Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Медиаторные средства - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Глава 1
МЕДИАТОРЫ НЕРВНЫХ ИМПУЛЬСОВ, ИХ АГОНИСТЫ И АНТАГОНИСТЫ
( МЕДИАТОРНЫЕ СРЕДСТВА )
Медиаторные средства занимают главенствующее место в фармакологии. Избирательно действуя на синаптическую передачу нервных импульсов, они существенно влияют на деятельность нервной системы. Химические медиаторы, передающие импульсы с пресинаптических нервных окончаний на постсинаптические структуры, реагируют с биохимическими системами, которые по праву называются рецепторами, так как они являются восприемниками нервных импульсов. Эти рецепторы, способные вступать в связь с химическими медиаторами, могут служить также чувствительным субстратом для избирательного действия фармакологических агентов, вводимых извне.
Исследования, посвященные действию фармакологических веществ на синаптическую передачу, имели исключительное значение для изучения всей проблемы синаптической медиации нервных импульсов.
Следует напомнить, что первые экспериментальные доказательства участия химических веществ в передаче нервных импульсов были получены выдающимися фармакологами первой половины нашего века О. Lowi и Н. Dale, удостоенными за это открытие Нобелевской премии.
За истекшие со времени экспериментального доказательства химической передачи нервных импульсов полвека накопился обширный материал, значительно обогативший физиологию и фармакологию.
Нейрофармакология изучает нейротропные вещества медиаторного действия, с помощью которых можно воздействовать ими на различные этапы синаптической передачи. Сопоставление структуры веществ с их избирательным медиаторным действием позволяет строить предположения о структуре синаптических рецепторов. Вместе с тем это сопоставление открыло путь для направленного синтеза множества новых нейротропных средств медиаторного действия, часть из которых уже нашла важное практическое применение. Изучая действие фармакологических веществ на синаптическую передачу нервных импульсов, фармаколог не ограничивается процессами, протекающими в самих синапсах, но обращается и к тем, которые наблюдаются в исполнительных органах, управляемых этими импульсами.
Изучение действия нейротропных средств через нервную систему на процессы, протекающие в органах и системах всего организма, представляет собой применение павловского принципа нервизма в фармакологии.
Излагая современное состояние проблемы избирательного действия веществ на синаптическую передачу, автор особое внимание уделил результатам работ отечественных фармакологов. Советские исследователи внесли существенный вклад в фармакологию нейротропных средств медиаторного действия, и в этих работах деятельное участие принимал коллектив, руководимый автором настоящей книги.
Накопленный современной фармакологией опыт показывает, что места, где нервные импульсы передаются от одной клетки к другой, т. е. области синапсов, обладают чрезвычайно высокой избирательной чувствительностью к воздействию химических агентов. Особая чувствительность синаптических образований к химическим воздействиям, очевидно, объясняется тем, что синаптическая передача нервных импульсов выполняется химическими веществами, так называемыми медиаторами. Поскольку синаптическая передача представляет собою химический процесс, химические агенты, вводимые в организм, имеют возможность в него вмешиваться и на него влиять.
Как известно, основными медиаторами нервных импульсов являются ацетилхолин и норадреналин. Нервные волокна и синапсы, в которых передатчиком служит ацетилхолин, называются холинергическими, а те, в которых передатчиком является норадреналин,— адренергическими. Соответственно этому делятся и фармакологические вещества синаптического (иначе медиаторного) действия. Вещества, избирательно действующие в области холинергических синапсов, называются холинергическими, а в области адренергических синапсов — адренергическими средствами.
К группе классических медиаторов (холинергических и адренергических), роль которых в синапсах как передатчиков нервных импульсов давно и бесспорно доказана, в настоящее время следует причислить еще ряд других биологически активных веществ. К ним относятся дофамин, серотонин, гистамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, по-английски GABA), глицин. Медиаторные средства могут воздействовать на передачу импульсов, вмешиваясь в различные этапы этой передачи. Современные гистохимические, радиографические и электронно-микроскопические методы дали возможность детально проследить процесс химической передачи нервных импульсов на всех ее этапах. Синтез медиаторов, в частности ацетилхолина и норадреналина, при участии соответствующих ферментов происходит в нейроне, посылающем импульс. По ходу аксона этого нейрона медиатор сосредоточивается в везикулах или гранулах, продвигающихся в аксоплазме по направлению к синапсу. Для синтеза медиатора и для образования гранул и везикул необходимо сохранение связи волокна с телом нервной клетки, содержащим ядро. При нарушении целостности волокна образование везикул и гранул к периферии от места перерыва прекращается.
Ацетилхолин и норадреналин находятся в везикулах и гранулах в связанном виде. При поступлении нервного импульса к пресинаптическим окончаниям волокна происходит выход активного медиатора в синаптическую щель. Пройдя через синаптическую щель, медиатор взаимодействует с реактивными постсинаптическими образованиями. Эти образования принято называть рецепторами, а именно — холинорецепторами или адренорецепторами, соответственно виду медиатора.
Реакцию медиатора с рецептором трудно себе представить иначе, как имеющую биохимическую основу, и следует думать, что эта реакция влечет за собою цепь последующих событий. Поскольку в результате воздействия медиатора на постсинаптические образования, как правило, возникает возбуждение или торможение иннервируемой клетки, одним из этапов развертывающихся при этом событий должна быть деполяризация или гиперполяризация клеточной мембраны. Согласно современным представлениям в основе этих процессов лежит изменение проницаемости клеточных мембран для ионов натрия и калия.
Воздействие медиатора на постсинаптические рецепторы представляет собой конец передачи импульса через синапс, но этим не ограничивается весь процесс медиации в целом. Сам медиатор, совершив передачу импульса, должен быть удален или разрушен. Разрушение медиатора происходит с участием соответствующих ферментов, а удаление медиатора из синапса — путем обратного захвата пресинаптическими образованиями или связыванием с постсинаптическими образованиями, не участвующими в передаче импульсов (неспецифические рецепторы).
Эффект фармакологических медиаторных веществ может зависеть от их воздействия на каждый этап передачи импульсов или на некоторые из них одновременно. Наиболее изучено действие фармакологических веществ на постсинаптические рецепторы. Фармакологические вещества — агонисты медиаторов, действуя на рецепторы, вызывают тот же эффект, что и сами медиаторы. Их называют холиномиметиками или адреномиметиками, соответственно их избирательному действию на те или иные рецепторы.
Вещества, оказывающие при своем избирательном действии на рецепторы обратный медиаторам эффект и препятствующие действию медиаторов, т. е. являющиеся их антагонистами, называются холинолитиками и адренолитиками. Для более точного определения точки действия подобных веществ их следует называть постсинаптическими холиномиметиками и адреномиметиками и постсинаптическими холинолитиками и адренолитиками. Некоторые авторы применяют другие термины. Так, миметики называются позитивными, а литики — негативными холинергическими и адренергическими веществами. Ввиду того, что холино- и адренолитики, реагируя с рецепторами и блокируя их, вступают в конкурентные отношения с медиаторами, их нередко называют конкурентными антагонистами.
Выдающийся советский фармаколог проф. В. М. Карасик высказывал вполне обоснованную мысль, что конкурируют с медиатором за реакцию с рецептором не только его антагонисты, но и его агонисты. Современная молекулярная фармакология дает представление о парциальных агонистах. Подобные вещества, реагируя с рецептором, вначале вызывают небольшой, свойственный медиатору, эффект (агонистическое действие), но повышение их дозы не влечет за собой увеличение эффекта, и воздействие медиатора также уже не способно усилить этот эффект (антагонистическое действие).
Среди холиномиметиков и адреномиметиков имеется ряд веществ, весьма близких по строению к самим медиаторам — ацетилхолину и норадреналину и обладающих теми же, что и медиаторы, функциональными химическими группами, а также соответствующими габаритами молекул. К холиномиметикам такого рода относятся карбахолин, мехолин и другие близкие к ацетилхолину эфиры; к адреномиметикам —- адреналин, изадрин, мезатон и некоторые другие, близкие к ним по структуре амины. Химическая близость подобных веществ к медиаторам дает право считать, что они реагируют с теми же постсинаптическими рецепторами, с которыми реагируют сами медиаторы. Такое же прямое действие на рецепторы оказывают и некоторые литики, имеющие общие структурные черты с медиаторами. Подобные вещества, как правило, обладают присущими молекуле медиатора функциональными химическими группами, имеющими такое же, как и у медиатора, пространственное расположение. Но, вместе с тем, они имеют и существенные структурные отличия, главным образом в отношении габаритов молекулы за счет присоединения «громоздких» гидрофобных групп.
Примером холинолитиков подобного строения являются эфиры холина и ароматических кислот: амизил, метамизил, дифацил. Вполне вероятно, что подобные вещества реагируют посредством своих функциональных групп с соответствующими функциональными группами рецепторов, но наличие дополнительных радикалов препятствует полному развертыванию свойственной медиатору реакции, и процесс ограничивается «оккупированием» рецепторов. Холино- и адреномиметики с подобным прямым действием по праву могут называться агонистами, а холино- и адренолитики — прямыми конкурентными антагонистами медиаторов.
Среди миметиков и литиков синаптической передачи нервных импульсов имеются также вещества, очень далекие по своему строению от медиаторов. Трудно себе представить, что подобные вещества реагируют с теми же рецепторами, с которыми реагирует молекула медиатора. Более вероятно, что вещества такого рода атакуют не самые рецепторы, а какие-то последующие звенья той цепи биохимических явлений, которые возникают вследствие воздействия медиатора на рецептор.
Поэтому при обсуждении точки приложения веществ медиаторного действия надо иметь в виду не только рецептор, но и всю цепь биохимических агентов и субстратов, вовлекаемых в биохимический процесс, вызываемый медиатором. Из этих соображений было предложено понятие о холино- и адренореактивных системах как о месте возможного воздействия веществ, влияющих на передачу нервных импульсов [Аничков С. В., 1952]. Термин «постсинаптические холино- и адренореактивные системы» включает в себя как самые рецепторы, так и последующие этапы биохимических событий и в постсинаптических образованиях, включая физиологический эффект, вызываемый нервным импульсом в иннервируемой ткани. Этот термин нашел широкое применение в советской фармакологической литературе. Однако ввиду того, что термин «рецептор» имеет до сих пор наибольшее признание (и ввиду его удобной краткости), при дальнейшем изложении мы будем применять его, учитывая все же возможность реакции на вещества медиаторного действия и последующих звеньев системы.
Медиаторная активность веществ, далеких от медиаторов по химическому строению, может иметь и другое толкование. В настоящее время многие авторы обращают внимание на так называемый аллостерический механизм действия биологически активных веществ. Под таким действием понимают влияние фармакологических агентов, направленное не на активные функциональные группы, а на иные участки макромолекулы рецептора. Предполагается, что воздействие на эти участки вызывает нарушение конформации всей молекулы, благодаря чему изменяется реакционная способность функциональных групп молекулы. Для такого аллостерического эффекта фармакологическому агенту не требуется иметь те функциональные группы, которые обеспечивают медиатору его способность воздействовать на рецептор, да и вообще не важно структурное сходство с медиатором. Возникающий при этом антагонизм с медиатором не может иметь конкурентного характера. При сравнении между собой двух приведенных выше объяснений медиаторного действия веществ, далеких от медиаторов по своему строению, можно отметить, что первое объяснение предполагает вмешательство веществ в этап, последующий за реакцией рецепторов, т. е. в иной момент по сравнению с моментом воздействия медиатора, а второе объяснение предполагает пространственно иное место воздействия. Если объясняемый эффект во втором случае носит название аллостерического, то эффект, предполагаемый первым объяснением, может быть назван аллохронным.
Вопрос о конкурентном и неконкурентном антагонизме является одним из коренных вопросов теоретической фармакологии. К таким же вопросам относится зависимость между концентрацией действующего вещества и получаемым эффектом. Эти вопросы особенно тщательно были разработаны голландским фармакологом Е. Ariens — автором известной монографии «Молекулярная фармакология» (1964). При оценке фармакологической активности вещества им предложено различать два свойства: «сродство» вещества к рецептору (affinity) и «внутреннюю активность» вещества (intrinsic activity). У самих медиаторов и ближайших к ним агонистов имеются максимальное сродство к рецептору и большая внутренняя активность. У антагонистов имеется сродство к рецептору, но внутренняя активность отсутствует. На основании идеи, высказанной в 1937 г. выдающимся английским фармакологом A. Clark, Е. Ariens разработал и математически обосновал методику определения сродства и внутренней активности. Для этого он использовал кривые соотношения между концентрацией вещества и вызываемым эффектом. В основе этой методики лежит предположение, что физиологический ответ пропорционален количеству рецепторов, которые прореагировали с действующим веществом, и что при равном количестве прореагировавших рецепторов величина физиологического ответа зависит от внутренней активности вещества. Исходя из этих представлений, для нахождения внутренней активности (intrinsic activity) Е. Ariens предлагает определять максимальную реакцию, которую может вызвать данный агонист. Считается, что при этом заняты все рецепторы и величина эффекта полностью зависит от внутренней активности. Величину этого эффекта принято выражать по отношению к максимальному эффекту, вызываемому стандартным агонистом, каким может служить медиатор. Это отношение является мерой внутренней активности вещества. Обычно ее обозначают «а». При таком обозначении внутренняя активность самого медиатора или другого стандартного агониста, принимается за 1 (а=1), а агонисты, уступающие ему в активности, изображаются в виде дроби: а=0,8; а=0,7 и т. д.
О сродстве агониста к рецептору можно судить по его концентрации, которая способна прореагировать с половиной рецепторов, т. е. дать половину максимального для данного вещества эффекта. Такую концентрацию можно назвать ЕД50 (эффективная доза, дающая 50 % действия). Чем ниже эта концентрация, тем, стало быть, больше сродство и наоборот. Поэтому в качестве численного показателя сродства (affinity) пользуются отрицательным логарифмом молярной концентрации, вызывающей половину эффекта, максимального для данного вещества. Эту величину принято обозначать pD2, что является мерой сродства.
Такой способ определения сродства пригоден только для веществ, вызывающих положительную реакцию, т. е. для агонистов, имеющих внутреннюю активность «а»>0. Но он не пригоден для антагонистов, связывающих рецептор и тем препятствующих реакции его с агонистом. Чтобы оценить сродство антагониста к рецептору, которое определяет эффективность его конкурентного антагонизма, пользуются следующим приемом. Находят такую концентрацию антагониста, при которой необходимо вдвое увеличить концентрацию агониста, чтобы получить тот же эффект, который вызывается одним агонистом без участия антагониста. Отрицательный логарифм молекулярной концентрации антагониста, при воздействии которой требуется вдвое увеличить концентрацию агониста, чтобы получить обычный эффект, обозначают рА2, что служит мерой конкурентного антагонизма, основанного на сродстве антагониста к рецептору.
Так оценивается сила конкурентного антагонистического действия веществ, у большинства которых имеются общие структурные черты с агонистом, и тогда есть все основания полагать, что как агонист, так и антагонист действуют на те же самые рецепторы.
С точки зрения молекулярной фармакологии, эффект совместного действия конкурирующих за рецептор агониста и антагониста зависит от количества рецепторов, связывающихся с агонистом, с одной стороны, и с антагонистом — с другой. Это определяется соотношением концентраций агониста и антагониста, а также коэффициентами диссоциации комплексов агонист— рецептор и антагонист — рецептор. Предположение, что при этом действительны те же закономерности, что и при одновременном вступлении во взаимодействие двух веществ с третьим, является теоретическим обоснованием количественного выражения эффективности антагониста величиной рА2.
Конкурентный антагонизм должен быть непременно двусторонним, и при достаточном увеличении концентрации агониста, несмотря на присутствие антагониста, может быть достигнут тот же эффект вплоть до максимального, как и при воздействии одного агониста. Поэтому кривая соотношения концентрации и эффекта агониста в присутствии антагониста не меняет своей формы, а лишь сдвигается вправо, т. е. в область более высоких концентраций агониста. Такой сдвиг кривой концентрация — эффект вправо без изменения формы кривой и без уменьшения максимума эффекта считается признаком конкурентного действия антагониста. Однако нет строгого доказательства, что этот антагонизм во всех случаях является результатом конкуренции с агонистом рецептора. Вполне можно себе представить, что конкуренция разыгрывается с каким-то другим веществом, образующимся в ткани в результате действия агониста, т. е. является результатом не прямого, а аллохронного действия.
В некоторых случаях кривая концентрация — эффект, получаемая при применении агониста в присутствии антагониста, по своей форме не похожа на кривую, получаемую при испытании одного агониста. При этом в присутствии антагониста не удается получить обычного максимального эффекта, несмотря на любое повышение концентрации агониста. Это свидетельствует об отсутствии обоюдостороннего антагонизма и, следовательно, об отсутствии конкурентных отношений между агонистом и испытуемым антагонистом. Такой вид антагонизма считается «неспецифическим». Его относят либо к аллостерическим, либо к аллохронным эффектам. Показателем неспецифического антагонизма служит относительное уменьшение максимума эффекта, вызываемого агонистом в присутствии антагониста, по сравнению с максимальным эффектом, наблюдающимся под влиянием высоких концентраций самого агониста.
Для определения эффективного неспецифического антагониста находят его молярную концентрацию, в присутствии которой в 2 раза уменьшается максимальный эффект, вызываемый агонистом. Отрицательный логарифм этой концентрации принимается как мера неспецифического антагонизма и обозначается pD2.
Таким образом, принято обозначать меру внутренней активности (jntrinsic activity) —«а», сродство к рецептору (affinity) — pD2, конкурентного антагонизма — рА2 и неконкурентного (неспецифического) антагонизма — pD2.
Эти величины могут быть найдены прямым опытным путем подыскания тех концентраций испытуемого вещества, которые дают заданный эффект.
При определении сродства и конкурентного антагонизма задача может быть облегчена благодаря приемам, рекомендованным голландскими авторами [van Rossum J., 1963]. Согласно этим приемам достаточно на основании экспериментов построить кривую соотношения концентрация — эффект для стандартного агониста (например, для медиатора) и такие же кривые для испытуемого агониста и для комбинации стандартного агониста с испытуемым антагонистом в концентрации, близкой к искомой. На основании построенных кривых, с применением таблицы формул, рекомендуемых авторами, могут быть вычислены величины рА2 и pD2.
Несмотря на то, что все эти определения и расчеты основаны на математических выкладках, они не могут претендовать на большую точность. В основе их лежит допущение о пропорциональной зависимости между числом рецепторов, вступивших в реакцию с веществом, и величиной эффекта. Задача осложняется трудностью точного определения на физиологических объектах величины эффекта.

Следует иметь  в виду, что на более или менее сложном объекте, особенно на целом организме, в реакцию с фармакологическим агентом одновременно могут вступать рецепторы различных структур, принадлежащих различным органам и физиологическим системам. Наконец, в процессе взаимодействия между веществом и тканями организма могут изменяться как фармакологический агент, так и рецепторы и образовываться новые химические участники процесса. Для определения величины внутренней активности, сродства и антагонизма наиболее точные данные получают в опытах на простых объектах, какими являются, например, отрезки изолированных органов (отрезки кишечника мыши, мышцы живота лягушки, мышцы пиявки и т. п.). Несмотря на указанные недостатки, понятия и приемы, разработанные голландскими фармакологами, имеют несомненную ценность для количественной оценки избирательного действия, и величины «а», рАг, рОг и рШ приводятся в мировой фармакологии при характеристике активности фармакологических веществ.
Действие веществ на постсинаптические рецепторы — не единственный возможный способ вмешательства в синаптическую передачу. Большое внимание фармакологов привлекла за последнее время возможность воздействия фармакологическими веществами на синтез медиаторов и накопление их в пресинаптических депо — везикулах и гранулах.
Большие успехи имеет современная фармакология в изучении влияния фармакологических веществ на синтез и накопление норадреналина. α-Метилтирозин и α-метилдиоксифенилаланин (метилдофа) нарушают синтез норадреналина благодаря конкуренции с его естественными прекурзорами — тирозином и диоксифенилаланином. Задерживая синтез норадреналина, эти вещества ведут к уменьшению его запасов в пресинаптических депо.
Уменьшение и истощение этих запасов вызывает резерпин, под влиянием которого норадреналин выходит из везикул в аксоплазму и там инактивируется аминоксидазой (1. 4. 3. 4) Уменьшение количества норадреналина в депо и тем более полное истощение его запасов нарушают передачу симпатических импульсов. Такое же симпатолитическое действие принадлежит веществам, которые нарушают выход норадреналина из депо. К подобным веществам относятся орнид (бретилий) и октадин (гуанетидин). Действие этих веществ начинается с повышения выхода норадреналина в синаптическую щель, что вызывает симпатомиметический эффект, но затем выход норадреналина из окончаний симпатических волокон прекращается, а вместе с тем прекращается и передача симпатических импульсов.

*Старое название — моноаминоксидаза (МАО).

Все эти вещества, нарушающие передачу импульсов, благодаря своему пресинаптическому действию по праву могут называться пресинаптическими адренолитиками или пресинаптическими симпатолитиками. Последний термин применяется чаще, так как вещества с таким механизмом действия нарушают передачу симпатических импульсов, но не препятствуют действию адреналина и норадреналина.
Среди веществ, обладающих холинолитическим действием, также имеются такие, которые влияют на синтез и выход ацетилхолина из пресинаптических образований. К подобным веществам относится так называемый гемихолин, а также ботулотоксин. Эти вещества могут быть названы пресинаптическими холинолитиками.
В числе веществ медиаторного действия имеются вещества, поощряющие выход медиатора из пресинаптических нервных окончаний в синаптическую щель. Таким действием обладают так называемые адреномиметики непрямого действия. К ним относятся тирамин, эфедрин и фенамин. Они проникают в окончания симпатических нервов и вытесняют норадреналин из пресинаптических депо. Поступающий в синаптическую щель норадреналин действует на рецепторы, чем объясняется адреномиметический эффект этих веществ. Подобные вещества можно называть адреномиметиками пресинаптического действия.
Особый класс составляют вещества, способные связывать и инактивировать ферменты, разрушающие медиаторы.
Сильно влияют на передачу холинергических импульсов антихолинэстеразные вещества. Инактивируя холинэстеразу — фермент, омыляющий ацетилхолин, они ведут к накоплению ацетилхолина в синапсах, что вызывает холиномиметический эффект. Омыление холинэстеразой является основным путем инактивации ацетилхолина, и потому угнетение этого фермента вызывает значительный эффект. -
Норадреналин имеет более сложную судьбу. Большую роль в удалении норадреналина из синаптической щели играет «обратный захват» («reuptake») его пресинаптическими образованиями. К веществам, препятствующим этому захвату, относятся имипрамин и кокаин. Ферментами, инактивирующими норадреналин в области адренергических синапсов, являются аминоксидаза и катехол-О-метилтрансфераза. Аминоксидаза сосредоточена в аксоплазме пресинаптических нервных окончаний, а катехол-О-метилтрансфераза находится главным образом в глиальных клетках, окружающих синапс.
В настоящее время найдено много веществ, специфически угнетающих моноаминооксидаз. Эти вещества, кратко называемые «антимао», оказывают некоторое усиливающее действие на симпатические импульсы. Вещества, связывающие катехол-О- метилтрансферазу, усиливают действие введенных извне норадреналина и адреналина.
Как видно из изложенного, фармакологические вещества,
способные влиять на синаптическую передачу, могут быть разбиты на 3 группы:

  1. Вещества, влияющие на пресинаптические образования.
  2. Вещества, действующие на ферменты, разрушающие медиатор.
  3. Вещества, действующие на постсинаптические образования.

Следует, однако, заметить, что принадлежность к одной из этих групп не является абсолютной. В большинстве случаев одновременно с действием на один из этапов то же вещество оказывает некоторое действие и на другой этап медиации. Так, пресинаптические адреномиметики, вытесняющие норадреналин из пресинаптических депо, оказывают вместе с тем некоторое прямое возбуждающее действие на постсинаптические адренорецепторы.
Постсинаптические адренолитики, блокирующие адренорецепторы, в то же время препятствуют обратному захвату норадреналина пресинаптическими образованиями. Антихолинэстеразные вещества, кроме связывания фермента, сами действуют возбуждающе на холинорецепторы. С другой стороны, многие постсинаптические холиномиметики и холинолитики обладают антихолинэстеразным действием.
Вряд ли случайно такое одновременное действие медиаторных веществ на структуры, участвующие на различных этапах медиации. Вероятно, это объясняется некоторыми общими чертами этих структур. Молекулярные структуры, связывающие медиатор в пресинаптических депо, молекулы ферментов, разрушающих медиатор, наконец, молекулы самих рецепторов имеют, по-видимому, какие-то общие химические функциональные группы, посредством которых они реагируют с самим медиатором. Можно думать, что и вещества медиаторного действия реагируют с этими структурами посредством тех же химических групп.
Для избирательного действия медиаторных веществ имеет значение не только их химическая структура, но и физико-химические свойства: липоидофильность, коэффициент диссоциации, основность, электрический заряд и т. д., в значительной степени определяющие распределение веществ в организме. Особенно важное значение имеет липоидорастворимость для проникновения веществ через гематоэнцефалический барьер, что является непременным условием для центрального действия.
Вследствие этого же вещества, которые являются малорастворимыми в липидах солями четвертичных оснований, обладая сильным периферическим действием, оказывают лишь очень слабое действие на центральные синапсы.
Наоборот, аналогичные третичные и вторичные амины действуют как на периферические синапсы, так и на синапсы центральной нервной системы.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »