Начало >> Статьи >> Архивы >> Лечение лекарствами и репродукция

Лекарственная терапия во время беременности - Лечение лекарствами и репродукция

Оглавление
Лечение лекарствами и репродукция
Лечение при бесплодии
Лекарственная терапия во время беременности
Побочные действия на плод на последней стадии беременности
Проблемы терапии беременных
Средства, применяемые для прерывания беременности, при родах
Лекарственная терапия и грудное вскармливание

Возможность нежелательного влияния на плод при назначении лекарственных средств матери во время беременности значительна, что было продемонстрировано трагедией, ставшей следствием применения талидомида при беременности. Полагают, что около 35% женщин принимают лекарства по меньшей мере 1 раз во время беременности и что 6% принимают лекарства во время I триместра (без учета препаратов железа, фолиевой кислоты и витаминов). Чаще используются анальгетики, антибактериальные препараты и антациды. При беременности женщинам можно назначать лекарства только в том случае, если вероятность терапевтического эффекта для матери перевешивает риск развития нежелательного влияния на плод. Обычно прописываются только те препараты, для которых уже приобретен опыт широкого применения при беременности. Как правило, новые лекарственные средства не применяются. Иногда лекарственные препараты назначают матери с целью специфического терапевтического воздействия на плод.

Изменения фармакокинетики при беременности

а.       Абсорбция

При беременности степень абсорбции препаратов обычно не изменяется, хотя скорость абсорбции может снижаться вследствие замедления скорости эвакуации из желудка в кишечник. При беременности часто возникает рвота, что может оказывать влияние на лечение лекарственными средствами.

б.       Распределение

Во время беременности на 50% возрастает объем плазмы крови и на 20%-общая масса тела. Таким образом, значительно увеличивается видимый объем распределения препарата, даже если в норме он низкий. Однако, как правило, это не имеет большого клинического значения, во-первых, поскольку концентрация при состоянии устойчивого равновесия в плазме не зависит от видимого объема распределения и, во-вторых, поскольку увеличивающийся объем распределения, удлиняющий период полувыведения, обычно полностью компенсируется увеличением клиренса лекарственных средств вследствие снижения связывания их с белками и усиления метаболизма. Например, видимый объем распределения фенитоина при беременности увеличивается, однако при этом повышается его клиренс, так как связывание с белками снижается. Как следствие концентрация в плазме общего фенитоина и (в несколько меньшей степени) свободного фенитоина снижается (рис.  2).
Связывание лекарственных препаратов с белками плазмы во время беременности может падать, поскольку концентрация альбумина в плазме снижается до 10 г/л. Следовательно, связанная фракция препаратов, в норме высокосвязывающихся альбумином плазмы, может падать. Например, наблюдается увеличение несвязанной фракции фенитоина в плазме во время беременности, и в результате общая концентрация фенитоина в плазме уменьшается вследствие повышения его клиренса. Однако концентрация свободного фенитоина снижается не в такой же степени, поэтому необходима большая осторожность при подборе дозы и при оценке измерений концентрации препарата в плазме (см. рис.  2).

в.       Метаболизм

По этическим соображениям изучение лекарственных препаратов на беременных женщинах не производится и информация о способности организма метаболизировать лекарственные средства при беременности недостаточна. Косвенные данные, такие как гистологическая картина в печени и выделение с мочой D-глюкаровой кислоты и 6-в-гидроксикортизола, свидетельствуют о том, что метаболизирующая активность при беременности может быть повышена, что согласуется с наблюдениями об увеличении скорости клиренса теофиллина во время беременности.
Изменение концентрации фенитоина в плазме и в слюне во время беременности и после нее
Рис.  2. Изменение концентрации фенитоина в плазме и в слюне во время беременности и после нее.
Концентрация в слюне используется как непрямое измерение несвязанной концентрации фенитоина в плазме. Обратите внимание, что концентрация общего и несвязанного фенитоина уменьшается во время беременности, однако снижение несвязанной концентрации меньше, чем общей концентрации. Таким образом, коэффициент обеих возрастает. Падение общей концентрации происходит вследствие снижения связывания с белками плазмы и увеличения скорости клиренса фенитоина

 Скорость клиренса фенитоина при беременности также увеличивается, что частично объясняется увеличением метаболизма и частично снижением связывания с белками (см. рис.  2). Напротив, при беременности не изменяются печеночный кровоток и клиренс препаратов с высоким коэффициентом печеночной экстракции (см. табл. 5).

г.  Выделение

При беременности скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70%. Таким образом, препараты, которые выделяются преимущественно почками, будут элиминироваться быстрее. Следовательно, требуемые дозы лития и дигоксина могут повышаться при беременности и наблюдение за концентрацией в плазме помогает проводить лечение. Клиренс ампициллина также увеличивается во время беременности, и необходимые дозы требуется увеличивать.

Тератогенез

Тератогенез - это возникновение отклонений в развитии у плода в результате действия препарата, принимаемого на ранних стадиях беременности.
Чтобы препарат воздействовал на плод, он должен проникать через плацентарный барьер, Механизм перехода лекарств через плацентарный барьер сходен с механизмом перехода через любую липидную клеточную мембрану, Большинство препаратов преодолевают липидные мембраны посредством простой диффузии. Эта диффузия отчасти зависит от размера молекулы, уровня ее ионизации и растворимости в жирах. Таким образом, через плаценту будут легко проходить те препараты, которые имеют низкую молекулярную массу, плохо ионизированы при физиологическом pH и очень хорошо растворимы в жирах.

 Немногие препараты, которые не переходят через плаценту, подтверждают этот механизм. Например, гепарин ионизирован и имеет высокую молекулярную массу, а тубокурарин ионизирован и относительно малорастворим в жирах, ни один из них не проходит через плаценту. Однако большинство препаратов из материнской крови в той или иной степени достигают плода, и после случая с талидомидом необходимо соблюдать чрезвычайную осторожность при  назначении препаратов женщинам во время беременности, особенно на ранних стадиях (т. е. в I триместр). Далее, для новых лекарственных препаратов потенциал тератогенеза тщательно исследуется, если существует любая вероятность его применения у женщины детородного возраста.
Если известно, что препарат является тератогенным для человека или животных, тогда в листках-вкладышах должны быть указания об этом. Однако если неизвестно, является ли препарат тератогенным у человека, то отсутствие признаков его тератогенности у животных не может являться свидетельством того, что препарат нетератогенен и у человека, и тогда необходимо сделать следующее: предупреждение «этот препарат не оказывает тератогенного действия у животных, а также отсутствуют доказательства его тератогенности у человека. Однако по возможности его не следует использовать у беременных женщин». Если тем не менее препарат собираются прописать беременной женщине, особенно в I триместре беременности, очень важно ознакомиться со сведениями о его безопасности.
Именно I триместр беременности, особенно со 2-й по 8-ю неделю беременности, является наиболее критическим периодом органогенеза. В этот период лекарственные препараты могут вызывать отклонения в строении организма. Позже во время развития плода препараты могут воздействовать на последующий рост, развитие и интеграцию структур организма, особенно мозга.
В табл.  2 указаны препараты, применения которых следует избегать на ранних сроках беременности как вследствие их воздействия на плод, так и повышенного риска развития отклонений у плода.



 
« Лечение гипертензии   Лечение остеомиелита у детей »