Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Поперечнополосатые мышцы позвоночных делятся на два класса: медленно сокращающиеся тонические мышцы и быстро сокращающиеся мышцы, способные к быстро протекающим одиночным сокращениям, частый последовательный ряд которых слагается в более длительное тетаническое сокращение.
К тоническим медленно сокращающимся мышцам относится прямая мышца живота лягушки; из мышц беспозвоночных по физиологическим свойствам и фармакологической чувствительности к ним относится также спинная мышца пиявки.
К быстро сокращающимся мышцам относится большинство скелетных мышц позвоночных животных и подавляющее большинство мышц млекопитающих. Скелетные мышцы птиц в большинстве своем имеют смешанный характер и содержат как медленно сокращающиеся тонические, так и быстро сокращающиеся волокна. Для изучения действия фармакологических веществ на медленно сокращающиеся мышцы обычно пользуются изолированным отрезком прямой мышцы живота лягушки, погруженным в ванночку с раствором Рингера. Этот препарат проявляет чрезвычайную чувствительность к ацетилхолину, особенно при предварительном прибавлении к питательной жидкости физостигмина или иного антихолинэстеразного вещества. Ацетилхолин вызывает характерное для мышц такого рода медленное тоническое сокращение. Такие же сокращения вызывают малые концентрации никотина. Сокращения, вызываемые ацетилхолином и никотином, предупреждаются и снимаются Н-холинолитиком d-тубокурарином, атропин на них не влияет. Все это, несомненно, свидетельствует о наличии в медленно сокращающихся мышцах Н-холинорецепторов. Чувствительность к ацетилхолину быстро сокращающихся мышц обнаруживается не так легко. Для получения эффекта необходимо быстрое воздействие ацетилхолина на мышечные рецепторы. При быстрой инъекции небольшой порции ацетилхолина в артерию физостигмированной мышцы наблюдается ее сокращение в виде одиночного вздрагивания, что впервые было показано Н. Dali с сотр. (1936). Такое же вздрагивание быстро сокращающихся мышц вызывает никотин. d-Тубокурарин предупреждает вздрагивание, вызываемое как ацетилхолином, так и никотином. В тех же опытах английские авторы обнаружили выход ацетилхолина из физостигмированной икроножной мышцы при непрямом ее раздражении. Таким образом, опытами английских авторов было установлено участие ацетилхолина в передаче импульсов с двигательных нервов на мышцу и наличие Н-холинорецепторов в быстро сокращающихся мышцах. В настоящее время накопилась огромная литература, посвященная фармакологии мышечных Н-холинорецепторов [Шаповалов А. И., 1963; Харкевич Д. А., 1969].
Для изучения действия блокирующих веществ на эти рецепторы обычно используют икроножную мышцу различных лабораторных животных при электрораздражении седалищного нерва. Сокращения мышцы регистрируются механически с перерезанного ахиллова сухожилия или электромиографически.
Для оценки силы действия веществ, блокирующих передачу импульсов с двигательных нервов на мышцы, широко используется так называемый тест «поникновения головы» кролика при внутривенном введении препаратов.
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц, как быстро, так и медленно сокращающихся, имеют существенное отличие от рецепторов ганглионарных клеток по своей чувствительности к бисаммонийным соединениям. Отличие проявляется в различном действии бисаммонийных соединений на мышечные и ганглионарные рецепторы в зависимости от расстояния между обеими их аммонийными группами.
В то время как для веществ, блокирующих ганглионарные синапсы, оптимальным расстоянием между положительно заряженными атомами азота является 0,6—0,7 нм что соответствует 5—6 атомам углерода, наибольшим «сродством» к Н-холинорецепторам поперечнополосатых мышц обладают бисаммонийные соединения с расстоянием между атомами азота приблизительно в 1,4 нм либо 2 нм, что равно 10 либо 16 углеродным атомам соответственно.
Эта закономерность позволяет высказать некоторые предположения о структурных особенностях Н-холинорецепторов поперечнополосатых мышц. Предположения эти касаются не структуры отдельного рецептора, а взаимного расположения рецепторов на мышечной мембране.
Следует думать, что бисаммонийные соединения, избирательно действующие на поперечнополосатые мышцы, как, например, декаметоний, своими двумя аммонийными группами реагируют с двумя анионными группами мышечных холинорецепторов. Очень мало вероятно, чтобы эти анионные группы принадлежали одному и тому же рецептору. Такое допущение маловероятно уже потому, что в молекуле ацетилхолина имеется один катионный центр и соответственно этому, вероятно, только одна анионная группа в активной части молекулы холинорецептора. Также маловероятно, что бисаммонийное соединение, между крайними аммонийными группами которого имеются расстояния в 1,4 нм, т. е. расстояние вдвое больше, чем возможные размеры молекулы ацетилхолина, может уложиться в активную часть молекулы холинорецептора. Еще менее вероятно, что с одной молекулой холинорецептора реагирует бисаммонийное соединение, у которого между атомами азота стоят 16 углеродных атомов. Эти соображения склоняют большинство авторов, занимавшихся исследованием механизма действия бисаммонийных соединений, к заключению, что одна их молекула реагирует с двумя мышечными холинорецепторами. Согласно такому представлению, определенным расстояниям между двумя аммонийными группами (1,4 или 2 нм) соответствуют расстояния между анионными центрами двух соседних мышечных холинорецепторов, которые расположены на постсинаптической мембране по определенному рисунку.
Различные авторы высказывали различные гипотезы о схеме расположения рецепторов на мышечной мембране. Наиболее вероятной является гипотеза, предложенная Н. В. Хромовым- Борисовым и М. Я. Михельсоном [Хромов-Борисов Н. В., Михельсон М. Я., Данилов А. Ф., 1966]. Согласно их представлениям, анионные группы отдельных мышечных рецепторов расположены по углам квадратов, стороны которых равны 1,4 нм, а диагональ соответственно около 2 нм. Бисаммонийные соединения с 10 углеродными атомами между атомами азота (1,4 нм), располагаясь по сторонам квадрата, взаимодействуют своими катионными группами, находящимися на концах одной стороны. Соединения же с 16 атомами (2 нм), располагаясь по диагонали, могут одновременно связывать два рецептора, находящиеся на противоположных углах квадрата.
Согласно опытам М. Я. Михельсона и соавт. в эволюционном плане, расстояние, равное 2 нм, между сложными мышечными холинорецепторами является более древним, так как мышцы низших беспозвоночных чувствительны только к бисаммонийным соединениям с 16 углеродными атомами между атомами азота, и лишь на более высоких ступенях эволюционной лестницы к этой чувствительности присоединяется чувствительность к соединениям, между атомами азота которых стоят 10 углеродных атомов. Основываясь на этих сравнительных фармакологических опытах, М. Я. Михельсон считает, что первоначальное расположение мышечных волокон холинорецепторов было линейным, с расстоянием между смежными рецепторами в 2 нм. Затем уже на филогенетически более поздних стадиях они стали располагаться по углам квадратов со сторонами в 1,4 нм, благодаря чему, наряду с чувствительностью к бисаммонийным соединениям с 16 промежуточными углеродными атомами между атомами азота, появилась чувствительность к бисаммонийным соединениям с 10 промежуточными углеродными атомами.
Волокна быстро сокращающихся мышц, в отличие от медленно сокращающихся, имеют особые постсинаптические образования, так называемые моторные концевые пластинки. Окончания волокон двигательного нерва отделены от саркоплазмы моторной концевой бляшки синаптической щелью, расположенной между аксолеммой и сарколеммой. Первая, являясь пресинаптической мембраной, покрывает аксоплазму нервного окончания, вторая как постсинаптическая мембрана покрывает саркоплазму концевой пластинки. Сарколемма дает узкие пальцевидные выпячивания в саркоплазму моторной пластинки, вследствие чего образуются так называемые «вторичные» синаптические щели. Благодаря этому поверхность постсинаптической мембраны значительно увеличена. На этой поверхности, т. е. в области концевой пластинки, сосредоточены холинорецепторы быстро сокращающихся мышц, остальная же поверхность мышечного волокна лишена холинорецепторов и чувствительности к ацетилхолину. Исключительная чувствительность поверхности концевой пластинки к ацетилхолину была доказана опытами с воздействием на нее мельчайших количеств ацетилхолина из микропипетки. При этом было установлено, что деполяризация и сокращение мышечного волокна наблюдаются только при нанесении ацетилхолина на мембрану в области концевых пластинок.
Очевидно, структурные особенности нервно-мышечных синапсов быстросокращающихся мышц связаны с их функциональными особенностями. Для быстросокращающихся мышц характерны быстрое возникновение сильного возбудительного процесса и столь же быстрое его прекращение. Соответственные особенности имеет и передача импульсов с их нервно-мышечных синапсов. Образования этих синапсов обладают очень высокой лабильностью и способностью передавать импульсы с очень высокой частотой. Следовательно, все процессы деполяризации и реполяризации протекают в них быстрее чем в других холинергических синапсах. Быстрому возникновению деполяризации и высокого постсинаптического потенциала способствует большая поверхность постсинаптической мембраны, образующая глубокие складки и несущая большое число рецепторов. Основным фактором быстрого прекращения действия медиатора является интенсивное разрушение его ацетилхолин- эстеразой. Примечательно, что в отличие от синапсов симпатических ганглиев, в которых ацетилхолинэстераза сосредоточена преимущественно на пресинаптической мембране, в нервно-мышечных синапсах она находится главным образом на постсинаптической мембране. Это обеспечивает достаточно быстрое омыление ацетилхолина после воздействия его на постсинаптические холинорецепторы. При наличии глубоких складок постсинаптической мембраны находящиеся на ее поверхности холинорецепторы пространственно удалены от пресинаптической мембраны и быстрая инактивация ацетилхолина, прореагировавшего с рецепторами, возможна лишь при наличии ацетил- холинэстеразы на той же постсинаптической мембране.
Описанные структурные особенности, вероятно, не единственный фактор, обусловливающий лабильности нервно-мышечных синапсов сокращающихся мышц. Быстрота деполяризации и реполяризации мембраны зависит от тех ее структурных особенностей, которые обеспечивают ее проницаемость для ионов и определяют быстроту проникновения ионного обмена. Изучение ионного обмена, происходящее при передаче импульсов через нервно-мышечный синапс, вызывающих сокращение мышц, показала, что в нем участвуют не только ионы натрия и калия, вызывающие деполяризацию и реполяризацию, но и ионы кальция. При удалении ионов кальция из окружающей среды передача импульсов, вызывающих сокращение мышцы, нарушается.
Применение микроэлектродной техники позволило с большой точностью проследить за электрическими событиями на синаптической мембране нервно-мышечного синапса. На мембране, покрывающей концевую пластинку, даже во время покоя мышцы наблюдаются постоянно возникающие очень малые по величине потенциалы, так называемые миниатюрные потенциалы. Предполагают, что миниатюрные потенциалы возникают в результате постоянного освобождения с окончаний двигательных нервов небольших квантов медиатора. При поступлении к концам двигательного нервного волокна потенциала действия  происходит выход в синаптическую щель ацетилхолина в большем количестве, и вследствие деполяризации возникает постсинаптический потенциал достаточной силы, чтобы возбудить распространяющийся потенциал в мышечном волокне, вызывающий его сокращение.
Согласно взглядам, развиваемым G. Koelle (1961), первоначальная порция ацетилхолина, выделяющаяся под влиянием потенциала действия, дополняется добавочной порцией, выделяющейся вследствие деполяризации пресинаптической мембраны, вызываемой первоначальной порцией медиатора. Этот взгляд основывается на наличии в пресинаптической мембране нервно-мышечного синапса Н-холинорецепторов.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »