной постоянной времени Г, называется апериодическим. Апериодическое звено, на которое в течение времени t0 действует постоянная внешняя сила Р, изменяет состояние х этой системы (его следует понимать как отклонение от нормы); совокупность перечисленных явлений описывается уравнениями:

Данные уравнения имеют решение:

Даже такие сравнительно простые формулы описывают принципиальную разницу между течением процессов во время облучения и после его
окончания. Если время облучения мало и сравнимо с длительностью процессов только на нижних уровнях интеграции, то организм в целом реагирует на облучение как на мгновенно действующее возмущение и его усилия направлены только на восстановление. Если время облучения более длительно, то каждый единичный импульс ’’внешнего” воздействия, пришедший с нижележащего уровня, вызовет ответную реакцию на вышележащем уровне и во всей последовательности вышележащих систем и даст сложную суперпозицию процессов, в результате чего во время действия облучения могут быть затронуты все уровни — от самых низших до организменного. Важно то, что при достаточно сильном облучении патологические процессы развиваются с его начала. На основе этого можно считать правомерным отсчет времени развития поражения от начала облучения.
При рассмотрении процессов в вертикальном плане, т.е. по линии усложнения систем биологической интеграции, скачкообразное изменение величины Т во времени не наблюдается, поскольку о явлениях можно судить по изменениям параметров закона распределения выживаемости целого организма, который характеризуется наличием многих физиологических систем с различным темпом восстановления и различным вкладом в поражение.
Идентичность изменения параметра Т как от lgР, так и от lgt приводит к мысли об идентичности развития процессов поражения и восстановления во времени и по линии перехода поражения с уровня на уровень. Это свидетельствует о малой перекрываемости во времени специфических процессов каждого уровня и возможности независимого рассмотрения на каждом конкретном отрезке времени процессов одного какого-то уровня.
Эффективная доза и остаточное поражение определяются совокупностью повреждений во всех системах организма на всех составляющих их уровнях. Спустя несколько суток после окончания облучения правомерно описание процесса восстановления звеном первого порядка с неменяющейся постоянной времени, характеризующей процессы на уровне целого организма.
Принимая во внимание зависимость T~ tb, следует помнить о том, что долгосрочное прогнозирование нельзя проводить при постоянном значении Г. Для этой цели может быть полезной модификация уравнений (3.5) с использованием изменяющегося значения Т:

Решением системы являются соотношения:


Рис. 3.8. Зависимость эффективной дозы от изменяющегося во времени периода
полувосстановления ( T—atk3):
а - при различных значениях а (а =0,5 :3); Р =0,017 Гр/с, к3 = 1; б - при различных значениях к3 ( к3 =0,5:1),      

Некоторые результаты расчетов изменения эффективной дозы во времени представлены на рис. 3.8. Можно видеть, что характер убывания поражения во времени более сложен, чем при экспоненциальном описании этого процесса. Формулы учитывают и тот факт, что некоторая часть поражения продолжает восстанавливаться на протяжении всей жизни организма, тем самым предложенное описание охватывает и так называемую неменяющуюся компоненту.
Модель справедлива применительно к радиационным воздействиям в интервале среднелетальных доз. Она базировалась на статистическом материале, отражающем гибель млекопитающих ряда: мышь, крыса, собака, человек. Анализ позволил считать, что скорости процессов на каждом уровне постоянны и определяют развитие процессов поражения и восстановления. На каждом уровне существенно соотношение скоростей повреждения и восстановления. В случае превышения скорости повреждения над скоростью восстановления возможно достижение подпорогового уровня повреждения. Развитие поражения во времени в определенных системах (уровнях) практически не зависит от интенсивности радиационного воздействия. Интенсивность определяет глубину развития поражения. При достижении некоторого порогового уровня значения повреждения на предыдущем уровне начинается развитие поражения на следующем. Если поражение рассматриваемой системы началось, то сроки развития в ней патологических процессов изменяются уже мало.



 
« Клинические особенности задержки полового развития у девочек из деструктивных семей   Компенсация СД и процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантная система крови детей »