Начало >> Статьи >> Архивы >> Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Нарушения метаболизма аминокислот - триптофан - Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Оглавление
Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Генетические нарушения
Аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный тип наследования
Наследование по х-сцепленному рецессивному и доминантному типу
Общие клинические принципы при генетических нарушениях
Хромосомы и их аномалии
Методы исследования хромосом
Анеуплоидия
Структурные аберрации
Половые хромосомы
Нарушения в системе половых хромосом
Синдром Клайнфелтера
Женщины с кариотипом 47, мужчины с кариотипом XYY
Атипичные половые хромосомные кариотипы
Синдром поломок хромосом, спонтанные аборты, генетическое консультирование при хромосомных нарушениях
Врожденные пороки развития
Принципы генетического консультирования
Ткани и методы, используемые для пренатальной диагностики
Тератогенные факторы
Радиация
Дисморфология
Врожденные нарушения обмена веществ
Нарушения метаболизма аминокислот - фенилаланин
Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин
Нарушения метаболизма аминокислот - альбинизм
Нарушения метаболизма аминокислот - алкаптонурия, паркинсонизм
Нарушения метаболизма аминокислот - метионин
Нарушения метаболизма аминокислот - цистин
Нарушения метаболизма аминокислот - триптофан
Нарушения метаболизма аминокислот - валин, лейцин, изолейцин
Нарушения метаболизма аминокислот - глицин
Нарушения метаболизма аминокислот - серин
Нарушения метаболизма аминокислот - треонин
Нарушения метаболизма аминокислот - глутаминовая кислота
Нарушения метаболизма аминокислот - цикл мочевины и гипераммониемия
Дефицит карбамилфосфатсинтетазы и N-ацетилглутаматсинтетазы
Дефицит аргининсукцинатлиазы
Другие нарушения метаболизма цикла мочевины и гипераммониемия
Нарушения метаболизма аминокислот - гистидин
Нарушения метаболизма бета-аминокислот
Нарушения метаболизма аминокислот - лизин
Нарушения метаболизма углеводов в кишечнике
Нарушения обмена углеводов в тканях организма
Аномалии, не сопровождающиеся лактатацидозом
Дефицит фруктокиназы, 1-фосфофруктальдолазы, фосфоглицератмутазы, лактатдегидрогеназы
Нарушения в тканях метаболизма углеводов, связанные с лактатацидозом
Подострая некротизирующая энцефалопатия
Болезни накопления гликогена
Болезни накопления гликогена - БНГ III
Болезни накопления гликогена - БНГ V
Болезни накопления гликогена - БНГ VI- XI
Дефицит ксилулозодегидрогеназы, маннозидоз
Диагноз и лечение при нарушениях обмена углеводов
Дифференциальная диагностика при мукополисахаридозах
Липидозы
GM1-ганглиозидозы
Ганглиозидозы
Фукозидоз
Болезнь Фабри
Болезнь Гоше
Болезнь Нимана — Пика
Метахроматическая лейкодистрофия
Болезнь Краббе
Липогранулематоз
Болезнь Вольмана
Адренолейкодистрофия
Болезнь Рефсума
Нейрональные цероидлипофусцинозы
Муколипидозы
Муколипидозы - метаболизм и транспорт липопротеинов
Муколипидозы - уровень плазменных липидов и липопротеинов
Гиперлипопротеинемии
Семейная гиперхолестеринемия
Вторичные гиперлипидемии
Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов
Нарушения метаболизма пуринов
Другие нарушения метаболизма мочевой кислоты
Нарушения метаболизма пиримидинов
Другие дефекты ферментов и белков
Дефекты ферментов плазмы
Дефекты белков других тканей
Порфирии
Варианты генетической порфирии
Наследственные метгемоглобинемии
Гемохроматоз

Дефицит серотонина. Серотонин, важный нейромедиатор, образуется путем декарбоксилирования 5-ОН-триптофана. Последний образуется из триптофана при участии триптофангидроксилазы, фермента, требующего тетрагидробиоптерин в качестве кофактора. Дефекты метаболизма биоптерина рассмотрены ранее; другое последствие любого из этих дефектов — неспособность синтезировать серотонин. Это частично объясняет неэффективность лечения больных с ФКУ, связанной с дефектом биоптерина при соблюдении бедной по фенилаланину диеты.
Болезнь Хартнупа. При этом редком наследственном заболевании выявляют изолированный дефект транспорта моноамин-монокарбоновых аминокислот через слизистую оболочку кишечника и почечные канальцы.
Отмечается генерализованная аминоацидурия. Уровень аминокислот в плазме не повышен, поэтому аминоацидурия должна быть обусловлена нарушением канальцевой реабсорбции. Исключение составляет триптофан, уровень которого в плазме патологически снижен; нарушенная кишечная абсорбция приводит к его бактериальному расщеплению в кишечнике до производных индола и индоксила, которые абсорбируются, детоксицируются и экскретируются с мочой в крайне больших концентрациях.
У большинства больных детей рано появляется кожная фоточувствительность. Незащищенная кожа становится грубой и красной после умеренной солнечной экспозиции; при экспозициях большей продолжительности появляется сыпь, идентичная таковой при пеллагре. Больные с болезнью Хартнупа могут также страдать мозжечковой атаксией с вовлечением в процесс пирамидных путей. При заболеваниях, сопровождающихся повышением температуры тела, может развиваться атаксия без сыпи. Клиническое течение варьирует: выраженные кожные изменения и неврологические нарушения могут чередоваться с периодами полной ремиссии продолжительностью в несколько лет. Умственная отсталость, случайно выявленная у членов одной семьи, отсутствовала у других больных. Заболевание, которое передается аутосомно-рецессивным геном, должно учитываться при дифференциальной диагностике пеллагры.
Нарушенная кишечная абсорбция и выведение триптофана с мочой приводит к снижению синтеза никотиновой кислоты.

Пути метаболизма триптофана
Рис. 7-5. Пути метаболизма триптофана. Основные пути обозначены полужирным шрифтом.

Неудивительно поэтому, что большие дозы никотинамида могут приводить к стойкой ремиссии неврологических и кожных проявлений заболевания. Однако ремиссии могут наступать и без лечения. Аминоацидурия и выведение с мочой производных индола не прекращаются при подобном лечении так же, как и во время спонтанных ремиссий. Высокобелковая диета может компенсировать потерю аминокислот.
Триптофанемия. При этой патологии нарушается катаболизм триптофана (предположительно при его превращении до формила кинуренина) (рис. 7-5). У больных могут отмечаться умственная отсталость, карликовость, мозжечковая атаксия и пеллагроподобная сыпь, аналогичная таковой при болезни Хартнупа. У них выявляют также триптофанурию и умеренную триптофанемию без генерализованной аминоадидурии или индиканурии. Метаболиты, образующиеся дистальнее ферментного блока, не экскретируются даже после нагрузки триптофаном. Многочисленные близкородственные браки при этом заболевании дают основания предположить аутосомно-рецессивный тип наследования.
Кинуренинурия. Патология представляет собой нарушение метаболизма триптофана, заключающееся в частичном блоке кинуренингидроксилазы; это нарушение было выявлено у большого со склеродермией, родственники которого были здоровы. Патологическое количество кинуренина и других метаболитов триптофана, предшествующих образованию гидроксикинуренина (см. рис. 7-5), выделялось с мочой до приема триптофана и после него. Пиридоксин не влиял на экскрецию метаболитов триптофана. Лица с этой патологией, как оказалось, гетерозиготны по данному состоянию.
Дефекты кинурениназы. Гидроксикинуренинурия. Умеренно выраженная умственная отсталость, мигренеподобные головные боли, экскреция большого количества кинуренина, в-гидроксикинуренина, ксантуреновой кислоты дали основания предположить недостаток активности кинурениназы (см. рис. 7-5). При отсутствии добавок в диету никотиновой кислоты развиваются симптомы и признаки ее дефицита, так как лица, страдающие этим заболеванием, не способны синтезировать ее из триптофана. Пиридоксин не влияет на характер экскреции метаболитов триптофана, но уменьшает головную боль.
Пиридоксинчувствительная ксантуреновая ацидурия. У детей с дефицитом пиридоксина могут экскретироваться многочисленные метаболиты триптофана, главным образом ксантуреновая кислота, поскольку пиридоксальфосфат представляет собой кофермент многих ферментов, вовлеченных в процессы аминокислотного метаболизма, в том числе и кинурениназы. При пиридоксинчувствительной ксантуреновой ацидурии у больных отсутствуют анемия, судороги или дефицит пиридоксина. Однако требуются высокие дозы пиридоксина для нормализации экскреции ксантуреновой кислоты, и биопсия печени показала, что кинурениназа не связывается с коферментной формой этого витамина.
Массивное выведение гидроксикинуренина, кинуренина и ксантуреиовой кислоты, корригируемое пиридоксином, было отмечено у пяти больных с хроническим гранулематозным процессом.
Индиканурия. Это состояние наступает в том случае, если триптофан, с трудом абсорбируемый в желудочно-кишечном тракте, превращается под воздействием бактерий в индол. Последний всасывается, окисляется, сульфатируется и выделяется в виде индикана (см. рис. 7-5). Часто индиканурия появляется при застое в кишечнике, запорах или синдроме слепой петли, сопровождает болезнь Хартнупа, при которой триптофан с трудом абсорбируется, и при фенилкетонурии. Синдром голубых пеленок, семейное заболевание, характеризуемое гиперкальциемией, нефрокальцинозом и индиканурией. Своим названием он обязан тому, что индикан окисляется под влиянием воздуха до голубого индикана, окрашивающего пеленки в голубой цвет.
Гидриндикурия. Сочетание умственной отсталости и стойкого метаболического ацидоза, предположительно вызванного производными гидроксииндола, было связано с пигментами индола в моче, образующимися в результате метаболизма триптофана и фенилаланина. Лабораторные манипуляции с мочой, содержащей эти патологические индолы, приводит к их превращению в 5,6-дигидроксииндол (гидриндиковую кислоту), отсюда и название патологии (см. рис. 7-5). Длительное лечение антибиотиками с целью прекращения образования индола в кишечнике не оказывало влияния на экскрецию индола, а после проведения нагрузочных тестов экскреция гидриндиковой кислоты увеличивалась после назначения фенилаланина и триптофана.
Индолилакроилглицинурия. Индолилакроилглицин образуется путем конъюгации глицина с молекулой триптофана, из которого удален аммоний для формирования двойной связи. Это один из метаболитов триптофана, экскретируемых при болезни Хартнупа, обнаруженный у членов семьи больных с умственной отсталостью. Лечение неомицином обычно приводит к временной элиминации индолилакроилглицина; таким образом, можно допустить, что это вещество образуется под влиянием бактерий.
Глутаровую ацидемию и а-кетоадипиновую ацидурию см. далее.



 
« Нарушения ритма и проводимости сердца   Наследственные факторы в формировании задержки полового развития у мальчиков »