Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Н-холиномиметики - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Изменение габаритов всей молекулы ацетилхолина, а также изменение расстояния между ее активными группами — азотом и эфирным кислородом — нарушают прежде всего сродство к М-холинорецепторам, что ведет к образованию соединений, обладающих преимущественным Н-холиномиметическим действием. Сродство к Н-холинорецепторам сохраняется и у веществ, вовсе лишенных сложноэфирной связи и сохраняющих лишь аммонийную группировку ацетилхолина. Наиболее простым по строению веществом такого рода является тетраметиламмоний

Тетраметиламмоний (ТМА) — аммонийное основание, образующее хорошо растворимые соли. Его строение можно себе представить как отдельную «катионную головку» ацетилхолина. Очевидно, холиномиметические свойства ТМА объясняются реакцией его с аммонийной группой холинорецептора.
Особенно велико сродство тетраметиламмония к Н-холинорецепторам, он является одним из самых активных Н-холиномиметиков. Вызывая деполяризацию клеточной мембраны, он возбуждает, а затем блокирует вегетативные ганглии и также повышает выход адреналина из надпочечника. Подобно другим Н-холиномиметикам тетраметиламмоний, как было показано в нашей лаборатории, возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков, вызывая тем самым рефлекторное возбуждение дыхания. ТМА действует и на Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц и вызывает подергивание скелетной мускулатуры лягушки, за которым следует ее расслабление.
Тетраметиламмоний оказывает некоторое возбуждающее действие и на М-холинорецепторы, однако сродство его к последним значительно уступает сродству к Н-холинорецепторам.
По опытам Е. Ариенса (1964) на изолированном отрезке тонкой кишки кролика (действие на М-холинорецепторы) pD2 для ТМА равно 3,0—3,5 против 7,5 для самого ацетилхолина, т. е. ацетилхолин обладает сродством к этим рецепторам, в 10 000 раз большим, чем ТМА, в то время как, судя по прессорному действию на кровяное давление атропинизированных кошек (действие на Н-холинорецепторы ганглиев надпочечников и каротидных клубочков), ТМА в 2 раза более активен, чем ацетилхолин.
При замене у ТМА одного метилового радикала на этиловый или пропиловый Н-холиномиметическая активность снижается. При увеличении же присоединяемого радикала до амилового или гептилового (т. е. когда общие габариты молекулы приближаются к ацетилхолину) активность вновь несколько повышается, не достигая все же Н-холиноактивности ТМА. При дальнейшем увеличении замещенного радикала она резко падает и при додециловом радикале исчезает вовсе.
Таким образом, увеличение размеров одного из радикалов, присоединенных к «катионной головке», в той или иной степени препятствует возбуждению Н-холинорецепторов, которое она вызывает.
Такое же уменьшение возбуждающего действия, но без превращения его в угнетающее дает и замена двух метальных радикалов в пятичленные или шестичленные гетероциклические кольца.
Получаемые при таком замещении соединения являются диметиловыми производными пирролидина и пиперидина соответственно, т. е. гетероциклических колец, лежащих в основе молекул ряда растительных алкалоидов, обладающих Н-холиномиметическими свойствами кониина, анабазина, лобелина и никотина.
Сами пирролидин и пиперидин, являясь вторичными аминами, как и их монометильные производные (третичные амины), оказывают более слабое Н-холиномиметическое действие, чем соответствующие четвертичные аммонийные основания. Исходя из представлений молекулярной фармакологии, действие пиперидина и его N-метильных производных на холинорецепторы можно себе представить следующим образом (схема 4).

Схема 4. Реакция диметилпиперидина с Н-холинорецептором.
Заштрихована область образования связей Ван-дер-Ваальса.

Положительно заряженный азот молекулы, реагируя с анионным центром рецептора, дает начало возбудительному процессу, т. е. деформации макромолекулы рецептора, но «громоздкая» часть молекулы благодаря образованию связей Ван-дер-Ваальса сдерживает деформацию и тем уменьшает возбуждающее действие. Как будет изложено ниже, при еще большем увеличении габаритов молекулы ТМА, особенно при замене всех 4 метильных групп на более тяжелые радикалы, холиномиметические свойства исчезают вовсе и сменяются на Н-холинолитические. Однако при увеличении габаритов молекулы Н-холиномиметиков за счет присоединения некоторых химических групп Н-холиномиметическая активность не уменьшается, а, наоборот, резко увеличивается. Так, сильным Н-холиномиметическим действием обладает так называемый ДМПП (1,1 -диметил-4-фенилпиперазин).

Молекулу его можно себе представить как тетраметиламмоний, два метиловых радикала которого замкнуты путем присоединения фенилдиметиламина. ДМПП широко применяется зарубежной фармакологией в экспериментах как сильный Н-холиномиметик с очень слабым последующим литическим действием.
Резкое повышение активности происходит при присоединении к пиперидину пиридинового кольца. Примером влияния, которое оказывает включение в молекулу пиридинового кольца, служит Н-холиномиметическое свойство алкалоида анабазина.

Алкалоид анабазин был выделен А. П. Ореховым из среднеазиатского растения Anabasis aphilla. Ему же принадлежит честь определения химического строения анабазина, который представляет собой β-пиридин-α-пиперидин. Фармакологические свойства анабазина были подробно исследованы в нашей лаборатории [Аничков С. В. и Плещицер А. Я., 1935].
При внутривенном введении анабазина повышается кровяное давление благодаря возбуждению симпатических ганглиев и выбросу адреналина из надпочечника. Вызываемое анабазином сильное возбуждение дыхания объясняется рефлексами с

Н-холинорецепторов каротидных клубочков. По сравнению с пиперидином анабазин обладает значительно более сильным Н-холиномиметическим действием. Из этого следует, что присоединение к пиперидину пиридинового кольца вызывает скачкообразное усиление его холиномиметической активности. Такой же скачок происходит при присоединении к метилпирролидину пиридинового кольца, т. е. при переходе к никотину. Последний является β-пиридин-α-метилпирролидином.

Весьма вероятно, что это резкое усиление Н-холиномиметической активности объясняется включением добавочного активного центра, взаимодействующего с рецептором. Было высказано предположение [Barlow R., 1964], что этим добавочным центром в молекуле никотина служит углеродный атом в положении 2 пиридинового кольца. Этот атом вследствие сдвига электронов в сторону азота имеет положительный δ-заряд, способный реагировать с отрицательным δ-зарядом рецептора, с которым реагирует эфирный кислород ацетилхолина. Подобная реакция тем более возможна, что углерод во втором положении пиридинового кольца в молекуле никотина находится примерно на таком же расстоянии от азота пирролидинового кольца, как эфирный кислород находится от азота в молекуле ацетилхолина.
Такое же расстояние отделяет углеродный атом в положении 2 пиридинового кольца от азота пиперидинового кольца и в молекуле анабазина. Сильным Н-холиномиметическим действием обладает также пиридиновое производное тетраметиламмония (ПМТА), у которого углерод в положении 2 пиридина также отстоит от азота «катионной головки» на два углеродных атома. Бросается в глаза структурное сходство ПМТА и никотина.

Хотя никотин и является в отличие от ПМТА и самого ацетилхолина третичным амином, но при физиологическом pH он диссоциирует с образованием катиона, заряженного по азоту. Имеются также косвенные данные, говорящие в пользу предположения, что особо сильное Н-холиномиметическое действие анабазина и никотина связано с наличием в их молекуле пиридинового кольца, в котором происходит сдвиг электронов в сторону азота.
Алкалоид кониин является, как и анабазин, производным пиперидина, однако у кониина в α-положении к пиперидину присоединен не пиридин, а алифатический пропиловый радикал.

Кониин обладает Н-холиномиметическим действием, но значительно более слабым, чем анабазин. В отношении каротидных Н-холинорецепторов это было показано в нашей лаборатории. Следовательно, присоединение гетероциклического кольца к пиперидину обеспечивает большее сродство к Н-холинорецептору, чем присоединение алифатической цепочки.
С другой стороны, имеются экспериментальные данные, согласно которым усиление Н-холиномиметической активности пиперидина достигается лишь присоединением гетероциклического кольца, имеющего двойные связи, т. е. пиридина, а не пиперидина. В свое время по просьбе автора этой книги А. П. Орехов получил гидрированный анабазин — пиперидил-пиперидин, т. е. вовсе не содержащий двойных связей. Опыты, поставленные в нашей лаборатории Г. Г. Клингер, показали, что это соединение в отличие от анабазина очень мало активно.
Известно, что сдвиг электронов в сторону азота происходит только при наличии двойных связей и не имеет места в пиперидиновом кольце. Сравнение анабазина с его гидрированным производным говорит в пользу предположения, что вторым активным центром в молекуле анабазина, принимающим участие в реакции с Н-холинорецептором, является углеродный атом в пиридиновом кольце, несущий δ-положительный заряд.
Существенное значение для Н-холиномиметической активности имеет положение углеродного атома 2 пиридинового кольца по отношению к азоту в насыщенном кольце. Об этом свидетельствует сравнение активности естественного никотина с его изомером, так называемым α-никотином. В то время как у никотина пирролидиновое кольцо присоединено к пиридиновому в β-положении последнего, у α-никотина пирролидин присоединен в α-положении.
α-Никотин обладает во много раз меньшей активностью, чем никотин. Как видно из формул, у никотина и его изомера различное расстояние между азотом пирролидинового кольца и углеродом, имеющим положительный заряд. У α-никотина их разделяет один углеродный атом, у естественного никотина — два. Следовательно, между активными центрами молекулы естественного никотина имеется такое же расстояние, как и между активными центрами ацетилхолина, а также между соответствующими центрами рецептора. Вероятно, этим и объясняется более высокая активность никотина.
К алкалоидным производным пиперидина относится также лобелии. Структура лобелина значительно отличается от анабазина и кониина. В его молекуле к метилпиперидиновому ядру присоединены две арилалкильные группы, обе в орто-положении по отношению к азоту; эти группы очень близки структурно между собой, отличаясь лишь тем, что одна содержит кето-, другая — гидроксильную группу.

Лобелии обладает всеми характерными для Н-холиномиметиков свойствами: он возбуждает ганглии, вызывает выход адреналина из надпочечников [Аничков С. В., 1926] и, возбуждая каротидные хеморецепторы, стимулирует дыхание.
К растительным алкалоидам, молекула которых содержит пиперидиновое кольцо, принадлежит также цитизин. Он обладает Н-холиномиметическим действием, по силе превосходящим никотин. Действие его на Н-холинорецепторы каротидных клубочков впервые было показано нашим коллективом [Аничков С. В., 1937; Асратян С. Н., 1938], на основании чего М. Д. Машковский предложил цитизин в качестве рефлекторного дыхательного аналептика для лечебного применения. Кроме пиперидинового кольца, в молекуле цитизина имеются два кольца, одно из которых, ненасыщенное, подобно анабазину и никотину, содержит еще один атом азота. Каким образом это структурное дополнение так значительно усиливает сродство пиперидинового кольца к Н-холинорецепторам, остается невыясненным.
Все Н-холиномиметики группы никотина обладают токсическим действием на ганглионарную нервную систему насекомых, благодаря чему никотин и анабазин нашли применение в качестве инсектицидов. Для лечебных целей в качестве дыхательных аналептиков применяются только лобелии и цитизин.
Все рассмотренные нами до сих пор Н-холиномиметики не являются ни сложными, ни простыми эфирами, не содержат в своих молекулах эфирной связи и потому по своей химической структуре очень далеки от ацетилхолина.
Однако среди Н-холиномиметиков есть вещества, содержащие эфирную связь и значительно более близкие к ацетилхолину по своей структуре. Как было уже указано выше, при изменении габаритов молекулы ацетилхолина с сохранением в ней активных центров прежде всего теряется способность реагировать с М-холинорецепторами, и получаются вещества с преимущественным Н-холиномиметическим действием. В частности, такое изменение характера действия наблюдается при увеличении до определенных пределов кислотной части молекулы ацетилхолина, т. е. при замене остатка уксусной кислоты на остаток кислоты с большим числом углеродных атомов. Очевидно, это увеличение габаритов молекулы препятствует реакции с М-холинорецептором и сообщает, таким образом, преимущественную реакцию с Н-холинорецептором. Особенно препятствует реакции с М-холинорецепторами и усиливает реакцию с Н-холинорецепторами включение в кислотную часть молекулы ароматического кольца. Так, например, фенилуксусный эфир холина вовсе лишен М-холиномиметической активности, в то время как по действию на Н-холинорецепторы он даже превосходит ацетилхолин в 3 раза.

Возможно, что усиление Н-холинолитической активности связано со сдвигом электронов, вызванным фенильным кольцом.
Избирательным и сильным N-холиномиметическим действием обладает также фениловый эфир холина. Благодаря сдвигу электронов в направлении к ароматическому кольцу эфирный кислород этого эфира имеет положительный δ-заряд на том же расстоянии от азота, как у никотина, ДМПП и других не содержащих кислорода Н-холиномиметиков.

Лишение М-холиномиметических свойств посредством увеличения размеров кислотной части молекулы может быть достигнуто при помощи «сдваивания» молекулы ацетилхолина. При таком «сдваивании» происходит увеличение размеров молекулы за счет кислотной ее части.

Веществами такой структуры являются дихолиновые эфиры дикарбоновых кислот жирного ряда. Подробное фармакологическое обследование этих веществ, общая формула которых показана выше, было произведено в лаборатории М. Я. Михельсона [Вишняков С. М., 1952]. Согласно исследованиям автора, вещества этого ряда обладают возбуждающим действием на Н-холинорецепторы ганглионарных синапсов, хромаффинных клеток надпочечников и каротидных клубочков, усиливающимся по мере удлинения соединительной полиметиленовой цепочки (СН2)п от дихолинового эфира щавелевой кислоты (n = 1) до дихолинового эфира пробковой кислоты (n=6), затем при дальнейшем удлинении n=7 и n = 8 у эфиров адепиновой и себациновой кислот Н-холиномиметическое действие уменьшается.
Сопоставляя имеющиеся факты о структурных особенностях холиномиметиков, способных возбуждать Н-холинорецепторы, следует прежде всего подчеркнуть, что в этом действии главную роль играет катионная аммонийная «головка». Таким образом, можно полагать, что ионная связь с анионным центром рецептора играет в Н-холиномиметическом действии первенствующую роль. Между тем для возбуждения М-холинорецепторов существенно наличие не только катионной «головки», но и наличие на определенном расстоянии от последней двух центров эстерной группы или заменяющих их других двух активных центров. Поэтому сокращение размеров ацетилхолина вплоть до полного устранения эстерной группы, а также удлинение ее ведут к исчезновению М-холиномиметической активности, т. е. к созданию Н-холиномиметиков избирательного действия. Однако имеются факты, показывающие, что катионная «головка» является не единственным местом связи Н-холиномиметиков с рецептором. Об этом свидетельствует значительное повышение Н-холиномиметической активности при появлении в молекуле атома, несущего положительный δ-заряд на расстоянии от азота, соответствующем положению эфирного кислорода в молекуле ацетилхолина, т. е. на расстоянии трех междуатомных промежутков. Эта холиномиметическая активность, в отличие от М-холиномиметической, мало связана со стерической конфигурацией молекулы, из чего следует, что в реакции Н-холинорецептора с агонистом не обязательно участие трех активных центров, имеющих определенное пространственное расположение. Эти отличия в структуре между М- и Н-холинолитиками позволяют делать предположения о различиях в структуре М- и Н-холинорецепторов.
Н-холиномиметики — лобелии, цитизин и субехолин — благодаря своему возбуждающему действию на дыхательный центр применяются как дыхательные аналептики.
Наблюдавшийся под влиянием уже малых доз никотина подъем кровяного давления зависит от возбуждения ганглиев симпатических вазоконстрикторов, а также от выхода адреналина из хромаффинных клеток надпочечников. В прессорном эффекте никотина и других Н-холиномиметиков участвуют также рефлексы с хеморецепторов каротидных клубочков. Возбуждение дыхания, вызываемое Н-холиномиметиками, почти полностью зависит от рефлексов, возникающих с каротидных и аортальных хеморецепторов. Лишь большие дозы никотина, лобелина и анабазина оказывают прямое возбуждающее действие на дыхательный центр. При внутривенном введении никотина, лобелина и анабазина возбуждению дыхания предшествует кратковременная его задержка, вызываемая рефлексами с легочных рецепторов, передаваемых по чувствительным волокнам блуждающих нервов. Этими рефлексами объясняются кашлевые движения, наблюдающиеся вслед за введением в вену раствора лобелина. Сам никотин представляет интерес как действующее начало табака и лечебного применения не имеет.
При резорбтивном действии никотина и других близких к нему Н-холиномиметиков, способных проникать через гематоэнцефалический барьер, к периферическому действию присоединяется сильное центральное действие. Считается, что в основе этого действия лежит избирательное влияние на Н-холинорецепторы центральных синапсов. Своеобразное «одурманивание», вызываемое курением табака, объясняется таким же действием никотина.
При введении животному небольших доз никотина он вызывает характерный тремор, а при более высоких дозах — клонические судороги. Сравнительно малые дозы никотина, поступающие в организм курильщика при курении табака, вызывают знакомое курильщикам ощущение эйфории и бодрости. По аналогии с действием никотина на периферии считается, что центральное его действие объясняется влиянием на Н-холинорецепторы центральных синапсов. Таким же действием обладают и другие Н-холиномиметики, способные проникать через гематоэнцефалический барьер, какими являются анабазин, цитизин, лобелин. Между отдельными Н-холиномиметиками центрального действия имеется некоторое различие в эффектах. Так, растения, содержащие анабазин и цитизин, не вызывают при курении свойственной табаку эйфории и для курения непригодны. Наоборот, эти алкалоиды применяются для отвыкания от курения табака.

Центральное действие никотина и других Н-холиномиметиков снимается центральными Н-холинолитиками, способными проникать через гематоэнцефалический барьер.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »