Начало >> Статьи >> Архивы >> Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Структурные аберрации - Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Оглавление
Наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Генетические нарушения
Аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный тип наследования
Наследование по х-сцепленному рецессивному и доминантному типу
Общие клинические принципы при генетических нарушениях
Хромосомы и их аномалии
Методы исследования хромосом
Анеуплоидия
Структурные аберрации
Половые хромосомы
Нарушения в системе половых хромосом
Синдром Клайнфелтера
Женщины с кариотипом 47, мужчины с кариотипом XYY
Атипичные половые хромосомные кариотипы
Синдром поломок хромосом, спонтанные аборты, генетическое консультирование при хромосомных нарушениях
Врожденные пороки развития
Принципы генетического консультирования
Ткани и методы, используемые для пренатальной диагностики
Тератогенные факторы
Радиация
Дисморфология
Врожденные нарушения обмена веществ
Нарушения метаболизма аминокислот - фенилаланин
Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин
Нарушения метаболизма аминокислот - альбинизм
Нарушения метаболизма аминокислот - алкаптонурия, паркинсонизм
Нарушения метаболизма аминокислот - метионин
Нарушения метаболизма аминокислот - цистин
Нарушения метаболизма аминокислот - триптофан
Нарушения метаболизма аминокислот - валин, лейцин, изолейцин
Нарушения метаболизма аминокислот - глицин
Нарушения метаболизма аминокислот - серин
Нарушения метаболизма аминокислот - треонин
Нарушения метаболизма аминокислот - глутаминовая кислота
Нарушения метаболизма аминокислот - цикл мочевины и гипераммониемия
Дефицит карбамилфосфатсинтетазы и N-ацетилглутаматсинтетазы
Дефицит аргининсукцинатлиазы
Другие нарушения метаболизма цикла мочевины и гипераммониемия
Нарушения метаболизма аминокислот - гистидин
Нарушения метаболизма бета-аминокислот
Нарушения метаболизма аминокислот - лизин
Нарушения метаболизма углеводов в кишечнике
Нарушения обмена углеводов в тканях организма
Аномалии, не сопровождающиеся лактатацидозом
Дефицит фруктокиназы, 1-фосфофруктальдолазы, фосфоглицератмутазы, лактатдегидрогеназы
Нарушения в тканях метаболизма углеводов, связанные с лактатацидозом
Подострая некротизирующая энцефалопатия
Болезни накопления гликогена
Болезни накопления гликогена - БНГ III
Болезни накопления гликогена - БНГ V
Болезни накопления гликогена - БНГ VI- XI
Дефицит ксилулозодегидрогеназы, маннозидоз
Диагноз и лечение при нарушениях обмена углеводов
Дифференциальная диагностика при мукополисахаридозах
Липидозы
GM1-ганглиозидозы
Ганглиозидозы
Фукозидоз
Болезнь Фабри
Болезнь Гоше
Болезнь Нимана — Пика
Метахроматическая лейкодистрофия
Болезнь Краббе
Липогранулематоз
Болезнь Вольмана
Адренолейкодистрофия
Болезнь Рефсума
Нейрональные цероидлипофусцинозы
Муколипидозы
Муколипидозы - метаболизм и транспорт липопротеинов
Муколипидозы - уровень плазменных липидов и липопротеинов
Гиперлипопротеинемии
Семейная гиперхолестеринемия
Вторичные гиперлипидемии
Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов
Нарушения метаболизма пуринов
Другие нарушения метаболизма мочевой кислоты
Нарушения метаболизма пиримидинов
Другие дефекты ферментов и белков
Дефекты ферментов плазмы
Дефекты белков других тканей
Порфирии
Варианты генетической порфирии
Наследственные метгемоглобинемии
Гемохроматоз

СТРУКТУРНЫЕ АБЕРРАЦИИ Транслокации
Настоящий раздел посвящен часто встречающимся структурным аберрациям. Обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами известен как реципрокная, или сбалансированная, транслокация. Несмотря на то что в первых сообщениях говорилось о простых транслокациях, например об отрыве от хромосомы одного сегмента и его присоединении к неповрежденному концу реципиентной хромосомы, не существует убедительных данных о          том, что простая транслокация встречается у человека.
У фенотипически здоровых лиц транслокации считаются реципрокными и сбалансированными, так как утрата или получение хроматинового материала обычно сопровождается развитием патологического фенотипа. Исключение
составляет сбалансированная (робертсоновская) транслокация, о которой уже упоминалось. Несбалансированные кариотипы, связанные с синдромами дупликации-дефицита, встречаются у потомков, носителей сбалансированных транслокаций. Во всяком случае, если синдром обусловлен частичной моносомией или неполной трисомией, можно определить, какой хромосомой он передается.
За исключением транслокаций, обусловливающих хорошо известные клинические синдромы, трудно и часто невозможно даже с помощью определения характера расположения хромосомных дисков с уверенностью определить происхождение дополнительного хромосомного материала при отсутствии реципрокной транслокации у одного из родителей. Другое исключение составляют транслокации большого сегмента Х-хромосомы, которая может быть идентифицирована по Х-хроматину или по характеру связывания тимидина. Если один из родителей носитель транслокации, происхождение дополнительного хромосомного материала (трисомия) или его утрата (моносомия) может быть точно определено и возможно установить новые клинические синдромы. С помощью метода окрашивания хромосомных дисков можно идентифицировать небольшие дупликации и делеции в кариотипах, которые считались нормальными при окрашивании обычными красителями.
Были описаны синдромы, связанные с неполной трисомией (дупликация) хромосом 1 q, 2р, 2q, Зр, 3q, 4р, 4q, 5р, 6q, 7q, 9р, 9q, 10q, 12р, 14q, 18q и 22q. Наиболее изученной и чаще всего подтвержденной неполной трисомией является синдром трисомии 9р (рис. 6-19). Сообщалось о транслокации короткого плеча 9-й хромосомы на разные аутосомы, а также описаны лица, состоящие в кровном родстве, у которых реципрокная транслокация переносится многими членами семьи и передается через несколько поколений. Синдром характеризуется отставанием умственного развития, микроцефалией, гипертелоризмом, косым разрезом глаз, анофтальмом, луковицеобразной формой носа, скошенной книзу ротовой щелью, «оттопыренными», низко расположенными ушными раковинами, единичной складкой на ладонной поверхности.
Чаще всего реципрокные транслокации встречаются между длинными плечами 11-й и 12-й хромосом (рис. 6-20). Часть потомков от сбалансированных носителей длинной транслокации (t[ 11; 22)] имеет 47 хромосом. Дополнительная хромосома состоит из частей от 11-й и 22-й хромосом. Клинически синдром проявляется микроцефалией, широким лицом с коротким плоским носом, расширенным фильтром, микроретрогнатией, незаращением неба, низко расположенными измененными ушными раковинами, малым размером полового члена, пороками сердца, аномалией почек, ануса и врожденным вывихом бедра. Отмечено сходство с детьми с трисомией 22 и частичной трисомией длинного плеча 11-й хромосомы.

Рис. 6-20. Транслокация между длинными плечами хромосом 11 и 22 ([t (11; 22)
Транслокация между длинными плечами хромосом 11 и 22
трисомия 9р
Рис. 6-19. Характерные признаки при трисомии 9р: гипертелоризм, луковицеобразный нос, опущенные углы рта. низко расположенные, отстающие от черепа ушные раковины (а); сбалансированная t (5q/9p) транслокация у матери (б); несбалансированная транслокация, обусловившая синдром трисомии 9р (в); t — хромосома с транслокацией.

Фенотипические проявления, обусловленные транслокацией, зависят от поврежденной части хромосомы. Это определяет сообщения о все новых синдромах.
Несмотря на то что все хромосомы могут разрываться, что приводит к структурным аберрациям, хромосомы, в которых чаще всего происходят транслокации, относятся к акроцентрическим хромосомам 13, 14, 15, 21 и 22, возможно, из-за их тесной связи с ядерным организатором. Например, ножки сателлитов могут организовывать в интерфазу диффузный ядерный материал в одном компактном тельце или более. Транслокации и способы их передачи обсуждались в разделе об анэуплодии.

Делеции

Первоначально хромосомные делеции считались несовместимыми с жизнью, но в последующем было выявлено несколько клинических синдромов, связанных с ними. Некоторые из этих синдромов приводят к развитию менее тяжелых фенотипических проявлений, чем при трисомии. Клинические признаки некоторых делеций представлены в табл. 6-9.

Делеции
Рис. 6-21. Больные с частичной делецией короткого плеча 4-й и 5-й хромосом, а — мальчик в возрасте 8 мес с синдромом кошачьего крика и делецией части короткого плеча (б) одной хромосомы 5 (5р—); в — мальчик в возрасте 1 года с частичной делецией короткого плеча (г) одной хромосомы 4

Хромосомы 4 и 5 (синдромы 4р— и 5р—). Синдром кошачьего крика (5р—) (рис. 6-21) назван так потому, что крик больного ребенка напоминает кошачье мяуканье с высоким тоном фонации. Облегчение диагностики по данному признаку, возможно, и обусловливает очевидно большую частоту синдрома 5р — по отношению к другим делениям. Однако типичный крик имеет тенденцию исчезать в позднем периоде раннего возраста; кроме того, аналогичный крик может быть случайно выявлен у детей с отставанием развития. В большинстве случаев заболевание бывает спорадическим, но встречаются сообщения о реципрокной транслокации у родителей. Кольцевые хромосомы с утратой материала с обоих концов могут обусловить аналогичный синдром.
Некоторые больные с делецией 4-й хромосомы (см. рис. 6-21) отличаются более тяжелыми нарушениями, отставанием развития и отсутствием типичного крика. Подозрение на делению в 4-й хромосоме было подтверждено ауторадиографическими методами и окраской хромосомных дисков. Клинические признаки перечислены в табл. 6-9.

Больной с делецией короткого плеча хромосомы 18
Рис. 6-22. Больной с делецией короткого плеча хромосомы 18, 18р— (а); хромосомы группы Е при окраске по методу Гимзы (б).
Хромосома 9 (синдром 9р—). Встречается небольшое число детей с делецией короткого плеча 9-й хромосомы. Признаки синдрома перечислены в табл. 6-9.
Хромосома 11 (синдром 11 р—). Делеция в коротком плече 11-й хромосомы, обычно включающая диски 11 р 13, обусловливает аниридию и часто связана с опухолью Вильмса. Дополнительные нарушения проявляются отставанием умственного и физического развития, недоразвитием половых органов у мальчиков, иногда развивается гонадобластома. В большинстве случаев заболевание бывает спорадическим, но встречаются сообщения о семейных хромосомных перестройках (см. табл. 6-9).
Хромосома 13 (синдром 13q—). Делеция в длинном плече хромосомы 13, включая диски 13q 14, связана с ретинобластомой. Остальные клинические проявления перечислены в табл. 6-9.
Хромосома 18 (синдромы 18р— и 18q—). Делеции в 18-й хромосоме имеют три формы: утрата всего короткого плеча (18р—) ; утрата части длинного плеча (18q—); делеции на том и другом конце с образованием кольца [г(18)]. Больных с синдромом 18р — отличает вариабельный фенотип. У некоторых из них выражены архинэнцефалия, циклопия или незаращение губы и неба, но у большинства больных эти проявления незначительны (см. табл. 6-9; рис. 6-22). Часто подозревается синдром Тернера. С другой стороны, у детей с синдромом 18q— более выражены отставание развития и типичные уродства (рис. 6-23). Детей с кольцевой 18-й хромосомой отличают фенотипические признаки делеции как короткого, так и длинного плеча, так как их концы утрачиваются при образовании кольцевой структуры.
Больной с частичной делецией длинного плеча хромосомы 18
Рис. 6-23. Больной с частичной делецией длинного плеча хромосомы 18 (а, б) (с разрешения P. S. Gerald, W. Wertelecki); частичный кариотип, свидетельствующий о 18q—; окраска хинакрина дигидрохлоридом (в).

Для трех типов делений характерен определенный набор признаков. Прогноз в отношении выживания, возможно, благоприятный. У некоторых больных был выявлен дефицит IgA. При этом синдроме выражен кожный рисунок на пальцах, в основном завитков, в результате чего общее число линий большое, что определяется и при синдроме Тернера. Этот признак противоположен таковому при синдроме трисомии 18, при котором очень небольшое число линий обусловлено дугами.

Хромосомы 19, 20, 21 и 22. В связи с дефицитом материала в этих хромосомах образуются кольцевые хромосомы. У некоторых больных материал утрачивается из длинного плеча, но делеции, совместимые с жизнью, часто могут быть слишком незначительными для того, чтобы их можно было идентифицировать, если кольцо не образуется. Аберрации в хромосомах 19 и 20 первоначально были выявлены в материале, полученном от спонтанно абортированных плодов и от1 больных с заболеваниями крови. В настоящее время известны больные с выраженным отставанием умственного развития; другие больные с делецией только в некоторых клетках (мозаицизм) фенотипически выглядят здоровыми.
Поскольку значительно чаще встречаются сообщения о больных с делециями в 21-й и 22-й хромосомах, было выделено два основных синдрома, один из которых связан с 21q, а второй с 22q. Фенотипические признаки этих синдромов перечислены в табл. 6-9. В связи с тем что некоторые клинические признаки делеции в 21-й хромосоме представляют собой вариации таковых при синдроме Дауна, этот синдром также отнесен к «антимонголизму».

Синдромы разрывов хромосом

Разрывы хромосом, структурные перестройки и анэуплоидия описывались как непостоянные находки при вирусных заболеваниях (корь, ветряная оспа и инфекционный гепатит). Специфические перестройки сопровождают разнообразные неопластические заболевания, в первую очередь лейкозы и лимфомы. К ним относятся следующие виды транслокаций и связанные с ними состояния: острые лейкозы миелогенный (9; 22); Филадельфийская хромосома], промиелоцитарный ft(15; 17)] и моноцитарный ft(11; 19)] и лимфома Беркитта (t(8; 14), t(8; 22) и t(2; 8)]. При лимфоме Беркитта разрыв происходит в длинном плече 8-й хромосомы с последующими тремя типичными транслокациями в области онкогена с-мис. Разрывы в хромосомах 14, 22 и 2 встречаются в области расположения генов иммуноглобулинов (14 — тяжелые цепи, 22 — легкие ламбда-цепи, 2 — легкие каппа-цепи). Возможно, что эти перестройки ставят онкоген под регулирующее влияние генов иммуноглобулинов, что приводит к неадекватной активации факторов, приводящих к патологическому росту клеток. Не исключено, что и другие транслокации могут приводить к аналогичным последствиям.
Существует группа аутосомно-рецессивных заболеваний с высокой частотой разрывов хромосом и перестроек, с одновременным повышением риска в отношении лейкоза и других злокачественных заболеваний: синдромы Блума (врожденная телеангиэктатическая эритема с карликовостью), конституциональная апластическая цитопения, атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Барра), пигментная ксеродерма.
Кроме разрывов и надрывов, характерной хромосомной аберрацией для синдрома Блума является образованный в результате обмена хроматидными сегментами крест, обычно между двумя хромосомами групп 6—12 и 19—20. Во всех случаях разрывы в гомологичных хромосомах происходят в соответствующих точках (рис. 6-24). Число обменов сестринскими хроматидами значительно больше в культуре клеток, полученных от больных детей, по сравнению с клетками здоровых гомозиготных лиц или гетерозиготных по аллелю синдрома Блума.
При синдроме панцитопении Фанкони были выявлены эндоредупликация и разного рода надрывы, разрывы, перестройки как негомолотичных, так и гомологичных хромосом. Число обменов сестринскими хроматидами на клетку меньше их числа в клетках здоровых лиц. Изучение хромосом при синдроме Луи-Барра позволило выявить увеличение числа случаев надрывов и разрывов, децентрирования и патологического моноцентрирования, а также стабильные клеточные субпопуляции клоны) с транслокациями в основном 14-й хромосомы.
При пигментной ксеродерме надрывы, разрывы и перестройки хромосом не были обнаружены, но в клетках культуры тканей кожных фибробластов больных выявлялись патологические клоны. Увеличенное число разрывов хромосом, вызванных воздействием ультрафиолетового света и обмена сестринскими хроматидами, встречается в культ туре лимфоцитов.
больной с синдромом Блума

Рис. 6-24. Частичное распределение, свидетельствующее о хромосомной аберрации в клетках больного с синдромом Блума в сравнении с хромосомами здорового человека, а — четырехрадиальные фигуры, образованные гомелодичными хромосомами, типичные для этого синдрома, при флюоресцентном окрашивании; б — эффект арлекина, обусловленный большой частотой обмена сестринскими хроматидами в клетках больного с синдромом Блума, обработанных бромдиоксиуридином; в — низкий уровень обмена сестринскими хроматидами в клетках здорового человека.



 
« Нарушения ритма и проводимости сердца   Наследственные факторы в формировании задержки полового развития у мальчиков »