Начало >> Статьи >> Архивы >> Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Врожденные нарушения обмена веществ - Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Оглавление
Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Генетические нарушения
Аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный тип наследования
Наследование по х-сцепленному рецессивному и доминантному типу
Общие клинические принципы при генетических нарушениях
Хромосомы и их аномалии
Методы исследования хромосом
Анеуплоидия
Структурные аберрации
Половые хромосомы
Нарушения в системе половых хромосом
Синдром Клайнфелтера
Женщины с кариотипом 47, мужчины с кариотипом XYY
Атипичные половые хромосомные кариотипы
Синдром поломок хромосом, спонтанные аборты, генетическое консультирование при хромосомных нарушениях
Врожденные пороки развития
Принципы генетического консультирования
Ткани и методы, используемые для пренатальной диагностики
Тератогенные факторы
Радиация
Дисморфология
Врожденные нарушения обмена веществ
Нарушения метаболизма аминокислот - фенилаланин
Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин
Нарушения метаболизма аминокислот - альбинизм
Нарушения метаболизма аминокислот - алкаптонурия, паркинсонизм
Нарушения метаболизма аминокислот - метионин
Нарушения метаболизма аминокислот - цистин
Нарушения метаболизма аминокислот - триптофан
Нарушения метаболизма аминокислот - валин, лейцин, изолейцин
Нарушения метаболизма аминокислот - глицин
Нарушения метаболизма аминокислот - серин
Нарушения метаболизма аминокислот - треонин
Нарушения метаболизма аминокислот - глутаминовая кислота
Нарушения метаболизма аминокислот - цикл мочевины и гипераммониемия
Дефицит карбамилфосфатсинтетазы и N-ацетилглутаматсинтетазы
Дефицит аргининсукцинатлиазы
Другие нарушения метаболизма цикла мочевины и гипераммониемия
Нарушения метаболизма аминокислот - гистидин
Нарушения метаболизма бета-аминокислот
Нарушения метаболизма аминокислот - лизин
Нарушения метаболизма углеводов в кишечнике
Нарушения обмена углеводов в тканях организма
Аномалии, не сопровождающиеся лактатацидозом
Дефицит фруктокиназы, 1-фосфофруктальдолазы, фосфоглицератмутазы, лактатдегидрогеназы
Нарушения в тканях метаболизма углеводов, связанные с лактатацидозом
Подострая некротизирующая энцефалопатия
Болезни накопления гликогена
Болезни накопления гликогена - БНГ III
Болезни накопления гликогена - БНГ V
Болезни накопления гликогена - БНГ VI- XI
Дефицит ксилулозодегидрогеназы, маннозидоз
Диагноз и лечение при нарушениях обмена углеводов
Дифференциальная диагностика при мукополисахаридозах
Липидозы
GM1-ганглиозидозы
Ганглиозидозы
Фукозидоз
Болезнь Фабри
Болезнь Гоше
Болезнь Нимана — Пика
Метахроматическая лейкодистрофия
Болезнь Краббе
Липогранулематоз
Болезнь Вольмана
Адренолейкодистрофия
Болезнь Рефсума
Нейрональные цероидлипофусцинозы
Муколипидозы
Муколипидозы - метаболизм и транспорт липопротеинов
Муколипидозы - уровень плазменных липидов и липопротеинов
Гиперлипопротеинемии
Семейная гиперхолестеринемия
Вторичные гиперлипидемии
Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов
Нарушения метаболизма пуринов
Другие нарушения метаболизма мочевой кислоты
Нарушения метаболизма пиримидинов
Другие дефекты ферментов и белков
Дефекты ферментов плазмы
Дефекты белков других тканей
Порфирии
Варианты генетической порфирии
Наследственные метгемоглобинемии
Гемохроматоз

ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ВВЕДЕНИЕ
Многие заболевания обусловлены мутациями, изменяющими генетическую конституцию индивида, что приводит к нарушению нормального функционирования организма. Выявлено несколько сотен наследственных биохимических дефектов в организме человека, которые еще в начале века были названы Garrod врожденными нарушениями метаболизма, и исследователи продолжают идентифицировать все новые и новые заболевания из этой группы.
В настоящее время на основании данных современной биохимической генетики можно объяснить, каким образом генетическая информация транслируется при синтезе белков со специфическими метаболическими или структурными особенностями (см. главу 6). Наследуемые мутации могут приводить как к нарушению первичной структуры белка, так и к изменению количества синтезируемого специфического белка. В любом случае его функциональные характеристики, будь то фермент, рецептор, транспортный белок, мембранный насос или структурный элемент, могут быть относительно или значительно нарушены.
Если процесс, нарушенный врожденным дефектом метаболизма, имеет существенное значение для здоровья и если степень выраженности изменений достаточна для проявления патологических изменений, то могут появиться клинические признаки. Некоторые генетические изменения не сопровождаются клиническими проявлениями и лишь предопределяют полиморфизм, отличающий одного индивида от другого. Другие изменения моТут проявляться лишь при определенных условиях, которые на  протяжении всей жизни индивида, возможно, и не возникнут.  Наконец, вероятны такие генетические нарушения, которые выбывают заболевание, выраженность которого колеблется от очень умеренных проявлений до состояний, приводящих к легальному исходу. В большинстве случаев врожденные нарушения обмена веществ с клиническими последствиями проявляются Цили могут быть выявлены) в период новорожденности или вскоре после рождения ребенка. В настоящее время доступны Крининговые исследования и выявление многих из этих заболеваний внутриутробно (см. главу 8).
Настоящая глава посвящена первичным нарушениям обмена аминокислот, углеводов, липидов, пуринов и пиримидинов,
Таблица 7-1. Некоторые клинические проявления, наиболее часто ассоциированные с врожденными нарушениями обмена веществ


Симптомы или признаки

Связанные заболевания

Неврологические нарушения

Практически все заболевания

Метаболический ацидоз с кетозом

См. табл. 7-2

Неукротимая рвота

Изовалериановая ацидемия, нарушения цикла мочевины или дефекты аминокислот, метилмалоновая или пропионовая ацидемия, фенилкетонурия, валинемия, а-метилацетоуксусная ацидемия, надпочечниковая или карнитиновая недостаточность, множественная недостаточность ацил-СоА-дегидрогеназы

Заболевания печени

Тирозинемия, болезни накопления гликогена, галактоземия, болезнь Вильсона, наследственная непереносимость фруктозы, дефицит a1-антитрипсина, кистозный фиброз, гемохроматоз, липидозы

Смешанные состояния Клинические признаки: подвывих хрусталика, камни в почках, тромбоз, глухота, микроцефалия, катаракты, гематурия, аутоагрессия, патологический запах (см. табл. 7-3) или цвет мочи, грубые черты лица, персистирующая экзема, аномальное оволосение Лабораторные данные: остеопороз, рахит, гипогликемия, необъяснимая желтуха, рентгенологические изменения в костях, повышение анионного провала, кетоацидоз, нарушение функции печени

 

Немовых пигментов, мукополисахаридов, а также многих других ферментов и белков, представляющих интерес для клиники; при этом уделяется внимание диагностическим подходам. Обсуждение гемоглобинопатий и нарушений механизмов коагуляции, дефектов клеточного транспорта, нарушений синтеза гормонов и иммуноглобулинов представлено в соответствующих главах.
У ребенка с врожденными нарушениями обмена веществ может определяться один признак или более из возможного большого набора признаков и симптомов (табл. 7-1). К числу этих симптомов могут быть отнесены метаболический ацидоз (табл. 7-2), отставание развития, его нарушения, повышенный уровень определенных метаболитов в крови или моче, например аминокислот или аммиака, особый запах (табл. 7-3) или физикальные изменения, такие как гепатомегалия. Диагностика облегчается, если неонатальный период жизни ребенка анализируется отдельно от его последующей жизни.

Таблица 7-2. Врожденные нарушения обмена веществ, которые могут сопровождаться метаболическим ацидозом как ведущим симптомом


Заболевание

Основные метаболиты (кислоты)

АМИНОАЦИДОПАТИИ

 

Болезнь кленового сиропа

а-Кетоизокацроновая, а-кето-Р-метил валериановая, а-кетоизовалериановая, индолуксусная, кетоны*

Изовалериановая ацидемия

Изовалериановая, N-изовалерилглицин,. БЕТА-гидроксиизовалериановая, кетоны*

З-Метилкротонилглицинурия

З-Метилкротонилглицин, БЕТА-гидроксиизовалериановая, 2-оксоглутаровая, кетоны*

З-Гидрокси-З-метилглутаро-

3-Г идроксиизовалериановая, 3-метилглута-

вая ацидурия

ровая, 3-метилглутаконитовая, 3-гидрокси- 3-метилглутаровая

а-Метилацетоуксусная ацидурия

а-Метил-БЕТА-гидроксимасляная, а-метилацето-
уксусная, кетоны*

Пропионовая ацидемия

Пропионовая, пропионилглицин, бета-гидрокси- пропионат, метилуксусная, кетоны*

Метилмалоновая ацидемия

Метилмалоновая, кетоны*

Пироглутаминовая ацидемия

Пироглутаминовая (5-оксипролин)

а-Кетоадипиновая ацидурия

а-Кетоадипиновая, а-гидроксиадипиновая, а-аминоадипиновая, а-метилмасляная

Глутаровая ацидемия

Глутаровая, молочная, изомасляная, изовалериановая, а-метилмасляная

Множественная недостаточность карбоксилаз

а- и p-Гидроксимасляная, 3-гидроксиизова- лериановая, пропионовая, 3-метилкрото- нилглицин, молочнокислые кетоны*

Хокинсинурия

4-Гидроксициклогексилуксусная, хокинсин

ОРГАНИЧЕСКИЕ

 

АЦИДЕМИИ

 

Множественная недостаточность ацил-СоА-дегидрогеназ (глутаровая ацидемия II типа)

2-Этилмалоновая, адипиновая, глутаровая, С8- и С10-дикарбоновые, со-гидроксикислоты, гдутаровый гексаноилглицин, кетоны*

 Этилмалоновая ацидурия

2-Этилмалоновая, адипиновая

V-Гидроксимасляная ацидурия

 у-Гидроксимасляная

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА
Углеводов

 

Сахарный диабет

Молочная, кетоны*

Дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы

Молочная, пировиноградная, кетоны*

Дефицит сукцинил-СоА-трансферазы

Кетоны* ,

Заболевание

Основные метаболиты (кислоты)

Болезнь накопления гликогена, I тип

Молочная, пировиноградная, кетоны*

Дефицит пируваткарбоксилазы

Молочная, пировиноградная

Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса

Молочная, пировиноградная

Примечания. Диагностика заболеваний, указанных в перечне аминоацидопатий, основана на выявлении соответствующего метаболита в моче при использовании различной техники, такой как колонная или газовая хроматография, хроматография в жидкости при высоком давлении или исследовании ферментной активности в культуре кожных фибробластов. При нарушениях углеводного обмена исследование фибробластов может выявить лишь дефицит сукцинил-СоА-трансферазы. Дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы может быть идентифицирован в лейкоцитах. Болезнь накопления гликогена I типа и дефект пируваткарбоксилазы диагностируют при исследовании биоптата печени. Кроме того, ацидоз встречается у больных с острой тирозинемией, а также с оксалозом и почечным канальцевым ацидозом, у которых персистирующий ацидоз связан, главным образом, с почечным дефектом, а не с прямым влиянием нарушения метаболизма.
* Звездочки означают ацетоуксусную и гидроксимасляную кислоты.
Таблица 7-3. Врожденные нарушения обмена аминокислот, сопровожда ющиеся патологическим запахом мочи


Врожденные нарушения метаболизма

Запах мочи

Глутаровая ацидемия (тип II)
Фенилкето нурия
Болезнь кленового сиропа
Иэовалериановая ацидемия
БЕТА-Метилкротонилглицинурия
Мальабсорбция метионина
Хриметиламинурия
Тирозинемия
Болезнь хмелесушилки
Хокинсинурия

Запах потных ног Мышиный или затхлый запах Запах кленового сиропа Запах потных ног Запах кошачьей мочи Капустный запах Запах гниющей рыбы Прогорклый рыбный или капустный Запах хмеля
Запах плавательного бассейна

Неонатальный период. Врожденные нарушения обмена веществ, вызывающие клинические проявления в неонатальном периоде, обычно достаточно выражены, часто приводят к летальному исходу при отсутствии адекватной терапии. Клинические проявления обычно неспецифичны и сходны с таковыми у детей с генерализованными инфекциями. Врожденное нарушение метаболизма следует иметь в виду при проведении дифференциальной диагностики у новорожденного с тяжело протекающим заболеванием, поэтому при высокой вероятности этого состояния необходимо провести специальные методы исследования (рис. 7-1).

Клинический подход к обследованию новорожденного с предполагаемым нарушением метаболизма
Рис. 7-1. Клинический подход к обследованию новорожденного с предполагаемым нарушением метаболизма.
Схема помогает выявлять некоторые метаболические нарушения у детей в период новорожденности. За некоторыми исключениями она бывает приемлема в большинстве случаев.

Новорожденные с нарушениями обмена веществ сразу после рождения обычно выглядят здоровыми, однако признаки патологии, такие как летаргия, затруднения при кормлении, судороги, рвота могут появиться у них уже через несколько часов. Анамнестические данные о клинических нарушениях у первоначально кажущегося здоровым новорожденного должны настораживать в плане врожденного нарушения метаболизма. Такое клиническое течение контрастирует с течением большинства остальных генетических заболеваний или перинатальных повреждений, сопровождающихся патологическими изменениями: с самого момента рождения. В то же время сильная рвота может вызвать подозрение на пилоростеноз, который обычно отсутствует, хотя иногда и встречается у этих детей. Летаргия, нарушения при кормлении, судороги и кома могут быть также у детей с гипогликемией (см. главу 8) или гипокальциемией (см. главу 5). Реакция на внутривенное введение глюкозы или кальция дает обычно основания для установления диагноза. Поскольку большинство врожденных нарушений метаболизма наследуется по аутосомно-рецессивному типу, следует учитывать анамнестические данные о близкородственных браках и/или случаях смерти в неонатальном периоде в семье, что должно увеличить настороженность врача. При физикальном обследовании обычно выявляют неспецифические данные, большинство из которых имеет отношение к патологии ЦНС. Однако к частым симптомам врожденных нарушений метаболизма относится гепатомегалия. Кроме того, неоценимую помощь в постановке диагноза может оказать необычный запах (см. табл. 7-3). Врач, обследующий больного ребенка, должен обратить внимание на запах, исходящий от него и его экскрементов: при болезни кленового сиропа легко распознается характерный запах от их мочи и тела.
Для постановки диагноза обычно требуется применение разнообразных специальных методов лабораторного исследования. Определение концентрации аммиака, гидрокарбоната и pH сыворотки обычно оказывает большую помощь в дифференцировании причин метаболических нарушений (см. рис. 7-1). Повышение уровня аммиака в сыворотке обычно бывает связано с дефектами ферментов цикла мочевины. У этих детей обычно остаются в пределах нормы pH крови и уровень в ней гидрокарбонатов, поэтому без определения уровня аммиака заболевание у них останется нераспознанным и будет прогрессировать.
Уровень аммиака в сыворотке может, однако, повышаться у детей с разного рода органическими ацидемиями. В этом случае у ребенка выражен ацидоз вследствие накопления органических кислот в жидких средах организма.
В том случае, если уровень аммиака в крови, pH и уровень гидрокарбонатов находятся в пределах нормы, следует иметь в виду возможность таких аминоацидопатий, как гиперглицинемия и галактоземия; у детей с галактоземией могут быть признаки катаракты, гепатомегалии, асцита и желтухи.
Большинство врожденных нарушений метаболизма, проявляющихся в неонатальном периоде, приводят к летальному исходу, если не проводится немедленная специфическая терапия. Целенаправленная диагностика, даже у ребенка с заболеванием, которое, казалось бы, должно неизбежно закончиться летально, имеет большое значение с точки зрения генетического консультирования членов семьи. Вот почему необходимо предпринять все возможные попытки для прижизненного установления диагноза у ребенка; посмертное исследование обычно оказывается малоэффективным.
Дети в постнеонатальном периоде. В большинстве случаев врожденные нарушения метаболизма, проявляющиеся в первые дни жизни, представляют собой более умеренно выраженные формы с более острым началом. Они могут остаться нераспознанными в период новорожденности, и диагноз может быть поставлен только через несколько месяцев и даже лет. Ранние клинические проявления обычно неспецифичны и могут быть отнесены к перинатальной патологии.
Клинические проявления, такие как отставание психического и двигательного развития, судороги, относятся к наиболее постоянным находкам у некоторых детей из этой группы. Течение заболевания бывает эпизодическим или интермиттирующим с приступами острых проявлений, разделенных периодами кажущегося благополучия. Эпизоды заболевания обычно провоцируются стрессом или неспецифическим повреждающим фактором, таким как инфекция. Ребенок может умереть во время одного из этих приступов. Врожденное нарушение обмена веществ должно рассматриваться как возможное состояние у любого ребенка с одним из указанных клинических проявлений или более: 1) необъяснимое отставание умственного, двигательного развития, судороги; 2) необычный запах, в частности во время острого заболевания; 3) интермиттирующие эпизоды необъяснимой рвоты, ацидоза, нарушений психики, кома; 4) гепатомегалия; 5) почечные камни.
Врожденные нарушения обмена веществ того или иного типа наследования передаются в соответствии с этим типом. В связи с этим хотя симптоматика у сиблингов может варьировать, обычно если один ребенок в семье страдает болезнью кленового сиропа, проявляющейся в неонатальном периоде, у следующего больного ребенка заболевание также проявится в неонатальном периоде, а не в виде интермиттирующей формы в более поздние периоды детства.



 
« Нарушения ритма и проводимости сердца   Наследственные факторы в формировании задержки полового развития у мальчиков »