Начало >> Статьи >> Архивы >> Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Генетические нарушения - Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Оглавление
Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Генетические нарушения
Аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный тип наследования
Наследование по х-сцепленному рецессивному и доминантному типу
Общие клинические принципы при генетических нарушениях
Хромосомы и их аномалии
Методы исследования хромосом
Анеуплоидия
Структурные аберрации
Половые хромосомы
Нарушения в системе половых хромосом
Синдром Клайнфелтера
Женщины с кариотипом 47, мужчины с кариотипом XYY
Атипичные половые хромосомные кариотипы
Синдром поломок хромосом, спонтанные аборты, генетическое консультирование при хромосомных нарушениях
Врожденные пороки развития
Принципы генетического консультирования
Ткани и методы, используемые для пренатальной диагностики
Тератогенные факторы
Радиация
Дисморфология
Врожденные нарушения обмена веществ
Нарушения метаболизма аминокислот - фенилаланин
Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин
Нарушения метаболизма аминокислот - альбинизм
Нарушения метаболизма аминокислот - алкаптонурия, паркинсонизм
Нарушения метаболизма аминокислот - метионин
Нарушения метаболизма аминокислот - цистин
Нарушения метаболизма аминокислот - триптофан
Нарушения метаболизма аминокислот - валин, лейцин, изолейцин
Нарушения метаболизма аминокислот - глицин
Нарушения метаболизма аминокислот - серин
Нарушения метаболизма аминокислот - треонин
Нарушения метаболизма аминокислот - глутаминовая кислота
Нарушения метаболизма аминокислот - цикл мочевины и гипераммониемия
Дефицит карбамилфосфатсинтетазы и N-ацетилглутаматсинтетазы
Дефицит аргининсукцинатлиазы
Другие нарушения метаболизма цикла мочевины и гипераммониемия
Нарушения метаболизма аминокислот - гистидин
Нарушения метаболизма бета-аминокислот
Нарушения метаболизма аминокислот - лизин
Нарушения метаболизма углеводов в кишечнике
Нарушения обмена углеводов в тканях организма
Аномалии, не сопровождающиеся лактатацидозом
Дефицит фруктокиназы, 1-фосфофруктальдолазы, фосфоглицератмутазы, лактатдегидрогеназы
Нарушения в тканях метаболизма углеводов, связанные с лактатацидозом
Подострая некротизирующая энцефалопатия
Болезни накопления гликогена
Болезни накопления гликогена - БНГ III
Болезни накопления гликогена - БНГ V
Болезни накопления гликогена - БНГ VI- XI
Дефицит ксилулозодегидрогеназы, маннозидоз
Диагноз и лечение при нарушениях обмена углеводов
Дифференциальная диагностика при мукополисахаридозах
Липидозы
GM1-ганглиозидозы
Ганглиозидозы
Фукозидоз
Болезнь Фабри
Болезнь Гоше
Болезнь Нимана — Пика
Метахроматическая лейкодистрофия
Болезнь Краббе
Липогранулематоз
Болезнь Вольмана
Адренолейкодистрофия
Болезнь Рефсума
Нейрональные цероидлипофусцинозы
Муколипидозы
Муколипидозы - метаболизм и транспорт липопротеинов
Муколипидозы - уровень плазменных липидов и липопротеинов
Гиперлипопротеинемии
Семейная гиперхолестеринемия
Вторичные гиперлипидемии
Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов
Нарушения метаболизма пуринов
Другие нарушения метаболизма мочевой кислоты
Нарушения метаболизма пиримидинов
Другие дефекты ферментов и белков
Дефекты ферментов плазмы
Дефекты белков других тканей
Порфирии
Варианты генетической порфирии
Наследственные метгемоглобинемии
Гемохроматоз

ПРЕНАТАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ
ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИИ У ДЕТЕЙ
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Генетические нарушения часто служат причиной заболеваний, инвалидизации и смерти детей. У 11 —16 % больных, поступающих в педиатрические отделения клиник, диагностируют генетическое заболевание. У 1—2 % новорожденных выявляют наследственные пороки развития и у 0,5%—врожденные нарушения метаболизма или половых хромосом, которые не обусловливают физических аномалий и могут быть определены только при проведении специальных лабораторных исследований.
К типам биохимических нарушений, идентифицированных как причины генетических заболеваний, относятся замещение одной аминокислоты в молекуле белка (так называемые серповидно-клеточные болезни) или избыточный синтез аминокислотных остатков в молекуле белка (например, основного кольца гемоглобина), снижение активности фермента, в норме локализованного в лизосомах, митохондриях или внеклеточном пространстве (например, фенилкетонурия при дефиците дигидроптеридинредуктазы) и синдром Эйлера—Данлоса тип VII при дефиците пептидазы проколлагена; недостаточность синтеза специфического белка или гликопротеидного комплекса (пятнистая дистрофия роговицы, обусловленная дефицитом синтеза кератансульфатпротеогликана), а также нарушения биосинтеза (например, подавление активности С1 эстеразы при наследственном ангионевротическом отеке).
В настоящее время обнаружена локализация многих генов в различных хромосомах. Внедрение методов рекомбинантной ДПК дало возможность картирования генов, а также значительно легче стало выявлять делеции и перестановки, замещение генов, являющиеся основой обнаруживаемых ферментных нарушений. Разработка новых методов окраски хромосом человека и выявление скрытых дупликаций и дефицита хромосомного материала значительно расширили понимание хромосомных нарушений у человека.
Более полное понимание основного дефекта при многих генетических заболеваниях изменило существующие клинические классификации. Например, разные типы гемофилии в настоящее время идентифицируют по уровню антигена и свертывающей активности VIII фактора. Гомоцистинурия, ранее считавшаяся одним заболеванием, как оказалось, представляет собой проявление нескольких метаболических нарушений. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) может быть обусловлен не только одним генным нарушением, но, возможно, более 100 отдельными генетическими ошибками, большей частью это — как итог замещения одной аминокислоты в молекуле фермента.
Летальное заболевание, считавшееся ранее обусловленным только одним генетическим нарушением (несовершенный остеогенез), связано с несколькими нарушениями гена коллагена, в том числе с внутренними делециями в структуре гена, его неспособностью формировать нормальную структуру и контролировать секретирование клетками предшественников коллагена. Идентификация генетических маркеров с помощью явления полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, которые тесно связаны с мутантными генами, позволяет в последующих поколениях обнаруживать мутантные гены при болезни Гентингтона, гемофилии В и талассемии.
У человека было выявлено четыре категории генетических нарушений: единственный мутантный ген, изменения хромосом, мультифакториальный тип наследования и цитоплазматическое наследование. Были постулированы, но не доказаны и другие генетические нарушения, например отсроченная мутация, проявляющаяся в ответ на действие факторов окружающей среды, или делеция в хромосоме, выявляющая действие соседнего гена или допускающая экспрессию действия мутантного рецессивного гена на гомологичную хромосому.
При клинической оценке и лечении детей с наследственными заболеваниями особенно важны три критерия: 1—распознавание наследственного характера патологии; 2 — установление типа наследования; 3 — прояснение клинической природы заболевания, в том числе понимание риска встречаемости заболевания у сиблингов или других членов семьи. Распознавание наследственного характера заболевания может быть затруднено, если у больного нет болеющих родственников. Врач должен знать типы генетических заболеваний и быть способен идентифицировать их признаки, используя соответствующие пособия (например, монография «Менделевский тип наследования у человека» McKusick), в которых перечислены состояния, обусловленные действием единичного мутантного гена. Для определения нарушений, связанных с мультифакториальным типом наследования, не пригоден ни один каталог наследственных заболеваний; их распознавание зависит от осведомленности врача. Только для определения хромосомных нарушений существуют лабораторные тесты, позволяющие визуально распознать генетический дефект.

Единичный мутантный ген

Каждый единичный мутантный ген проявляется по одному из четырех типов менделевского наследования: аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному, Х-сцепленному рецессивному и Х-сцепленному доминантному. В табл. 6-1 перечислены некоторые часто встречающиеся заболевания с этими типами наследования. Метод группировки генетических заболеваний часто бывает полезным для их клинического описания. Такие основные концепции, как структура молекулы ДНК и передача генетической информации первоначально информационной РНК (иРНК), а затем формирование специфического полипептида, помогли объяснить основной дефект при некоторых заболеваниях. К ним относятся многочисленные нарушения структуры гемоглобина, при которых первичные нарушения включают в себя замещение одних аминокислот другими и их делецию, удлинение глобиновых цепей и слияние, или «гибрид», глобиновых цепей. Другие механизмы передачи генетической информации, определяемые при изучении микроорганизмов, например разные типы генных мутаций, гены-репрессоры, гены-регуляторы, до сих пор еще не используются для понимания генетических заболеваний человека.
Для обозначения единичных мутантных генов используют многочисленные термины. Так, 23 хромосомы сперматозоида, соединяясь с 23 хромосомами яйцеклетки, образуют зиготу с 23 парами хромосом. Генный локус — место локализации определенного гена в определенной хромосоме. Результаты исследований последнего времени свидетельствуют о том, что кодирующие части гена, например ген бетаглобина, прерываются вставленными последовательностями ДНК разной длины. Эти вставленные последовательности ДНК отсутствуют в зрелой иРНК, соответствующей гену. Для каждого  существует аналог с той же локализацией в гомологичной (другая пара) хромосоме; идентичную пару локуса называют гомологичным локусом. Гены гомологичных локусов называются аллелями. Аллельные гены аналогичны (т. е. обычно кодируют один и тот же признак), но нередко бывают неидентичными; может определяться значительная вариабельность во многих типах сыворотки белков у лиц как одной и той же расовой принадлежности, так и представителей разных расовых групп. С точки зрения генетической вариабельности многих генных локусов можно произвольно считать, что некоторые гены мутантны; обычно различие состоит в том, что мутантный ген оказывает основное отрицательное действие.
Таблица 6-1. Заболевания, обусловленные действием одиночного мутантного гена 1


Генетическое заболевание

Частота гетерозигот

Число пораженных на 1 млн новорожденных

Аутосомно-рецессивный тип наследования

 

 

Адреногенитальный синдром

 

15

Альбинизм тирозиназоотрицательный

 

25

Альбинизм тирозиназоположительный

 

25

Дефицит а1-антитрипсина:
Тип SZ Pi  тип ZZ

 

(лица европеоид- 2401 ной популяции, 600/ проживающие в Швеции2)

Кистозный фиброз

4% (лица европеоидной популяции, проживающие в США)

270
(лица европеоидной популяции)

Галактоземия

 

25

Гемоглобин:
S-S (серповидно-клеточная анемия)

8% (лица негроидной популяции, проживающие в США)

1 600 (лица негроидной популяции, проживающие в США)

S-C

3% (лица негроидной популяции, проживающие в США, обладают гемоглобином А-С)

1 200 (то же) 600 ( » » )

S-p-талассемия

1 % (лица негроидной популяции, проживающие в США)

100 ( » » )

(3-талассемия

до 16% (жители Италии)

400 (городские жители США, выходцы из Средиземноморского бассейна)

Метахроматическая лейкодистрофия

 

25

Синдром Гурлера при дефиците а-идуронидазы

 

25

Синдром Санфилиппо

 

20

Фенилкетонурия Болезнь Тея—Сакса

3% (евреи, проживающие в США)

70 (лица европеоидной популяции)
400 (евреи Ашкенази, проживающие в США)

Генетическое заболевание

Частота гетерознгот

Число пораженных на 1 млн новорожденных

Аутосомно-доминантный тип наследования

 

 

Ахондроплазия

 

100

Акроцефалосиндактилия

 

6

(синдром Аперта)

 

 

Аниридия

 

5—10

Несовершенный дентиногенез

 

8 000

 

 

 

Плечеконечностно-лицевая
форма мышечной дистрофии

 

4

 

 

 

 

Хорея Гентингтона

 

50

Гиперлипопротеидемия, тип II (семейная гиперхолестеринемия)

 

10 000

Синдром Марфана

 

15

Нейрофиброматоз

 

303

Поликистоз почек (все типы)

 

4 000

Ретинобластома

 

50

Танатофориая карликовость

 

15

Туберозный склероз

 

10

Синдром Варденбурга

 

250

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Частота женщин- носителей

 

Агаммаглобулинемия Брютона

 

10-15

Альбинизм глаз

 

10

Несовершенный амелогенез

 

10

Болезнь Фабри

 

2—5

Ахроматопсия (deutan)

 

6% мужчин

(protan)

 

2% мужчин

Несахарный диабет нефрогенный

 

0,1

Дефицит Г-6-ФД (африканский тип A-минус варианта)

24% (американские женщины негроидной популяции)

10—14% лиц негроидной популяции, проживающих в США

Хронический гранулематоз

 

1—5

Мышечная дистрофия Дюшенна

 

200—220

Дефицит фактора VIII (ге

 

~ 100—120

мофилия А)

 

 

Дефицит фактора IX (гемофилия В, болезнь Кристмаса)

 

20—30

Синдром Гунтера

 

20

Ихтиоз

 

200

Пигментный ретинит

 

1 -5

1 Данные Benirschke К., Carpenter G„ Epstein С. и др. (In: Prevention of Embrionic, Fetal and Perinatal Disease/Eds. R. L. Brent, M. J. Harris. — Washington, D. C.: DHEW Pub. No. (NJI1) 7b—853, 1976, pp. 219—261).
s Данные Sveger T. (N. Engl. J. Med. 1976, 294: 1316).

Если он находится в локусе 1-й хромосомы, но не в гомологичном локусе другой парной хромосомы, больной гетерозиготен по отношению к этому мутантному гену. Если у гетерозиготного индивида ген не проявляется, его называют рецессивным, если же при этом состоянии мутантный ген проявляется, его называют доминантным. Человек, у которого один и тот же мутантный ген присутствует в обоих гомологичных локусах, гомозиготен по этому гену. Аутосомно-рецессивные гены клинически проявляются только при гомозиготном состоянии. Эти различия между рецессивным и доминантным генами стали спорными после появления возможности идентифицировать гетерозиготное состояние с помощью биохимических методов или при проявлении гетерозиготности незначительно выраженными признаками заболевания.
Каждый тип менделевского наследования отличается признаками, которые могут быть полезны для диагностики или медико-генетического консультирования родителей, у которых родились больные дети, по вопросам дальнейшего планирования семьи.



 
« Нарушения ритма и проводимости сердца   Наследственные факторы в формировании задержки полового развития у мальчиков »