Начало >> Статьи >> Архивы >> Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Нарушения метаболизма аминокислот - валин, лейцин, изолейцин - Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Оглавление
Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Генетические нарушения
Аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный тип наследования
Наследование по х-сцепленному рецессивному и доминантному типу
Общие клинические принципы при генетических нарушениях
Хромосомы и их аномалии
Методы исследования хромосом
Анеуплоидия
Структурные аберрации
Половые хромосомы
Нарушения в системе половых хромосом
Синдром Клайнфелтера
Женщины с кариотипом 47, мужчины с кариотипом XYY
Атипичные половые хромосомные кариотипы
Синдром поломок хромосом, спонтанные аборты, генетическое консультирование при хромосомных нарушениях
Врожденные пороки развития
Принципы генетического консультирования
Ткани и методы, используемые для пренатальной диагностики
Тератогенные факторы
Радиация
Дисморфология
Врожденные нарушения обмена веществ
Нарушения метаболизма аминокислот - фенилаланин
Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин
Нарушения метаболизма аминокислот - альбинизм
Нарушения метаболизма аминокислот - алкаптонурия, паркинсонизм
Нарушения метаболизма аминокислот - метионин
Нарушения метаболизма аминокислот - цистин
Нарушения метаболизма аминокислот - триптофан
Нарушения метаболизма аминокислот - валин, лейцин, изолейцин
Нарушения метаболизма аминокислот - глицин
Нарушения метаболизма аминокислот - серин
Нарушения метаболизма аминокислот - треонин
Нарушения метаболизма аминокислот - глутаминовая кислота
Нарушения метаболизма аминокислот - цикл мочевины и гипераммониемия
Дефицит карбамилфосфатсинтетазы и N-ацетилглутаматсинтетазы
Дефицит аргининсукцинатлиазы
Другие нарушения метаболизма цикла мочевины и гипераммониемия
Нарушения метаболизма аминокислот - гистидин
Нарушения метаболизма бета-аминокислот
Нарушения метаболизма аминокислот - лизин
Нарушения метаболизма углеводов в кишечнике
Нарушения обмена углеводов в тканях организма
Аномалии, не сопровождающиеся лактатацидозом
Дефицит фруктокиназы, 1-фосфофруктальдолазы, фосфоглицератмутазы, лактатдегидрогеназы
Нарушения в тканях метаболизма углеводов, связанные с лактатацидозом
Подострая некротизирующая энцефалопатия
Болезни накопления гликогена
Болезни накопления гликогена - БНГ III
Болезни накопления гликогена - БНГ V
Болезни накопления гликогена - БНГ VI- XI
Дефицит ксилулозодегидрогеназы, маннозидоз
Диагноз и лечение при нарушениях обмена углеводов
Дифференциальная диагностика при мукополисахаридозах
Липидозы
GM1-ганглиозидозы
Ганглиозидозы
Фукозидоз
Болезнь Фабри
Болезнь Гоше
Болезнь Нимана — Пика
Метахроматическая лейкодистрофия
Болезнь Краббе
Липогранулематоз
Болезнь Вольмана
Адренолейкодистрофия
Болезнь Рефсума
Нейрональные цероидлипофусцинозы
Муколипидозы
Муколипидозы - метаболизм и транспорт липопротеинов
Муколипидозы - уровень плазменных липидов и липопротеинов
Гиперлипопротеинемии
Семейная гиперхолестеринемия
Вторичные гиперлипидемии
Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов
Нарушения метаболизма пуринов
Другие нарушения метаболизма мочевой кислоты
Нарушения метаболизма пиримидинов
Другие дефекты ферментов и белков
Дефекты ферментов плазмы
Дефекты белков других тканей
Порфирии
Варианты генетической порфирии
Наследственные метгемоглобинемии
Гемохроматоз

ВАЛИН, ЛЕЙЦИН, ИЗОЛЕЙЦИН И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ АЦИДЕМИИ

На ранних этапах разрушение этих трех незаменимых аминокислот с разветвленной цепью сходно (рис. 7-6). Несмотря на то что валиновая трансаминаза может отличаться от лейцинизо-лейциновой трансаминазы, в декарбоксилирование трех кетокислот, производных этих аминокислот, вовлечена только одна ферментная система.

Пути метаболизма аминокислот с разветвленной цепью
Рис. 7-6. Пути метаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Многие промежуточные продукты (органические кислоты) метаболизируются через их СоА-производные. В целях упрощения этот момент не указан в большинстве случаев.

подход к обследованию детей с органической ацидемией
Рис. 7-7. Клинический подход к обследованию детей с органической ацидемией. Звездочками обозначены нарушения, при которых от больного исходит специфический запах (см. текст).

К промежуточным метаболитам относятся все органические кислоты, и дефицит любого разрушающего -фермента, кроме трансаминаз, вызывает ацидоз. В подобных случаях органические кислоты перед ферментным блоком накапливаются в жидких средах организма и выделяются с мочой. Эти нарушения вызывают выраженный метаболический ацидоз, обычно выявляемый в первые дни жизни. Несмотря на то что в большинстве случаев клинические признаки неспецифичны, некоторые симптомы помогают получить ценную информацию для понимания природы ферментного дефекта. Принцип подхода к ребенку с подозрением на органическую ацидемию представлен на рис. 7-7. Окончательный диагноз обычно устанавливается при идентификации и определении уровня специфических органических кислот и ферментов.
Органические ацидемии не ограничиваются дефектами путей катаболизма разветвленных аминокислот. Процессы, приводящие к накоплению других органических кислот, включают в себя и те, которые связаны с производными лизина, молочной кислотой и дикарбоксиловой ацидемией, обусловленной нарушением распада жирных кислот (см. далее).
Лейцинизолейцинемия,. Прекращение увеличения массы тела, умственная отсталость, судороги, дегенерация сетчатки и нейрогенная глухота могут быть связаны с пролинемией II типа и с увеличением уровня валина в крови от умеренно выраженного вдвое выше нормы) до значительного (в 8 раз выше нормы) и особенно уровней лейцина и изолейдина. При исследовании активности лейкоцитарных ферментов не было выявлено нарушений активности декарбоксилазы кетокислот с разветвленными цепями или валиновой трансаминазы, но было выявлено 50% снижение активности изолейциновой и лейциновой трансаминаз.
Валинемия. Отставание умственного развития и роста сочетались с повышением уровня валина в плазме и моче. Моча не содержала кетокислот, не имела запаха кленового сиропа, а в лейкоцитах обнаруживалось нарушение переаминирования валина.
Валинемия и лейцинизолейцинемия как отдельные клинические единицы позволяют предположить, что для них существует более одной трансаминазы.
Болезнь кленового сиропа. Декарбоксилирование лейцина,  изолейцина и валина осуществляется сложной ферментной системой, использующей в качестве кофермента тиаминпирофосфат. Дефект этой системы приводит к развитию болезни кленового сиропа (см. рис. 7-6), которая получила свое название из-за специфического сладковатого запаха, исходящего от жидкостей организма, особенно от мочи. Различают несколько форм этого- заболевания.
Классическая болезнь кленового сиропа. Эта форма заболевания характеризуется наиболее сильными клиническими проявлениями. Дети при рождении выглядят здоровыми, но затем (на протяжении 1-й недели жизни) у них нарушается питание и появляется рвота; в течение нескольких дней наступает летаргия и кома. При физикальном обследовании выявляют гипертонус и мышечную ригидность с выраженным опистотонусом. Периоды гипертонуса могут сменяться мышечной гипотонией. Неврологические данные часто сходны с таковыми при сепсисе или менингите. У большинства детей появляются судороги, нередко гипогликемия. Однако в отличие от большинства гипогликемических состояний коррекция уровня глюкозы в крови не приводит к улучшению клинического состояния. Обычные лабораторные исследования, как правило, не привлекают к себе внимания, за исключением выраженного метаболического ацидоза. У нелеченных больных смерть обычно наступает в течение первых нескольких недель или месяцев жизни.
Диагноз часто может быть заподозрен по специфическому запаху кленового сиропа, исходящему от мочи, пота, ушной серы (см. рис. 7-7). Он обычно подтверждается при анализе аминокислот, при котором выявляют выраженное повышение уровня, в плазме лейцина, изолейцина, валина и аллоизолейцина (стереоизомер изолейцина, в норме отсутствующий в крови). Уровень лейцина, как правило, выше других трех аминокислот. В моче содержится большое количество лейцина, изолейцина, валина и соответствующих им кетокислот. Последние могут быть выявлены качественным путем при добавлении к моче нескольких капель 2,4-динитрофенилгидразина (0,1% в 0,1 N соляной кислоты): при положительной пробе образуется желтый осадок дифенилгидразона.
Лечение в неотложных случаях направлено на быстрое удаление аминокислот с разветвленной цепью и их метаболитов из тканей и жидких сред организма. Поскольку почечный клиренс этих продуктов недостаточен, одна лишь гидратационная терапия не приводит к быстрому эффекту. Наиболее эффективен перитонеальный диализ, который следует начать как можно раньше; уровень лейцина, изолейцина и валина в плазме обычно существенно снижается в течение 24 ч от начала лечения. Следует также предпринять попытки снижения процессов катаболизма у больного путем введения необходимого количества калорий внутрь или внутривенно.
После выведения больного из острого состояния ему следует назначить диету с ограничением аминокислот с разветвленной цепью. В настоящее время доступны коммерческие смеси, в которых не содержится лейцин, изолейцин и валин (MSUD Formula, Mead Johnson Laboratories, Evansville, Indiana). Поскольку эти аминокислоты не синтезируются в организме, необходимо добавлять небольшое количество их в пищевые продукты (это количество тщательно оттитровывают путем частого определения аминокислот в плазме). У детей с крайне низким уровнем в плазме изолейцина развивается клиническая картина, напоминающая таковую при энтеропатическом акродерматите; добавка к диете изолейцина приводит к быстрому и полному выздоровлению. Лица с болезнью кленового сиропа должны соблюдать соответствующую диету в течение всей жизни.
Отдаленный прогноз у больных остается серьезным. Выраженный кетоацидоз, кома и смерть могут наступить во время любой стрессовой ситуации, например инфекции, хирургического вмешательства. К частым осложнениям относится отставание психического и неврологического развития.
Интермиттирующая болезнь кленового сиропа. При этой форме заболевания у внешне здоровых детей на (фоне острой стрессовой ситуации, например инфекции, хирургического вмешательства, развивается рвота, появляются специфический запах, атаксия, летаргия и кома. В период таких приступов клинические и лабораторные данные неотличимы от классической формы заболевания; может наступить смерть. Лечение при интермиттирующей форме аналогично таковому при классической форме. После выведения больного из состояния приступа, несмотря на нормализацию толерантности к обычной диете, ему рекомендуется назначить диету с низким содержанием аминокислот с разветвленной цепью. Активность декарбоксилазы у больных с интермиттирующей формой заболевания намного выше, чем при классической форме, и может достигать 8—16% от нормы.
Умеренно выраженная (промежуточная) болезнь кленового сиропа. При этой форме у больных детей выявляют признаки умеренно выраженного заболевания в постнеонатальном периоде. Обычно они отличаются умеренным отставанием развития, повышенным уровнем в плазме лейцина, изолейцина и валина, с мочой у них экскретируются кетокислотные производные этих аминокислот. От больного исходит запах кленового сиропа. Диагноз ставится, как правило, на фоне интеркуррентных заболеваний, когда выявляются симптомы и признаки классического заболевания. Активность декарбоксилазы составляет 2—8% от нормы. Поскольку у больных с тиаминзависимой формой болезни проявления заболевания обычно сходны, рекомендуется начать лечение тиамином.
Тиаминзависимая болезнь кленового сиропа. У некоторых детей с умеренно выраженной или интермиттирующей формой заболевания лечение большими дозами тиамина приводило к выраженному клиническому и биохимическому улучшению состояния. Несмотря на то что эффект иногда наступал после приема 10 мг/сут тиамина, в некоторых случаях требуется доза 200 мг/сут в течение по меньшей мере 3 нед, после чего начинает отмечаться эффективность лечения.
Генетика и частота болезни кленового сиропа. Все формы заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Выраженность этого ферментного дефекта может различаться у членов разных семей. Умеренные и интермиттирующие формы заболевания могут быть «двойными гетерозиготами» с двумя разными мутантными аллелями. Активность декарбоксилазы может быть определена в лейкоцитах и фибробластах, что дает возможность выявить гетерозиготных носителей в фетальном периоде. Частота заболевания в США составляет примерно 1 на 200 000, однако носительство патологического гена значительно более высокое среди меннонитов.
Изовалериановая ацидемия. Это редкое состояние обусловлено дефицитом изовалерил-СоА-дегидрогеназы, катализирующей при распаде лейцина превращение изовалериановой кислоты в 3-метилкротоновую (см. рис. 7-6).
Клинические проявления. Клинически заболевание проявляется рвотой и выраженным ацидозом в первые несколько дней жизни. Развиваются летаргия, судороги, кома; смерть может наступить, если не начата соответствующая терапия. Рвота иногда настолько выражена, что заставляет заподозрить пилоростеноз. Может появиться характерный запах потных ног (см. рис. 7-7). Встречается и умеренно выраженная (более редкая) форма заболевания, при которой первые клинические проявления могут отсутствовать до возраста несколько месяцев или лет.
Лабораторные данные. Выявляются выраженный кетоацидоз, нейтропения, тромбоцитопения и иногда панцитопения. У некоторых больных определяют гипокальциемию и от умеренной до выраженной гипераммониемию. Увеличение в сыворотке количества аммония позволяет заподозрить дефекты в цикле мочевины. Однако в последнем случае у больных отсутствует  ацидоз. У части детей отмечается гипергликемия.
Диагноз устанавливается при выявлении выраженного повышения уровня изовалериановой кислоты и изовалерилглицина в жидкостях организма, особенно в моче. Изовалериановая кислота легко испаряется и может исчезнуть из мочи, если с ее пробой обращаются неправильно. Однако изовалерилглицин — продукт стабильный, в связи с чем он более пригоден для диагностических целей. Исследование фермента в культуре кожных фибробластов подтверждает диагноз.
Лечение. Больному необходимо обеспечить адекватную гидратацию, коррекцию метаболического ацидоза (введение гидрокарбоната натрия) и удаление избытка изовалериановой кислоты. Поскольку почечный клиренс изовалерилглицина высок, для увеличения его продукции рекомендуется назначать его в количестве 250 мг/кг в сутки. Замещающую гемотрансфузию и перитонеальный диализ производят в том случае, если прием глицина не приводит к существенному клиническому и биохимическому улучшению состояния. После выхода из острого приступа больные должны находиться на низкобелковой диете. К частым последствиям заболевания относится умственная отсталость, однако при адекватной терапии возможно нормальное развитие ребенка.
Изовалериановая ацидемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота носительства гена в общей популяции неизвестна. Выявление гетерозиготных носителей и внутриутробная диагностика в настоящее время недоступны.
Множественный дефект карбоксилаз (нарушение утилизации биотина). Биотин представляет собой витамин, действующий как кофактор для всех карбоксилаз организма: пируват-, пропионил-СоА-З-метилкротонил-СоА и ацетил-СоА-карбоксилазы. Две из этих карбоксилаз вовлечены в метаболические пути лейцина, изолейцина и валина (см. рис. 7-6). Пищевой биотин связан с белком (карбоксилазы), а свободный биотин продуцируется в кишечнике под действием биотинидазы. Свободный биотин должен образовать ковалентную пептидную связь с апопротеином указанных карбоксилаз для их активации. Это связывание катализируется ферментом голокарбоксилазсинтетазой. Дефицит этого фермента или биотинидазы приводит к нарушению функционирования всех карбоксилаз и к органической ацидемии.
Дефицит голокарбоксилазсинтетазы (инфантильная форма множественного дефицита карбоксилаз). У детей с этим редким аутосомно-рецессивным заболеванием симптоматика проявляется в течение первых нескольких недель жизни. Она заключается в  рвоте, отставании развития, ацидозе и кетозе. Моча может иметь специфический запах, который сравнивают с запахом кошачей мочи. Симптомы, которые могут помочь в дифференциальной диагностике с другими видами органических ацидемий, в частности с пропионовой ацидемией, заключаются в кожных проявлениях (генерализованной эритематозной сыпи с эксфолиацией) и тотальной алопеции (см. рис. 7-7). У ребенка могут быть гипотензия и судороги с патологическими изменениями на ЭЭГ.
Лабораторные находки включают в себя метаболический ацидоз, кетоз и присутствие в жидкостях организма органических кислот, таких как молочная, пропионовая, 3-метнлкротоновая и ее глициновые конъюгаты, 3-гидроксиизовалериановая. У некоторых больных выявлялась значительная гипераммониемия. В этом случае больной может страдать иммунодефицитом, проявляющимся уменьшением числа Т-клеток. Значительное улучшение состояния наступает после лечения биотином по 10 мг/сут.
Дефицит биотинидазы (множественная к а рбоксилазная недостаточность, ювенильная форма). Отсутствие биотинидазы приводит к дефициту биотина.  У детей в этом случае появляются признаки и симптомы, сходные с характерными для дефицита голокарбоксилазсинтетазы, но в отличие от последней симптоматика появляется позднее,, когда ребенку уже исполнилось несколько месяцев или лет. Это позднее проявление, по-видимому, связано со значительным количеством свободного биотина, поступающего с молоком матери или с пищей. К частым проявлениям относятся дерматит, алопеция, атаксия, судороги и иммунодефицит. Могут присоединяться эпизоды метаболического ацидоза. Характер органических кислот в жидкостях организма напоминает таковой при дефиците голокарбоксилазы. Дети отлично реагируют на лечение биотином (10 мг/сут). Частота заболевания составляет 1 на 40 000.
Множественный дефицит карбоксилаз при: дефиците пищевого биотина. Приобретенный дефицит биотина может быть обусловлен парентеральным питанием без витаминных добавок или развивается у детей с коротким кишечником, хронической диареей, вскармливаемых смесями с низкимсодержанием биотина. Избыточное употребление в пищу сырых, яиц также может приводить к дефициту биотина, так как авидин яичного белка связывает биотин, в связи с чем он становится недоступным для абсорбции. У ребенка в этих случаях, развиваются дерматит, алопеция и монилиаз.
В-Метилкротониловая глицинемия. Этот глициновый конъюгат метаболита лейцина был обнаружен в моче девочки в возрасте 4,5 мес, у которой симптомы заболевания напоминали таковые при болезни Верднига — Гоффмана, но которая умерла, в течение первого года жизни. Небольшие количества этого продукта экскретировались с мочой у ее родителей и двух братьев. У девочки была выявлена также экскреция 3-гидроксиизовалериановой кислоты. На основании этих данных и неэффективности лечения малыми дозами биотина предположила дефект активности 3-метилкротонил-СоА-карбоксилазы. Однако у больной мог быть дефект голокарбоксилазсинтетазы.
З-Метилглюкаконитовая ацидурия. Клинические проявления варьируют от умеренно выраженных признаков отставания двигательного и речевого развития до значительных неврологических нарушений с элементами самоповреждения. У больных экскретируется большое количество 3-метилглюкаконитовой кислоты, промежуточного метаболита при распаде лейцина. Неясно, служит ли метаболический дефект причиной клинических, проявлений.
Метакриловая ацидурия. Цистеиновые конъюгаты метакриловой кислоты были обнаружены в моче умершего ребенка с множественными скелетными, церебральными и пороками развития сердца. Метакриловая кислота, метаболит валина, превращается в p-гидроксиизомасляную кислоту неферментным путем. Как полагают, при этом заболевании дефект находится на уровне p-гидроксиизобутирил-СоА-деацилазы и метакриловая кислота, связывающаяся со свободными сульфгидрильными группами, служит тератогенным продуктом.
Дефицит бета-кетотиолазы (а-метилацетоуксусная ацидурия). В норме при распаде изолейцина а-метилацетоацетил-СоА превращается в ацетил-СоА и пропионил-СоА. Дети, у которых экскретируется большое количество а-метилацетоацетата, а-метилp-гидроксибутирата и глицинового конъюгата тиглиевой кислоты, могут страдать дефицитом бета-кетотиолазы, отвечающей за эти превращения. Эти нарушения сопровождаются интермиттирующим ацидозом, рвотой, летаргией, комой, которые обычно обусловливаются интеркуррентной инфекцией; во время таких, эпизодов иногда наступает смерть. Дополнительное введениеизолейцина с пищей усугубляет состояние, в то время как уменьшение потребления белка до 2 г/кг в сутки способствует облегчению течения заболевания. Уровень аминокислот и пропионата в крови и моче не повышен, отсутствует и специфический запах. В культуре кожных фибробластов был выявлен дефект окисления изолейцина.
Нарушение активности бета-кетотиолазы было обнаружено у ребенка с кетотической глицинемией и гипераммониемией, но без признаков мотилмалоновой или пропионовой ацидемии, хотя Клинические симптомы были теми же, что и в приведенных далее двух случаях; диета с низким содержанием белка (1,5 г/кг в сутки) способствовала улучшению состояния.
З-Гидрокси-З-метилглутаровая ацидемия. Дефицит гидроксиметилглутарил-СоА-лиазы, катализирующей терминальные этапы катаболизма лейцина, вызывает накопление З-гидрокси-З-метилглутаровой кислоты в жидкостях организма (см. рис. 7-6). Приступы рвоты, гипогликемии, гипотензии, ацидоза и дегидратации могут быстро приводить к летаргии, атаксии и коме. Симптомы заболевания часто проявляются при интеркуррентных инфекциях, его начало может приходиться на первые недели жизни, но может развиться и в возрасте 2 лет. Гипераммониемия, гепатомегалия, нарушение функций печени могут дать основания для ложного диагноза синдрома Рея. Отсутствует кетоз (см. рис. 7-7), так как З-гидрокси-З-метилглутариловая кислота неспособна превращаться в ацетоуксусную и бета-гидроксимасляную кислоты, а кетоновые тела не могут образовываться из какого-либо источника, так как З-гидрокси-З-метилглутарил-СоА представляет собой облигатный промежуточный продукт для их формирования (см. рис. 7-6). Большая концентрация 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислоты и более ранних промежуточных метаболитов катаболизма лейцина подтверждает диагноз. Лечение при остром кризе включает в себя гидратацию и назначение бензоата натрия в целях уменьшения гипераммониемии. Заменные переливания крови и перитонеальный диализ могут оказаться необходимыми при усугублении клинической симптоматики. При длительном ведении таких больных рекомендуется ограничить поступление с продуктами питания белка и жира
Пропионовая ацидемия (дефицит пропионил-СоА-карбоксилазы). Пропионовая кислота — промежуточный метаболит изолейцина, валина, треонина, метионина, жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина. В норме она карбоксилируется до метилмалоновой кислоты с участием митохондриального фермента пропионил-СоА-карбоксилазы, для которого в качестве кофактора требуется биотин (см. рис. 7-6).
Клинические проявления неспецифичны. У большинства больных симптомы появляются в течение первых нескольких недель жизни. Нарушение питания, рвота, гипотензия, летаргия, дегидратация и признаки ацидоза быстро прогрессируют до развития комы и наступления смерти. Судороги отмечаются примерно у 30% больных детей. Если ребенок переживает первый приступ, аналогичные эпизоды могут отмечаться на фоне интеркуррентных инфекций или после приема пищи с большим содержанием белка. Реже ребенок привлекает внимание врачей в евязи с умственной отсталостью, не сопровождающейся острыми приступами и кетозом. Выраженность клинических проявлений может варьировать у разных членов семьи: так, в одной из семей у брата заболевание было диагностировано в возрасте 5 лет, в то время как у его 13-летней сестры с тем же уровнем дефицита пропионил-СоА-карбоксилазы симптомы отсутствовали.
Лабораторные данные. У больного выражены ацидоз, кетоз, нейтропения, тромбоцитопения, гипогликемия. Часто отмечается от умеренной до выраженной гипераммониемия, что заставляет исключить дефекты в цикле мочевины. Однако у больных с ферментативными дефектами цикла мочевины обычно отсутствует ацидоз (см. рис. 7-1). Гипергликемия часто выявляется у больных с пропионовой ацидемией. Повышение уровня глицина в плазме и моче определяется также при метилмалоновой, изовалериановой и а-метилацетоуксусной ацидемиях (дефицит кетотиолазы). Обобщенно эти нарушения относятся к кетотической гипергликемии. У больных с пропионовой ацидемией заметно повышен уровень пропионовой и метиллимонной кислоты (последняя предположительно образуется за счет конденсации пропионил-СоА с оксалуксусной кислотой). Выявление метиллимонной кислоты имеет особое значение в диагностике, так как в отличие от летучей пропионовой кислоты метиллимонная кислота — продукт стабильный, не разрушающийся при взятии и транспортировке проб. В моче обнаруживают и другие промежуточные метаболиты катаболизма изолейцина, такие как тиглиевая кислота, тиглилглицин и а-метилацетоуксусная кислота.
Пропионовую ацидемию следует дифференцировать от дефицита голокарбоксилазсинтетазы (см. выше). У больных с пропионовой ацидемией, чувствительных к биотину, как оказалось в последующем, был дефицит голокарбоксилазсинтетазы. У них часты были кожные проявления и экскреция большого количества молочной, 3-метилкротоновой и 3-гидроксиизовалериановой кислот наряду с экскрецией пропионовой кислоты. Дефицит голокарбоксилазсинтетазы корригируется при лечении биотином, и леченые больные сохраняют толерантность к практически нормальному объему белка. Окончательный диагноз пропионовой ацидемии может быть установлен после исследования активности соответствующих ферментов в лейкоцитах и культуре фибробластов.
Лечение при острых приступах обычно состоит в проведении перитонеального или гемодиализа для удаления аммиака и других токсических продуктов. Следует также применять и другие способы усиления выведения аммиака почками (бензоат и др.). Необходимо энергично корригировать дегидратацию и ацидоз. Для минимизации катаболического состояния необходимо ввести адекватное количество калорий при минимальном, количестве белка (0,25—0,5 г/кг в сутки) внутривенно или через желудочный зонд. Несмотря на то что больные с истинной пропионовой ацидемией редко реагируют на биотин, его следует назначить по 10 мг/сут в период начального приступа, а лечение необходимо продолжить до установления окончательного диагноза.
Длительное лечение проводится на основе низкобелковой диеты (0,5—1,5 г/кг в сутки). Требуется тщательное мониторное наблюдение за ростом ребенка и биохимическими параметрами. При стрессовых ситуациях, которые могут спровоцировать острый приступ (например, инфекции), требуется энергичное и всестороннее лечение.
Отдаленный прогноз сомнителен. Смерть может наступить в период острого приступа в любом возрасте. Возможно нормальное психомоторное развитие, но у большинства детей выявляются определенные проявления его стойкого отставания.
Частота пропионовой ацидемии с аутосомно-рецессивным наследованием неизвестна. Пренатальный диагноз возможен при исследовании ферментативной активности культуры клеток амниотической жидкости.

Метилмалоновая ацидемия. Метилмалоновая кислота, структурный изомер янтарной кислоты, в норме образуется из пропионовой кислоты как часть катаболического пути изолейцина, валина, треонина, метионина и жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Существуют два фермента, принимающих участие в превращении метилмалоновой кислоты в янтарную: метилмалонил-СоА-рацемаза и метилмалонил-СоА-мутаза. Последний фермент использует в качестве кофермента аденозилкобаламин, метаболит витамина В12 (см. рис. 7-6). Дефицит мутазы или ее кофермента приводит к накоплению метилмалоновой кислоты и ее предшественников в жидкостях организма. Дефицит рацемазы до настоящего времени окончательно неидентифицирован. После попадания в клетку витамин В12, или кобаламин, претерпевает ферментативную активацию с превращением в два кофермента: аденозилкобаламин и метилкобаламин. Первый представляет собой кофермент метилмалонил-СоА- мутазу, а последний — кофермент для реметилирования гомоцистина в метионин (см. рис. 7-4). Различают по крайней мере шесть генетически различных дефектов, которые могут приводить к метилмалоновой ацидемии. Два из них затрагивают белок мутазы (апофермент) как таковой. Эти дефекты обозначают mut°, что означает отсутствие ферментативной активности, что указывает на частичное отсутствие апофермента мутазы. Другие четыре дефекта находятся на пути активации кобаламина и обозначаются cbiA, cblB, cblC, cblD; первые два дефекта приводят к дефициту аденозилкобаламина, в то время как при формах cblC и cblD нарушается как синтез аденозилкобаламина, так и метилкобаламина. У больных с вариантами mut° и mut-, отмечаются сходные клинические и лабораторные признаки. У больных с формами cblC и cblD менее выражены клинические проявления, чем при других типах, и у них отмечается гомоцистинурия наряду с метилмалоновой ацидемией. Наиболее част вариант mut0.
Клинические проявления mut0, mut-, cblA, cblB сходны с таковыми при пропионовой ацидемии. Однако при метилмалоновой ацидемии значительно чаще, чем при пропионовой, у новорожденных встречаются фульминантные формы, приводящие к выраженному кетозу, ацидозу, гипераммониемии, панцитопении, коме и летальному исходу. Тяжесть клинических проявлений варьирует, а у некоторых больных симптоматика отсутствовала. Их выявляли по данным скрининга новорожденных. Эти дети не реагировали на лечение витамином В12, были толерантны к обычной диете, их умственное развитие не отличалось от нормы: у двух из них был выявлен дефицит апофермента мутазы (вариант mut).
Лабораторные данные включают в себя кетоз, ацидоз, анемию, нейтропению, тромбоцитопения), гипергликемию н большое количество метилмалоновой кислоты в жидкостях организма. В моче также обнаруживались пропионовая кислота и ее метаболиты: 3-гидроксипропионовая и метиллимонная кислоты.
У больных с метилмалоновой ацидемией и гомоцистинурией (варианты cblC и cblD) обычно отмечают отставание физического и умственного развития, судороги, мегалобластическую анемию в течение первых нескольких месяцев жизни. У этих детей концентрация метилмалоновой кислоты в жидкостях организма ниже, чем при других формах заболевания. Гомоцистинурия также менее выражена, чем у больных с дефицитом цистатионсинтетазы. Встречаются лица более старшего возраста с деменцией, миелопатией и нарушениями речи.
У больных с дефицитом витамина B12 в пище или отсутствием внутреннего фактора также выявляется продукция большого количества метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в дополнение к мегалобластической анемии.
Лечение больных метилмалоновой ацидемией сходно с таковым при пропионовой ацидемии (см. выше), за исключением того, что вместо биотина используют большие дозы витамина Вх2 (1 мг/сут). Несмотря на то что большинство больных с дефицитом апофермента мутазы не реагируют на витамин В12, всех больных следует попытаться лечить им.
Отдаленный прогноз зависит от типа ферментного дефекта. Особенно неблагоприятен прогноз при дефиците апофермента мутазы (mut° и mut-).
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу с распространенностью около 1:60 000. Пренатальный диагноз возможен при определении фермента мутазы в культуре амниотических клеток.



 
« Нарушения ритма и проводимости сердца   Наследственные факторы в формировании задержки полового развития у мальчиков »