Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Ганглиолитики и их применение - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Н-холинолитики соответственно характеру своего действия делятся на две группы: ганглиоблокаторы (ганглиолитики), преимущественно блокирующие ганглионарные Н-холинорецепторы и близкие к ним по чувствительности холинорецепторы мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков, и периферические миорелаксанты (так называемые курареподобные), блокирующие передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах. Следует думать, что это преимущественное действие отражает различия в структуре и реактивности Н-холинорецепторов ганглиев и поперечнополосатых мышц.
Наиболее простым по строению ганглиоблокатором является тетраэтиламмоний (ТЭА). Его молекулу можно себе представить как молекулу тетраметиламмония, в которой все 4 метальные группы замещены этильными.

В то время как замена части метальных групп на этильные радикалы лишь уменьшает холиномиметическое действие тетраметиламмония, замена всех метальных радикалов превращает действие холиномиметическое в действие Н-холинолитическое. Это блокирующее действие можно объяснить следующим образом: аммонийный азот ТЭА, несущий катионный заряд, связывается с анионной функциональной группой рецептора, однако возникновению возбудительного процесса мешают более габаритные по сравнению с метальными этильные радикалы, окружающие азот.
Согласно мнению некоторых авторов, это объясняется тем, что этильные радикалы мешают достаточному сближению катионного заряда «атакующей» молекулы с анионным зарядом рецептора. Нам представляется более вероятным другое объяснение, согласно которому возбудительного процесса (т. е. деполяризации) не происходит, потому что окружающие азот этильные радикалы создают сферу притяжения связями Ван-дер-Ваальса, которые препятствуют деформации молекулы рецепторов. Благодаря этому не происходит повышения проницаемости мембраны для ионов, движение которых влечет за собой возбудительный процесс.

Однако анионный центр рецептора при этом связывается и уже не может реагировать на обычные концентрации ацетилхолина-медиатора.
Тетраэтиламмоний в виде хлорида или йодида был первым ганглиоблокирующим рецептором, предложенным для клинического применения, и успешно применялся в случаях, когда было показано ослабить вегетативные импульсы. Усиление ганглио- блокирующего действия моноаммонийного соединения, каким является тетраэтиламмоний, можно получить, заменяя один из радикалов при азоте на еще более крупный и более сложный, чем этиловый, радикал, способный создать как более обширные связи Ван-дер-Ваальса, так и другие более прочные связи. К таким соединениям относится кватерон — ганглиолитик, созданный академиком Академии наук Армении А. Л. Миджаяном.

Как видно из приведенной формулы, его молекулу можно себе представить как молекулу тетраэтиламмония, один из этильных радикалов которого заменен более сложной группой, содержащей сложноэфирную и простую эфирную связи, а также ароматическое кольцо и несколько алифатических радикалов. Эта группировка может быть местом образования дополнительных связей с молекулой рецептора, усиливающих блокирующее действие. Кватерон обладает более сильным ганглиолитическим действием, чем тетраэтиламмоний.
Азот моноаммонийного ганглиолитика может быть заменен серой, образующей сульфониевую группу, несущую положительный заряд и потому способную реагировать с анионной группой рецептора. Таким сульфониевым ганглиолитиком является арфонад. В этом сульфониевом соединении сера соединена с алифатическими радикалами, обеспечивающими вокруг положительного заряда серы поле, создающее связи Ван-дер-Ваальса. В организме арфонад быстро разлагается и благодаря кратковременной блокаде ганглиев применяется для управляемой гипотонии во время операции.
Вторичным амином, обладающим сильным ганглиоблокирующим действием, является мекамиламин (мекамин). К аминному азоту этого соединения присоединена громоздкая гидрофобная двукольцевая структура, наличию которой оно, очевидно, и обязано своими гангл​иоблокирующими свойствами. Как вторичный амин мекамиламин липоидорастворим, хорошо всасывается слизистыми, проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывая некоторое центральное действие.
Другим путем превращения моноаммонийного основания (каким является Н-холиномиметик тетраметиламмоний) в ганглиолитик является присоединение к его молекуле дополнительной аммониевой группы, т. е. образование бисчетвертичного аммонийного основания.

Включение в молекулу второй аммонийной группы создает второй катионный центр, имеющий возможность реагировать с анионными группами молекулы рецептора. Такую структуру имеют соединения, в которых две аммонийные группы разделены между собой полиметиленовой цепочкой (так называемые метониевые соединения). Было установлено, что метониевые соединения обладают избирательным действием на Н-холинорецепторы, причем в зависимости от длины метальной цепочки это действие преимущественно направлено на ганглионарные Н-холинорецепторы или на Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц. В отношении ганглионарных холинорецепторов они обладают блокирующим действием, которое сильнее всего выражено при длине метиленовой цепочки в 5 или 6 атомов, т. е. при удалении аммонийных азотов друг от друга на 0,6—0,7 нм. Как при уменьшении, так и при увеличении этого расстояния ганглиолитическое действие метониевых соединений значительно снижается.
Метониевое соединение, имеющее 6 метиленовых групп между азотами, т. е. гексаметиленбистриметиламмоний, применяется в виде хорошо растворимых солей и является одним из самых мощных ганглиолитиков. Йодид гексаметиленбистриметиламмоний носит у нас сокращенное название «гексоний» (за рубежом — «гексаметоний») и представляет собой наиболее простое по строению бисаммонийное соединение, поскольку аммонийные его группы соединены между собой простой полиметиленовой цепочкой, а дибензосульфонат того же основания называется «бензогексоний». Последний является несколько более эффективным и более дешевым препаратом. По предложению нашего отдела и А. И. Черкеса он внедрен в практику советского здравоохранения.

Было показано, что гексоний и бензогексоний блокируют синапсы как парасимпатических, так и симпатических ганглиев, причем первые блокируются меньшими дозами этих ганглиолитиков. В отличие от блокады, вызываемой большими дозами никотина и других Н-холиномиметиков, блокаде, вызванной гексонием и близкими к нему ганглиолитиками, не предшествует возбуждение Н-холинорецепторов. Поэтому гексоний и бензогексоний, блокируя синапсы симпатических ганглиев, вызывают падение кровяного давления без первоначального подъема, не повышают секреции адреналина надпочечниками, не возбуждают каротидных клубочков, но без предварительного их возбуждения блокируют Н-холинорецепторы этих тканей. Отсутствие первоначального возбуждения свидетельствует о том, что гексоний и аналогично действующие ганглиолитики блокируют синапсы не в результате длительной деполяризации, а благодаря связыванию Н-холинорецепторов. Предполагается, что при этом ацетилхолин-медиатор, конкурентно вытесняемый из реакции, не в состоянии воздействовать на рецептор и не вызывает деполяризации мембран, поэтому блокирующее действие гексония и аналогично с ним действующих веществ можно назвать антидеполяризующим.
Более сильное ганглиоблокирующее действие большинства бисаммонийных соединений по сравнению с моноаммонийными свидетельствует о том, что они вступают в соединение с холинорецепторами посредством обеих аммонийных групп. Между тем сам ацетилхолин имеет лишь один катионный центр, из чего следует полагать, что и отдельный холинорецептор имеет также лишь одну функциональную анионную группу, вступающую в связь с катионной группой медиатора. Возникает вопрос, с какими же анионными группами могут реагировать две катионные группы ганглиолитика. Несомненно, что одна из них реагирует с той функциональной анионной группой рецептора, с которой реагирует сам медиатор-ацетилхолин. Относительно же второй можно высказаться только предположительно. Возможно, что эта вторая анионная группа, отдаленная от первой на расстояние 0,6—0,7 нм, принадлежит макромолекуле того же рецептора, но не принимает участия в реакции рецептора с медиатором. При таком допущении блокирующее действие бисаммонийных ганглиолитиков носит частично аллостерический характер. Однако можно допустить, что вторая катионная группа ганглиолитиков реагирует с функциональной анионной группой смежного рецептора, т. е. что бисаммонийный ганглиолитик связывает одновременно два соседних Н-холинорецептора. Если принять такое взаимодействие ганглиолитика, имеющего между катионными центрами 6 метиленовых групп с 2 рецепторными единицами, приходится допустить, что каждая из единиц рецептора имеет ширину, не превышающую 0,6—0,7 нм, т. е. имеет размеры, едва ли превышающие размеры самого ацетилхолина.
Как бы себе ни представлять расположение анионных центров, с которыми реагируют два катионных центра гексония и близких к нему бисаммонийных ганглиолитиков, одновременная реакция с двумя анионными центрами (т. е. связывание в двух точках) дает блокирование рецептора без предварительной деполяризации, образуя прочную связь, препятствующую деформации макромолекулы рецептора, вызывающей деполяризацию мембраны. Судя по силе блокирующего действия бисаммонийных соединений, можно думать, что взаимодействие двух катионных центров с двумя анионными группами рецептора образует более прочные связи, препятствующие его деформации, чем связи Ван-дер-Ваальса, образуемые гидрофобными радикалами, окружающими азот моноаммонийных ганглиоблокаторов.
Среди бисаммонийных ганглиолитиков имеются соединения более сложного строения, чем гексоний. К наиболее близким к нему по строению и по действию относится пентамин. Атомы азота этого соединения отделены друг от друга 5 атомами, т. е. расстоянием, близким к таковому у гексония, но соединительная цепочка не является простой полиметиленовой, а заключает в себе метилированный азот. В отличие от гексония катионные «головки» пентамина содержат по две метильных и одну этильную группу.

Эти отличия от гексония не имеют большого значения, так как по фармакологическим свойствам оба ганглиолитика близки.
Сопоставляя между собой ганглиолитики, являющиеся моно- аммонийными и бисаммонийными основаниями, можно видеть, что превращение из Н-холиномиметика в ганглиолитик может осуществляться присоединением к азоту «тяжелых» радикалов, создающих связи Ван-дер-Ваальса, или путем присоединения дополнительной катионной «головки», способной реагировать с анионными группами молекулы рецептора. Вполне естественно, что ганглиолитическими свойствами обладают соединения, имеющие и ту, и другую особенность строения, т. е. две аммонийные группы и «утяжеляющий» радикал при одной из них. Подобную структуру имеет ганглиолитик камфоний. Это бисаммонийное соединение, причем один азот, как и у гексония, имеет три метильных радикала, а другой заключен в камфидиновое кольцо. Азоты у камфония разделены лишь тремя метиленовыми группами, но фактическое расстояние между положительными зарядами благодаря влиянию присоединенного к азоту кольца должно быть относительно больше. Те же особенности строения имеют молекулы ганглиолитиков димеколина и диколина. Они представляют собой бисаммонийные соединения, один из атомов азота которых заключен в гетероциклическое пиперидиновое кольцо.

Бисаммонийным соединением, имеющим два катионных аммонийных центра, находящихся на расстоянии в 5 углеродных атомов и вместе с тем обладающих кольцевой гидрофобной структурой у каждого из атомов, является пентолиний — препарат, широко применяемый за рубежом как ганглиолитическое средство. Очевидно, в его ганглиоблокирующем действии принимают участие как ионные связи обоих катионных центров, так и связи Ван-дер-Ваальса, образуемые кольцевыми структурами.

Переход от Н-холиномиметиков к ганглиолитикам вследствие присоединения к молекуле дополнительных углеродных радикалов является общей закономерностью, которая относится не только к аммониевым основаниям, но и к вторичным и  третичным аминам. Как было указано выше, пиперидин и N-метилпицеридин обладают слабым Н-холиномиметическим действием. Введение в их молекулы в положении 2 и 4 дополнительных алифатических радикалов превращает их в Н-холинолитики, получившие лечебное применение в качестве ганглиоблокаторов. Предложенный для этой цели препарат нанофин химически представляет собой хлоргидрат 2,6-диметилпиперидина.

Введенный в практику советского здравоохранения харьковскими химиками и фармакологами пирилен является солью 1, 2, 2, 6, 6-пентаметиленпиперидина, т. е. «утяжеленным» метилпиперидином.
Препараты эти, будучи вторичными и третичными аминами, а не аммонийными основаниями, относятся к ганглиолитикам умеренной силы действия. Они имеют то преимущество, что благодаря липоидорастворимости лучше всасываются в кишечнике, чем соли четвертичных оснований, и потому вполне эффективны при приеме внутрь.
Третичным амином, обладающим умеренным ганглиоблокирующим действием, является растительный алкалоид пахикарпин.
Молекула пахикарпина содержит два пиперидиновых кольца, связанных между собой «жесткой» двухкольцевой структурой. Примечательно, что его атомы азота разделены пятью углеродными  атомами, т. е. тем расстоянием, которое благоприятствует ганглиоблокирующему действию бисаммонийных соединений. Можно думать, что атомы азота пахикарпина реагируют ионными связями с теми же анионными группами рецептора,  с которыми реагируют бисаммонийные ганглиолитики, однако эти ионные связи, принадлежащие третичному азоту, слабее ионных связей четвертичных аммонийных групп. Но зато эти атомы азота окружены структурами, способными создавать связи Ван- дер-Ваальса.
Обладая блокирующим действием на ганглии симпатических сосудосуживающих нервов, ганглиолитики нашли широкое применение в качестве гипотензивных средств. Падение кровяного давления, вызываемое ганглиолитиками, зависит прежде всего от расширения артериол и прекапилляров, находящихся под постоянным тоническим влиянием симпатических нервов. Благодаря этому уменьшается сопротивление в артериальной сети, что при гипертонии является благоприятным действием ганглиолитиков. Однако одновременно увеличивается и общий объем кровяного русла, благодаря чему уменьшается обратный приток крови к правому сердцу и может упасть минутный объем крови. При этом особенно большое влияние оказывает расширение венул, также находящихся под постоянным влиянием симпатических импульсов. Задержка обратного притока крови при расширении сосудов, вызванном ганглиолитиками, особенно сильно выражена при вертикальном положении больного. При этом может наступить резкая «ортостатическая» гипотония, в возникновении которой при введении ганглиолитиков повинно также устранение ими рефлексов, поддерживающих нормальное кровяное давление и распределение крови.
Неблагоприятным «побочным» действием при применении ганглиолитиков в качестве гипотензивных средств является неизбежное при этом их действие на парасимпатические ганглии, которые блокируются, как правило, от меньших доз, чем ганглии симпатические. Вследствие этого, наряду с понижением кровяного давления у больных, нередко наблюдаются тахикардия, вялость кишечника, запоры, мидриаз и понижение аккомодации, а иногда и мужская импотенция.
Блокада парасимпатических ганглиев ганглиолитиками используется для ослабления моторики и секреции желудочно-кишечного тракта. Уже небольшие дозы гексония уменьшают моторику и секрецию желудка. Двигательная же активность кишечника при применении малых доз у здоровых животных даже несколько усиливается и уменьшается лишь при применении больших доз ганглиолитиков. Предполагается, что такое усиление перистальтики зависит от устранения ганглиолитиками центральных тормозящих влияний. Малые дозы их стимулируют также сокращения матки.
Ганглиолитики успешно применяются при язвенной болезни. Их благоприятный эффект объясняется не столько уменьшением сокращений и секреции желудка, как блокадой симпатических импульсов, чрезмерный поток которых вызывает дистрофию стенки желудка [Аничков С. В., Заводская И. С., 1965].
Важные данные для обоснования терапевтического применения ганглиолитиков были получены нашим коллективом при изучении влияния их на тканевой обмен и на нейрогенные дистрофии. Изменение тканевого обмена в результате блокирования ганглиев свидетельствует о нервной регуляции этого обмена и может дать представление о характере этой регуляции.
Интенсивность белкового обмена изучалась нами по скорости включения в тканевые белки меченного по сере метионина. Опыты были поставлены на крысах. В качестве ганглиолитика применялся гексоний в дозе 10 мг/кг, т. е. в дозе, блокирующей как парасимпатические, так и симпатические ганглии.
Было найдено, что гексоний на 38 % задерживает включение метионина в белки слизистой оболочки желудка [Аничков С. В., Заводская И. С., 1965] и снижает также включение метионина в белки скелетных мышц [Игнатьева М. А., 1958]. Однако те же дозы гексония 10 мг/кг не снижают, а, наоборот, стимулируют включение меченого метионина в белки стенки кишечника [Денисенко Π. П., Заводская И. С., 1958].
Подобное противоположное действие ганглиолитика, блокирующего передачу центробежных импульсов в вегетативных ганглиях, свидетельствует о том, что синтез белков слизистой оболочки желудка и белков поперечнополосатой мускулатуры находится под постоянным стимулирующим влиянием вегетативных нервов, а синтез тканевых белков стенки кишечника — по-видимому, под тормозящим влиянием.
Согласно опытам Е. В. Моревой и А. И. Подлесной (1958), блокирование гексонием ганглиев ведет к понижению фосфорного тканевого обмена, снижая содержание в слизистой оболочке желудка богатых энергией фосфатных соединений (АТФ и КФ).
Блокирование гексонием симпатических ганглиев ведет также к значительному падению запасов норадреналина в иннервируемых тканях. Так, по опытам И. С. Заводской и Е. В. Моревой (1972) у крыс, убитых спустя 3 ч 30 мин после внутрибрюшинного введения гексония в дозе 10 мг/кг, содержание норадреналина в слизистой оболочке желудка снизилось с 4137 нмоль/кг до 945 нмоль/кг.
Поскольку определяемый в тканях норадреналин находится главным образом в аксонах окончаний симпатических нервов, обнаруженное в этих опытах понижение содержания норадреналина в слизистой следует отнести за счет понижения его количества в этих окончаниях, что свидетельствует либо об уменьшении синтеза норадреналина в аксоне, либо о замедлении продвижения по нему норадреналиновых гранул.
Наши исследования в фармакологии нейрогенных дистрофий показали, что блокада вегетативных ганглиев является одним из самых эффективных средств, предупреждающих подобные дистрофии [Аничков С. В. и др., 1969]. Нейрогенными дистрофиями называют деструктивные поражения органов, вызываемые нанесением на нервную систему чрезвычайного раздражения. При нанесении такого раздражения на рефлексогенные зоны или чувствительные нервы дистрофический процесс развивается в результате возникающих при этом рефлексов, и такая нейрогенная дистрофия может быть названа рефлекторной. При нанесении чрезвычайного раздражения непосредственно на центральную нервную систему развивающаяся дистрофия называется центрогенной.
Опыты показали, что гексоний в дозе 10 мг/кг, введенный внутривенно за 10 мин до нанесения травмы на двенадцатиперстную кишку, эффективно предупреждает развитие дистрофии слизистой подопытных крыс [Аничков С. В., Заводская И. С., 1965).
Такое же защитное действие оказывает гексоний (10 мг/кг) и у морских свинок, рефлекторная дистрофия желудка которых вызвана наложением зажима Пеана на двенадцатиперстную кишку. У животных контрольной группы (без введения препарата) на слизистой оболочке желудка образовались язвы, геморрагии и эрозии. Большинство животных этой группы погибли в течение первых суток, у некоторых из них были прободные язвы желудка. У подопытных свинок, получивших предварительно гексоний, число деструктивных изменений в желудке в среднем было в 20 раз меньше, чем у контрольной группы животных. Прободных язв у них не было вовсе.
Защитное действие от рефлекторных дистрофий стенки желудка, хотя и не столь сильное, как от гексония, было получено при предварительном введении других ганглиолитиков: тетраэтиламмония йодида (ТЭА) 20 мг/кг, триметилборниламмоиия йодида (ТМБА) и гастропина по 10 мг/кг [Аничков С. В., Заводская И. С., 1965].
Эффективно защищает гексоний слизистую оболочку желудка от дистрофии, вызываемой раздражением гипоталамуса, т. е. от так называемой центрогенной дистрофии [Морева Е. В., 1966].
Согласно исследованиям нашего коллектива, гексоний защищает от нейрогенной дистрофии также сердечную мышцу и печень [Веденеева З. И., 1964; Аничков С. В., Корхов В. В., 1969].
Изменения, обнаруженные световым микроскопом, являются конечными результатами дистрофического процесса, начинающегося значительно ранее в виде биохимических сдвигов и субцеллюлярных структурных изменений.
Опыты с гексонием на крысах показали, что блокирование вегетативных ганглиев, предупреждающее рефлекторную дистрофию слизистой желудка, предупреждает наблюдающиеся при этом изменения тканевого обмена.
Нами было найдено, что уже через час после травматизации двенадцатиперстной кишки крысы наблюдается задержка включения меченного по сере метионина в тканевые белки слизистой оболочки желудка [Аничков С. В., Заводская И. С. 1955].
Предварительное введение гексония, защищающего слизистую желудка от развития нейрогенной дистрофии, вместе с тем предотвращает предшествующую дистрофии задержку внедрения метионина в тканевые белки, приближая скорость этого внедрения к норме [Заводская И. С., 1958].
Сравнивая описанное выше действие гексония на белковый обмен у контрольных животных с действием его на животных, подвергнутых чрезвычайному раздражению, мы видим коренное различие. В норме гексоний понижает белковый обмен, задерживая скорость внедрения метионина, в то время как при нанесении чрезвычайного раздражения он предупреждает угнетение обмена и повышает скорость внедрения в белки метионина, приближая ее к норме. Это противоположное действие тех же доз ганглиолитика может объясняться тем, что в первом случае гексоний, блокируя ганглии, лишает ткани нормальных вегетативных импульсов, стимулирующих тканевой обмен, в то время как при условии нанесения чрезвычайного раздражения гексоний, блокируя ганглии, защищает ткани от чрезмерного потока импульсов, нарушающих белковый обмен, благодаря чему обмен нормализуется. Подобная же зависимость от интенсивности вегетативных импульсов в момент применения препарата наблюдается и в действии гексония на содержание в тканях норадреналина. Как было сказано выше, при введении гексония животным в нормальных условиях он вызывает понижение уровня норадреналина в слизистой желудка, блокируя передачу импульсов в симпатических ганглиях (опыты на крысах). Однако препарат вызывает обратный эффект, если вслед за его введением животному наносится чрезвычайное раздражение, вызывающее дистрофию [Заводская И. С., Морева Е. В., 1972].
Нами было показано, что нанесение подобного раздражения ведет к понижению содержания норадреналина и истощению его запасов в тканях сердца, печени и в слизистой оболочке желудка, что является результатом чрезмерного потока симпатических импульсов. Гексоний, вызывающий в нормальных условиях понижение содержания норадреналина в тканях, не только не углубляет снижения, вызванного чрезмерной симпатической импульсацией, но в значительной степени препятствует ему. Можно заключить, что и недостаток симпатических импульсов, и чрезмерная их интенсивность ведут к понижению уровня норадреналина в тканях.
Введение гексония предупреждает также изменение уровня гликогена печени, вызываемое нанесением чрезмерного раздражения [Аничков С. В. и др., 1969].
Защитное действие ганглиолитиков от экспериментальных нейрогенных дистрофий, вызываемых нанесением раздражения, служит веским обоснованием для применения их при тех заболеваниях, в основе которых, как, например, язвенной болезни и микроинфаркта, лежит нейрогенное поражение тканей. Блокируя передачи чрезмерных вегетативных импульсов, возникающих в результате отрицательных эмоций или стойкого очага возбуждения в каком-либо отделе нервной системы, ганглиолитики могут существенно повлиять на течение этих заболеваний.
О возможности не только профилактического, но и лечебного действия гексония свидетельствуют опыты Π. П. Денисенко (1957) на морских свинках с введением его после нанесения травмы на двенадцатиперстную кишку путем наложения на нее зажима Пеана на 10 мин. Судя по этим опытам, гексоний оказывается эффективным при введении его не только перед нанесением травмы, вызывающей рефлекторную дистрофию, но и при последующем его введении. Это лечебное действие блокирования ганглионарных синапсов может быть объяснено тем, что в развитии и поддержании дистрофических язв желудка, вызываемых травматизацией двенадцатиперстной кишки, играют роль не только рефлексы, возникающие в момент нанесения, но и рефлексы, вызываемые с травмированных участков кишки в последующее время. Перерыв этих рефлексов ганглиолитиками на уровне вегетативных ганглиев устраняет вредное их действие и способствует развертыванию восстановительных процессов. Однако в том случае, когда чрезмерная импульсация, вызвавшая дистрофию, уже прекратилась, условий для лечебного действия ганглиолитиков нет и терапевтический эффект отсутствует.
Это явствует из результатов опытов О. Н. Забродина (1963, 1965), который применял гексоний до и после нанесения чрезвычайного раздражения путем иммобилизации и электризации. В то время как введение гексония перед нанесением такого раздражения эффективно предупреждало развитие язв желудка, введение тех же доз гексония (10 мг/кг), когда нанесение раздражения было полностью прекращено, не только не способствовало восстановлению, но ухудшало язвенный процесс. Следует думать, что нормальные симпатические импульсы, регулирующие трофику и стимулирующие обмен, содействуют восстановительным процессам в поврежденной ткани и угнетение этих импульсов ведет к задержке заживления слизистой.
Эти данные должны быть непременно учтены при назначении ганглиолитиков в случаях заболеваний с нейродистрофической этиологией. Если к моменту обращения больного к врачу продолжают еще действовать те нервные факторы, которые вызвали дистрофический процесс, назначение ганглиолитиков, прерывающих чрезмерный поток импульсов, вполне показано. Если же благодаря режиму покоя и другим лечебным мероприятиям причина, вызвавшая нейрогенную дистрофию, устранена, назначение ганглиолитиков не ускоряет, а может лишь затянуть восстановление поврежденных тканей, так как они подавляют уровень катехоламинов, необходимых для нормального течения обменных процессов.
Вызываемая большими дозами ганглиолитиков фармакологическая денервация ткани может быть применена лишь в виде временной меры для обеспечения органам и тканям лечебного покоя, но при длительном применении они приносят несомненный вред и должны быть заменены иной лечебной тактикой.
При применении ганглиоблокаторов надо иметь в виду, что полное прекращение передачи импульсов через ганглии не только защищает исполнительные органы от чрезмерных вегетативных импульсов, но и лишает их нервной регуляции, совершенно необходимой для нормальной жизнедеятельности тканей иннервируемых органов. Поэтому вообще следует избегать назначения высоких доз ганглиолитиков, особенно в течение длительного времени. Вызываемая ганглиолитиками атония кишечника и мочевого пузыря может быть снята М-холиномиметиками (карбахолин и др.). При вызываемом ганглиолитиками осложнении, так называемом ортостатическом коллапсе, т. е. при резком падении кровяного давления во время принятия больным вертикального положения, сопровождающегося потерей сознания, мерами помощи служат состояние покоя в горизонтальном положении с приподнятыми ногами и впрыскивание сосудосуживающих средств (мезатон и др.).



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »