Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Периферические миорелаксанты и их применение - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Как сказано выше, при увеличении длины метиленовой цепочки бисаммонийных соединений их ганглиоблокирующее действие снижается, а при наличии 10 метиленовых групп соединение приобретает исключительное сродство к Н-холинорецепторам поперечнополосатой мускулатуры. Таким соединением является декаметилен бистриметиламмония (декаметоний) — одно из сильных средств, блокирующих нервно-мышечные синапсы скелетных мышц. Однако механизм действия декаметония на Н- холинорецепторы иной, чем у гексония. Перед блокадой нервно-мышечных синапсов он вызывает кратковременное возбуждение холинорецепторов, проявляющееся во вздрагивании мышц.
Прямые опыты с применением микроэлектродной техники показывают, что декаметоний вызывает длительную деполяризацию постсинаптической мембраны, что влечет за собой после первоначального возбуждения нечувствительность к ацетилхолину-медиатору, т. е. блокаду синапсов. Нечувствительность холинорецепторов к ацетилхолину и холиномиметикам, появляющуюся вслед за длительной деполяризацией, принято называть десенситизацией. Показано, что десенситизация продолжается и после того, как длительная деполяризация заканчивается реполяризацией. Непосредственные причины такой десенситизации еще не выяснены. Примечательно, что не только декаметоний, но и бисаммонийные соединения совершенно иной структуры, у которых расстояние между аммонийными группами также составлено 10 углеродными атомами, обладают избирательным блокирующим действием на нервно-мышечные синапсы. К таким бисаммонийным соединениям относится алкалоид кураре d-тубокурарин.

Как видно из приведенных формул, оба эти миорелаксанта являются бисаммонийными соединениями, у обоих аммонийные группы разделены между собой 10 углеродными атомами, т. е. находятся на расстоянии около 1,4 нм, однако средние части молекулы, соединяющие «катионные головки», у них очень различны. В то время как у декаметония атомы азота соединены простой полиметиленовой цепочкой, у d-тубокурарина средняя часть имеет сложную структуру, состоящую из нескольких колец. Отличаются эти вещества и по механизму своего миорелаксантного действия. В противоположность декаметонию d-тубокурарин вызывает блокаду синапсов и расслабление мышц без предварительного возбуждения. В результате воздействия d-ту- бойурарином Н-холинорецепторы лишаются способности реагировать на обычные концентрации ацетилхолина, и последний не вызывает уже деполяризации постсинаптических мембран. На этом основании декаметоний относят к деполяризующим миорелаксантам, а d-тубокурарин — к миорелаксантам антидеполяризующего действия.
D. Bovet (1951), которому принадлежит заслуга создания первых синтетических заменителей кураре, по характерным чертам структуры делит бисаммонийные миорелаксанты на два класса: лептокураре, т. е. обладающие «узкой» молекулой, и пахикураре — с «широкой» молекулой. К первым относятся декаметоний и другие типичные деполяризаторы, ко вторым — d-тубокурарин и синтетические вещества антидеполяризующего действия. В действии этих двух классов миорелаксантов имеются характерные отличия.

Блокирующее действие антидеполяризаторов может быть снято большими концентрациями ацетилхолина, а также антихолинэстеразными веществами, вызывающими накопление медиатора. Ввиду конкурентных отношений с ацетилхолином эти миорелаксанты иногда называют конкурентными. Наоборот, блокада, вызванная деполяризаторами, углубляется как ацетилхолином, так и антихолинэстеразными веществами. Антидеполяризаторы расслабляют все виды поперечнополосатых мышц позвоночных животных. Деполяризующие же миорелаксанты вызывают не расслабление, а медленное сокращение так называемых тонических мышц позвоночных, например прямой мышцы живота лягушки и некоторых групп мышц птиц, а также мышцы пиявки. Антидеполяризаторы же снимают контрактуру этих мышц, вызванную ацетилхолином, никотином и другими Н-холиномиметиками. Все эти отличия объясняются антидеполяризующим действием веществ одного класса и деполяризующим — другого.
К деполяризующим веществам из миорелаксантов, применяемых в советском здравоохранении, относится дитилин. По своему строению дитилин — типичное лептокураре, так как аммонийные группы его молекулы соединены между собой неразветвленной цепочкой атомов.

Из синтетических бисаммонийных миорелаксантов, созданных в Советском Союзе, к антидеполяризующим относятся анатруксоний и диплацин. Последний, будучи по основным признакам антидеполяризатором, обладает некоторыми признаками деполяризатора. Его действие плохо снимается антихолинэстеразными веществами. В настоящее время имеется множество работ, посвященных вопросу о зависимости действия от структуры миорелаксантов и о синтезе новых препаратов на основе этой зависимости [Харкевич Д. А., 1969].


Зависимость между строением и курареподобным действием бисаммонийных соединений явилась предметом многолетних работ нашего отдела. Основной ряд изучаемых веществ принадлежал к производным дифенилэтана, синтез которых выполнен С. Ф. Торфом в лаборатории синтеза лекарственных веществ, руководимой Н. В. Хромовым-Борисовым.
Очень большое значение как для силы, так и для характера курареподобного действия бисаммонийных соединений имеет структура средней части молекулы, соединяющей аммонийные группы.
На основании сравнения структуры бисаммонийных соединений, обладающих деполяризующим или антидеполяризующим действием, Н. В. Хромов-Борисов высказал предположение [С. В. Аничков, Н. В. Хромов-Борисов, 1958], что разница в характере действия миорелаксантов зависит от степени «жесткости» их молекул. Миорелаксанты лептокурарного типа, как декаметоний, средняя часть молекулы которых состоит из линейной цепочки, обладают максимальной гибкостью; наоборот, структура d-тубокурарина, вещества пахикурарного типа, обеспечивает молекуле абсолютную жесткость. Этими различиями, согласно высказанному предположению, объясняется то, что декаметоний и другие лептокураре обладают деполяризующим действием, а d-тубокурарин и другие пахикураре являются антидеполяризующими миорелаксантами. Это предположение подтвердилось полученными в нашем отделе данными [Хромов-Борисов Н. В., 1972]. Исходя из построенной им гипотезы о значении жесткости молекулы для характера действия миорелаксантов, Н. В. Хромов-Борисов предложил в качестве периферических миорелаксантов два бисаммонийных соединения, получивших названия «теркуроний» и «ритетроний». Оба этих бисаммонийных соединения в средней части своей структуры, соединяющей аммонийные группы, содержат несколько ароматических колец, обеспечивающих им максимальную жесткость. Они оказались очень эффективными миорелаксантами антидеполяризующего действия.

Избирательность действия бисаммонийных миорелаксантов и зависимость характера их действия от гибкости или жесткости их структуры находят себе полное объяснение на основе современных представлений о механизме реакции холиномиметиков и холинолитиков с холинорецепторами.
Сильное избирательное действие на Н-холинорецепторы бисаммонийных соединений с расстояниями между катионными зарядами около 1,4 нм свидетельствует о том, что на этом расстоянии находятся соответствующие анионные центры рецепторов. Вероятно, эти анионные центры принадлежат двум разным рецепторным единицам, так как каждая единица соответственно имеющемуся у ацетилхолина лишь одному катионному центру должна иметь одну функциональную анионную группу. Всего вероятнее, что два анионных центра, с которыми реагируют бисаммонийные миорелаксанты, принадлежат двум смежным Н-холинорецептивным единицам. Реакция аммонийных «головок» бисаммонийных соединений, имеющих, как и ацетилхолин, метильные радикалы, должна оказывать на анионные центры рецепторов такое же воздействие, как и ацетилхолин, т. е. вызывать деформацию макромолекулы рецептора с последующей деполяризацией мембраны. Однако эта деформация возможна лишь в том случае, если не имеется препятствий со стороны самой атакующей молекулы. В случае, если с анионным центром реагирует молекула, имеющая достаточную степень гибкости, эта молекула, сама обладающая способностью к деформации, деформируется вместе с молекулой рецептора и не препятствует деформации последнего. Происходит деполяризация, однако в отличие от деполяризации, вызываемой ацетилхолином, она носит длительный характер и влечет за собой нечувствительность к ацетилхолину, т. е. вторичное блокирование синапсов. Сравнительная длительность деполяризации, возможно, объясняется тем, что бисаммонийные соединения в отличие от ацетилхолина не отторгаются от молекулы рецептора при деформации последнего. Быть может, каким-либо иным путем они препятствуют реполяризации и восстановлению ионного равновесия.
Так следует себе представлять механизм деполяризующего действия бисаммонийных миорелаксантов, имеющих гибкую структуру. Несколько отличается этот механизм при воздействии на рецепторы бисаммонийных соединений с жесткой структурой молекулы. Связывая две смежные анионные группы, они прочно скрепляют их между собой и препятствуют деформации молекулы рецептора. Деполяризация не наступает, а вследствие оккупации рецепторов они защищены от воздействия и деполяризующего влияния ацетилхолина — происходит блокирование рецепторов.
При неполной жесткости молекулы бисаммонийных миорелаксантов могут занимать промежуточное положение по характеру своего действия. Малая гибкость ее допускает лишь небольшую деформацию рецептора, проявляются некоторые признаки деполяризации, но в основном блокирующее действие зависит от оккупации анионных групп, а не от длительности деполяризации.
Препятствия к деформации молекулы рецептора может создать не только жесткость воздействующей молекулы, но и некоторые другие ее структурные особенности. Несомненное влияние на характер действия бисаммонийного миорелаксанта имеют размеры радикалов, присоединенных к атомам азота. При замене метильных радикалов аммонийных групп на этильные деполяризующее действие бисаммонийных миорелаксантов может обратиться в антидеполяризующее. Так, декаметил-бистри- этиламмоний (декаметоний, в котором метильные радикалы у азота заменены на этильные) вызывает не сокращение прямой мышцы живота лягушки, а расслабление спазма, вызванного ацетилхолином. Этот пример показывает, что антидеполяризующее действие могут оказывать бисаммонийные соединения с гибкой структурой молекулы, если их анионные группы состоят из более крупных радикалов.
Усиление антидеполяризующего действия и исчезновение признаков деполяризующего действия при замене метильных радикалов аммонийных центров на более крупные происходит также и у бисаммонийных миорелаксантов с «полужесткой» структурой молекулы.
Судя по влиянию, которое оказывает на характер действия миорелаксанта замена метильных радикалов при азоте на этильные или другие более крупные радикалы, можно думать, что эти последние так же, как и жесткость молекулы, могут препятствовать деформации молекулы рецептора и тем предотвращать деполяризацию. Вероятно, деформации препятствуют дополнительные связи Ван-дер-Ваальса, создаваемые «громоздкими» радикалами с полем поверхности молекулы рецептора, окружающим его анионный центр. Препятствие к деформации рецептора может быть создано присоединением гидрофобных радикалов, создающих дополнительные связи Ван-дер-Ваальса, не только к аммонийным азотам, но и к соединительной части молекулы бисаммонийного миорелаксанта. Присоединение таких радикалов, как правило, усиливает антидеполяризующее действие миорелаксантов. Изменение характера действия бисаммонийных миорелаксантов при увеличении габаритов их молекулы от деполяризующего типа действия к антидеполяризующему аналогично превращению при таких же структурных изменениях Н-холиномиметика, возбуждающего ганглии, в ганглиоблокатор, т. е. переходу от Н-холиномиметика к Н-холинолитику.
Строго говоря, деполяризующие миорелаксанты следует относить не к холинолитикам, а к холиномиметикам, так как действие их начинается с возбудительного процесса и лишь в дальнейшем длительная деполяризация ведет к десенситизации рецепторов и блокированию синапсов. Поэтому переход от миорелаксантов деполяризующего типа к миорелаксантам антидеполяризующего типа действия при увеличении габаритов молекулы является, по существу, проявлением общей закономерности перехода от холиномиметического действия к холинолитическому.
При исследовании бисаммонийных соединений, имеющих между аммонийными группами более 10 атомов, было установлено, что с увеличением их числа до 15 миорелаксирующее действие веществ падает, но при создании «мостика» из 16 атомов сродство бисаммонийных соединений к холинорецепторам поперечнополосатых мышц вновь повышается. Примером бисаммонийного соединения со средней частью молекулы, состоящей из 16 атомов, является имбретил.

Это бисаммонийное соединение представляет собой как бы две молекулы карбахолина, аммонийные группы которых соединены между собой шестиметиленовой цепочкой, обладает очень сильным миорелаксирующим действием деполяризующего типа. Наличие сильных миорелаксантов среди бисаммонийных соединений, между атомами азота которых стоят 10 либо 16 атомов (что составляет расстояние около 1,4 нм и 2 нм соответственно), позволяет строить догадки о взаимном расположении смежных холинорецептивных единиц на холинореактивных участках мембран поперечнополосатых мышечных волокон.
Наличие бисаммонийных миорелаксантов с длинной цепочкой в 10 и 16 углеродных атомов привело Н. В. Хромова-Борисова к построению гипотезы о расположении холинорецепторов поперечнополосатых мышц по углам квадратов, стороны которых равны 1,4 нм, а по диагонали — 2 нм.
Наряду с бисаммонийными соединениями, среди миорелаксантов имеются и моноаммонийные, а также полиаммонийные соединения. Среди последних интерес для изучения связи между строением и действием веществ представляет так называемый

флакседил (галламин), который был первым синтетическим курареподобным препаратом, нашедшим клиническое применение.

Флакседил представляет собой производное пирогаллола, являясь триэфиром триэтиламиноэтанола. Он обладает типичным антидеполяризующим действием и по силе действия лишь в 5 раз уступает d-тубокурарину. Следует думать, что в курареподобном действии флакседила принимают участие все три алифатические цепочки, несущие на концах своих аммонийные «головой», так как аналогичные эфиры фенола и пирокатехина, имеющие соответственно лишь одну или две аммонийные группы, обладают значительно более слабым курареподобным действием. Этот факт говорит в пользу того, что все три катионных центра флакседила реагируют с тремя анионными группами рецептора, обеспечивая этим курареподобный эффект.
Вполне возможно предполагать, что в реакцию с функциональными анионными центрами рецепторов вступают лишь две крайние аммонийные группы флакседила, расстояние между которыми соответствует 9 углеродным атомам, а цепочка, занимающая среднее положение и несущая третью аммонийную группу, реагирует с анионной группой вне функциональных центров рецептора и обеспечивает пространственную ориентацию двух соседних с ней цепочек. Следует отметить, что большое значение для силы действия флакседила имеет наличие при азотах этильных радикалов, так как замена их метильными значительно ослабляет курареподобное действие.
Блокирование нервно-мышечных синапсов скелетных мышц может быть результатом действия и моноаммониевых соединений, а также и моноаминов. Такое блокирование происходит при воздействии больших доз солей аммониевых оснований и аминов, обладающих Н-холиномиметической активностью в результате вызываемой ими длительной деполяризации с последующей десенситизацией. Так, типичные Н-холиномиметики тетраметиламмоний и никотин вслед за возбуждением Н-холинорецепторов вызывают их нечувствительность к ацетилхолину- медиатору, т. е. литический эффект. Это литическое действие больших доз холиномиметика сказывается на всех Н-холинорецепторах, но прежде всего проявляется на рецепторах поперечнополосатых мышц. Однако подобному блокированию нервномышечных синапсов, вызываемому токсическими дозами Н-холиномиметиков широкого спектра действия, предшествует сильное возбуждение всех Н-холинорецепторов, и поэтому они не могут иметь клинического применения как миорелаксанты.
Среди моноаминов имеются и такие, которые обладают достаточно выраженным избирательным антидеполяризующим действием на Н-холинорецепторы. К подобным аминам принадлежит растительный алкалоид β-эритроидин, а также алкалоиды некоторых видов растения дельфиниум-мелликтин и кондельфин. Особенно сильным блокирующим действием на нервно-мышечные синапсы обладают гидрированные производные β-эритроидина: дигидроэритроидин и тетрагидроэритроидин.
Следует упомянуть, что превращение эритроидина в четвертичное аммониевое основание не увеличивает, а, наоборот, лишает его курареподобного действия. Такое отрицательное влияние кватернизации на кураризующую способность третичных аминов является исключением и, как правило, превращение третичного амина в четвертичное аммониевое основание усиливает их способность блокировать нервно-мышечные синапсы.

При применении миорелаксантов необходимо учитывать, к какой группе они принадлежат — к антидеполяризующему или деполяризующему типу действия. Ввиду этого при экспериментальном исследовании миорелаксантов непременно следует определять не только силу, но и механизм их действия и устанавливать, к какой группе — антидеполяризаторам или деполяризаторам — они относятся.
При испытании миорелаксантов на быстро сокращающихся мышцах без применения электрофизиологической методики разница в действии обеих групп может остаться незамеченной.
Наиболее простой и вместе с тем достаточно точный способ установить деполяризующий или антидеполяризующий механизм действия миорелаксанта — испытание на изолированной прямой мышце живота лягушки или на спинной мышце пиявки. Деполяризаторы вызывают их сокращение, а антидеполяризаторы, наоборот, снимают сокращение, вызванное ацетилхолином. Другим тестом, позволяющим отличать деполяризующее действие от антидеполяризующего, может служить испытание миорелаксантов на птицах, мышцы которых содержат как тонические, так и быстро сокращающиеся волокна. Вещества типа d-тубокурарина вызывают у птиц вялый, а вещества типа декаметония — спастический паралич.
Деполяризующий или антидеполяризующий механизм действия миорелаксантов обнаруживается также в опытах с совместным введением их с антихолинэстеразными препаратами. Последние, как сказано выше, снимают блок нервно-мышечных синапсов быстро сокращающихся мышц, вызванный антидеполяризаторами, и, наоборот, усиливают блок, вызванный деполяризаторами.
Периферические миорелаксанты находят широкое применение в современной анестезиологии, обслуживающей большую хирургию. К ним прибегают для получения полного расслабления мускулатуры при обширных полостных операциях, особенно на грудной клетке. При этом обычно применяют дозы, вызывающие прекращение дыхания, переходя на дыхание искусственное. Для проведения интубации прибегают к кратко действующим миорелаксантам, в частности к дитилину. Для получения расслабления мускулатуры и обездвижения на более долгое время применяют преимущественно антидеполяризующие миорелаксанты — d-тубокурарин и др., действие которых при желании может быть прекращено с помощью антихолинэстеразных препаратов.
Другой областью применения миорелаксантов является тетанус, при котором они применяются для снятия судорог. При этом иногда стремятся применять дозы, вызывающие полное расслабление скелетной мускулатуры, но еще не парализующие диафрагму. Однако при таком назначении миорелаксатов необходимо иметь всегда наготове аппаратуру для искусственного дыхания на случай прекращения самостоятельного дыхания. Кроме того, миорелаксанты находят применение в нервных клиниках при спастической скованности и гиперкинезах. В этом случае требуется лишь неполная блокада нервно-мышечных синапсов и эффективными оказываются слабо действующие миорелаксанты. К таковым относятся некоторые третичные амины, например мелликтин и кондельфин. Будучи третичными аминами, эти алкалоиды способны хорошо всасываться слизистой кишечника при приеме внутрь.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »