Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Глава V
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА И РЕАКТИВАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Ацетилхолин может служить медиатором нервных импульсов только благодаря тому, что, исполняя свою функцию передатчика, он быстро разрушается. Эффект, вызванный ацетилхолином, проникшим через синаптическую щель, прекращается сразу вслед за воздействием его на холинорецептор, который

тотчас возвращается в исходное состояние, что обеспечивает максимальную его управляемость. Разрушение ацетилхолина происходит с молниеносной быстротой под влиянием специфического фермента — ацетилхолинэстеразы. Прежнее ее менее удачное название—«истинная холинэстераза». Фермент этот относится к ферментам, обладающим способностью омылять сложные эфиры (эстеры) холина и носящим общее название холинэстераз. Ацетилхолинэстераза находится в области всех холинергических синапсов, главным образом в постсинаптических образованиях. Особенно богаты ею концевые пластины нервно-мышечных синапсов. Она и является ферментом, инактивирующим ацетилхолин-медиатор после передачи им импульса. Кроме того, ацетилхолинэстераза имеется в эритроцитах, где роль ее непонятна. Ацетилхолинэстераза, специфически действующая на ацетилхолин, значительно слабее действует на другие эстеры холина, в частности на бутирилхолин. Среди других холинэстеров наибольшее значение имеет фермент, сильно омыляющий бутирилхолин и некоторые другие эстеры холина. Этот фермент теперь называют бутирилхолинэстеразой взамен прежнего названия «ложная холинэстераза». Бутирил- холинэстераза обладает меньшей специфичностью, чем ацетилхолинэстераза. Она в большом количестве находится в плазме крови. По-видимому, ее роль заключается в освобождении крови от ацетилхолина и других эфиров холина.
В настоящее время известно большое количество веществ, способных связывать и тем самым инактивировать холинэстеразы. Некоторые из них обладают преимущественным действием на ацетилхолинэстеразу, другие — на бутирилхолинэстеразу. Все они носят название «антихолинэстеразные вещества». При резорбтивном действии антихолинэстеразных веществ оно распространяется прежде всего на периферические М-холинорецепторы, т. е. на рецепторы синапсов между окончаниями постганглионарных холинергических нервов и клетками исполнительных органов. Поэтому первые симптомы действия антихолинэстеразных веществ в основном совпадают с влиянием М-холиномиметиков и проявляются следующим образом: сужение зрачков, слюноотделение, сужение бронхов, замедление ритма сердца, сменяемое тахикардией, усиление перистальтики, переходящее в спазм, понижение артериального давления, сменяемое его повышением, усиление сокращения матки и повышение тонуса мочевого пузыря. Как видно, в некоторых чертах эта картина действия отличается от действия М-холиномиметиков. Так, вслед за замедлением сердечного ритма наблюдается его учащение, а вслед за понижением кровяного давления— прессорный эффект. Эти отличия от действия М-холиномиметиков объясняются тем, что под влиянием антихолинэстеразных веществ ацетилхолин накапливается не только в области М-холинорецепторов, но и в области Н-холинорецепторов, в частности в холинергических синапсах симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Вследствие этого происходит возбуждение симпатических вазоконстрикторов, возбуждение симпатических нервов сердца и гиперадреналинемия.
Накоплением ацетилхолина в области Н-холинорецепторов поперечнополосатых мышц объясняется действие антихолинэстеразных веществ на нервно-мышечные синапсы: в малых дозах они облегчают передачу импульсов в этих синапсах, а в больших вызывают мышечные подергивания и затем блокаду нервно-мышечных синапсов по типу действия деполяризующих веществ.
Некоторые антихолинэстеразные вещества приводят к накоплению ацетилхолина и в центральных холинергических синапсах, вызывая соответствующие центральные эффекты. Этим свойством обладают антихолинэстеразные вещества, например третичные и вторичные амины и особенно фосфорорганические соединения.
При отравлении токсическими дозами антихолинэстеразных веществ вследствие глубокого угнетения ацетилхолинэстеразы в синапсах накапливается такое количество ацетилхолина,что происходит самоотравление организма собственными медиаторами. Наиболее грозными симптомами его являются спазм бронхов и остановка дыхания, вследствие паралича дыхательной мускулатуры, а для веществ с преобладанием центрального действия — судороги с последующим параличом.
Давно известно и до сих пор применяемое в медицине антихолинэстеразное вещество физостигмин, алкалоид калабарских бобов, семян африканского растения Physostigma vene-nosum. Калабарские, иначе судилищные, бобы применялись туземцами для так называемого «суда божьего», согласно которому обвиняемому давалось токсическое количество этих бобов, и, если отравление кончалось смертью, это считалось божьим указанием на его виновность, выздоровление же считалось оправданием. Судилищные бобы были привезены в Европу в 40-х годах прошлого столетия из нигерийского порта Калабар. В 60-х годах из них был выделен в чистом виде алкалоид, получивший два названия: физостигмин и эзерин (последнее название — от слова «эзера», которым африканцы называли калабарские бобы). Первые фармакологические исследования показали близость действия физостигмина к пилокарпину и другим ядам, которые сейчас относят к М-холиномиметическим веществам. Но уже в начале нашего века были обнаружены особенности в эффектах физостигмина, которые указывали на своеобразие механизма его действия. Действие физостигмина, в частности сужение зрачка, не проявляется после полной денервации, например после удаления ресничного ганглия и последующей дегенерации его постганглионарных волокон, т. е. при полном отсутствии центральных импульсов. Наоборот, при наличии хотя бы слабой импульсации, поступающей по холинергическим нервам, эффект этих импульсов под влиянием физостигмина резко усиливается. Большое значение для понимания механизма действия физостигмина имело открытое немецким фармакологом Н. Fiihner (1918) необычайно сильное потенцирование физостигмином действия ацетилхолина. Было также показано, что физостигмин снимает действие кураре на поперечнополосатые мышцы и способен до некоторой степени суживать зрачок, расширенный атропином. В свое время особенности действия физостигмина пытались объяснить более периферическим действием его по сравнению с пилокарпином. В настоящее время все эти особенности действия физостигмина объясняются его антихолинэстеразными свойствами. Понятно, что после дегенерации холинергических нервов, когда ткань лишена источника ацетилхолина, антихолинэстеразное действие физостигмина не может проявиться, эффект же слабых импульсов, при которых освобождается небольшое быстро разлагающееся количество медиатора, усиливается благодаря инактивации ацетилхолинэстеразы. Тем же объясняется потенцирование физостигмином малых доз ацетилхолина.
Заслуга открытия антихолинэстеразного действия физостигмина и честь открытия химической передачи нервных импульсов принадлежат О. Lowi с сотр. (1930). При изучении свойств «вагусного вещества», обнаруженного им в жидкости, питающей изолированное сердце лягушки, и при сравнении этого вещества с ацетилхолином было обнаружено, что как вагусное вещество, так и ацетилхолин инактивируются тканью сердца. Инактивирование это состоит в омылении, так как ацетилирование продуктов распада восстанавливает их активность. Далее было показано, что физостигмин тормозит активность фермента, омыляющего как ацетилхолин, так и идентичное с ним вагусное вещество. Фермент этот впоследствии был назван холинэстеразой. Так получила объяснение фармакологическая активность физостигмина как антихолинэстеразного вещества. Это открытие имело большие последствия: 1) оно дало возможность самому О. Lowi в своих опытах использовать физостигмин для стабилизации ацетилхолина и благодаря этому бесспорно доказать его роль как медиатора; 2) оно побудило изучить связь между строением физостигмина и его антихолин- эстеразным действием, что привело к созданию синтетических антихолинэстеразных средств. Было показано, что наиболее существенной частью молекулы физостигмина для его активности является эфирная связь между фенильной группой и остатком карбаминовой кислоты.
Сложные гетероциклические кольца молекулы физостигмина имеют лишь то значение, что благодаря наличию в них аминового азота соединение обладает основными свойствами.

Исходя из этих заключений, был синтезирован ряд соединений, обладающих антихолинэстеразными свойствами. Из этих соединений наибольшее значение приобрел прозерин (синоним — простигмин).

Прозерин до сих пор широко применяется как антихолин- эстеразное средство.
Являясь четвертичным аммонийным основанием, прозерин отличается от физостигмина, содержащего в своей молекуле третичный и вторичный амины. Благодаря этому прозерин значительно хуже, чем физостигмин, проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает более слабое центральное действие, но зато вызывает более сильный эффект в области периферических холинергических синапсов.
Согласно энзимологическим экспериментам физостигмин и прозерин инактивируют как ацетилхолинэстеразу, так и бутирилхолинэстеразу, причем прозерин оказывает одинаковое по силе действие на оба фермента, а физостигмин действует сильнее на бутирилхолинэстеразу.
Из естественных алкалоидов, обладающих антихолинэстеразным действием, заслуживает внимания галантамин, выделенный впервые фитохимиками Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института в 1951 г. из подснежника Воронова, антихолинэстеразные свойства которого были обнаружены проф. М. Д. Машковским. Несколько позже болгарскими фитохимиками из другого вида подснежника (Galanthus nivalis) был выделен алкалоид, названный ими нивалином.
При более тщательном изучении оказалось, что нивалин вполне идентичен галантамину. Галантамин сильнее, чем физостигмин и прозерин, повышает передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах. Кроме прозерина, в настоящее время синтезирован большой ряд аминов, обладающих антихолинэстеразным действием.
Из синтетических антихолинэстеразных веществ должен быть отмечен так называемый тензилон, иначе эдрофониум. Тензилон, кроме антихолинэстеразного действия, обладает также прямым облегчающим действием на передачу импульсов с двигательных нервных окончаний на скелетные мышцы.

Как видно из сравнения формул тензилона и прозерина, молекула тензилона представляет собой спиртовую часть молекулы прозерина, в которой одна метильная группа при азоте заменена на этильную. Такая замена в молекуле самого прозерина несколько усиливает его антихолинэстеразное действие. Однако лишенный кислотного остатка и эфирной связи с ней тензилон оказывает более слабое, а главное — значительно более кратковременное действие, чем прозерин.
Физостигмин и все другие антихолинэстеразные вещества, являющиеся аминами, обладают обратимым действием. Даже при самом сильном отравлении через несколько часов после введения яда явления отравления прекращаются вместе с освобождением организма от яда. В опытах на изолированных органах вещества этого ряда, которые иногда называют антихолин- эстеразными обратимого действия, легко «отмываются» чистой питательной жидкостью.
В настоящее время известны антихолинэстеразные вещества, обладающие значительно более длительным, практически необратимым действием. Таковыми являются фосфорорганические ингибиторы холинэстераз. Соединения этого ряда были впервые синтезированы А. Е. и Б. А. Арбузовыми (1932), затем был описан синтез так называемых эфиров Ланге.
Перед второй мировой войной некоторые из этих фосфорорганических соединений были предложены в Германии в качестве инсектицидов, а во время войны встал вопрос о применении их в качестве боевых отравляющих веществ. Большие работы в этом направлении были произведены в фашистской Германии, где были созданы большие запасы двух боевых отравляющих веществ этого класса. Это были «табун» и «зарин», названные «нервными ядами». Широкие работы по токсикологии фосфорорганических веществ велись также в США, и после войны основные результаты этих работ были опубликованы. Эфиры фосфорной, фосфиновой и фосфониевой кислот, обладающие антихолинэстеразными свойствами, имеют следующую общую структуру:
где R1 и R2 — алкильные, алкоксильные или замещенные аминогруппы, а X — галоген или фосфатные и нитрофенольные остатки, способные отщепляться в виде отрицательно заряженных ионов.

Одним из наиболее изученных соединений этого ряда является диизопропилфторфосфат (ДФФ).

ДФФ, как и другие фосфорорганические антихолинэстеразные вещества этого ряда, легко растворим в липоидах и хорошо проникает через слизистые и даже через неповрежденную кожу. Они обладают также большой проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер и вызывают совместно с периферическим очень ярко выраженное центральное действие. При отравлении фосфорорганическими веществами, обладающими антихолинэстеразными свойствами, вместе с симптомами возбуждения периферических холинорецепторов — сужением зрачков, спазмом бронхов и кишечника — на первый план выступают центральные явления — потеря сознания и судороги с последующим параличом. Смерть наступает от остановки дыхания вследствие паралича дыхательной мускулатуры. Все эти явления объясняются угнетением холинэстераз. Активность как ацетилхолинэстеразы, так и бутирилхолинэстеразы падает до очень низких цифр. В отличие от действия на холинэстеразы физостигмина и прозерина, при действии на них фосфорорганических ядов активность холинэстераз не восстанавливается после того, как яд, разрушившись, исчезает из крови и ткани. Это дает основание фосфорорганические яды называть антихолинэстеразными веществами необратимого действия. Активность холинэстераз остается низкой в течение многих дней после отравления и возвращается к норме лишь при восстановлении ферментов путем ресинтеза. Вследствие такой длительности действия фосфорорганические антихолинэстеразные вещества обладают большой способностью к кумуляции.
Способность проникать через дыхательные пути, слизистую и кожу, преобладание центральных, опасных для жизни явлений, необратимость действия, способность к кумуляции делают фосфорорганические антихолинэстеразные вещества сильными и опасными ядами.
Свое токсическое действие фосфорорганические антихолинэстеразные вещества проявляют не только на человеке и позвоночных, но и на тех беспозвоночных, у которых ацетилхолин является главным медиатором импульсов, в частности на насекомых. Поэтому они широко применяются в качестве инсектицидов. Вследствие большой ядовитости антихолинэстеразные вещества этого ряда имеют ограниченное лечебное применение и используются главным образом в качестве миотических противоглаукомных средств. Большим их преимуществом является длительность миотического действия, которое продолжается несколько дней после однократного накалывания в конъюнктивальный мешок, однако и при этом способе введения иногда наблюдаются симптомы общего отравления.
Приводим формулы фосфорорганических антихолинэстеразных препаратов, допущенных Фармкомитетом МЗ СССР к лечебному применению:

Создание большого количества антихолинэстеразных веществ и изучение связи между их строением и действием привели к представлению о сущности их взаимодействия с ацетилхолинэстеразами, в результате которого происходит инактивация последней. Учитывая, что ацетилхолин обладает избирательной способностью вступать в реакцию как с холинорецепторами, так и с ацетилхолинэстеразой, следует думать, что между их структурами имеется сходство. Мысль о близком сходстве холинорецепторов и холинэстеразы была впервые высказана В. М. Карасиком (1947, 1958).
Согласно современным представлениям, взаимодействие между ацетилхолином и ацетилхолинэстеразой проходит несколько стадий, изображенных на схеме 5.
На схеме показаны два активных центра ацетилхолинэстеразы: анионный, реагирующий с катионным центром ацетилхолина, и эстератический. Последний содержит нуклеофильную группу, несущую протон и два электрона. Расстояние между анионным и эстератическим центрами рецептора соответствует расстоянию между анионным и эстератическим центрами ацетилхолина и его сложной эфирной группой (см. схему 5, а). Согласно современным представлениям, анионным центром фермента служит карбоксил аспарагиновой или глутаминовой кислот, а эстератическим — гидроксил серина [Голиков С. Н. и Розенгарт В. И., 1964]. На схеме 5,б показано взаимодействие ацетилхолина с молекулой ацетилхолинэстеразы. Катионный центр медиатора связывается с анионным центром фермента электростатическими силами, т. е. так же, как при реакции медиатора с рецептором. Реакция же ацетилхолина с эстератическим центром ацетилхолинэстеразы создает более тесную эквивалентную связь. Нуклеофильная группа фермента соединяется с электрофильным углеродным атомом эфирной группы ацетилхолина. Далее эта нуклеофильная группа отдает свой протон, причем происходит разрыв между кислотной и спиртовой частью ацетилхолина (см. схему 5,в).

Схема 5. Схема взаимодействия ацетилхолинэстеразы с ацетилхолином.

Спиртовой остаток, получив протон, превращается в холин, который отрывается от анионного центра фермента. Кислотный же остаток, связанный с ферментом через его нуклеофильную группу, образует ацетилированное производное фермента. Это ацетильное производное под воздействием воды подвергается тотчас же гидролизу с освобождением уксусной кислоты и возвращением протона нуклеофильной группе ацетилхолинэстеразы (см. схему 5, г), вследствие чего последняя готова к реакции с новой молекулой ацетилхолина. Благодаря чрезвычайной быстроте перечисленных реакций ацетилхолинэстераза оказывает исключительно мощное омыляющее действие на ацетилхолин.


Схема 6. Взаимодействие ацетилхолинэстеразы с прозерином.
Заштрихованы области образования связей Ван-дер-Ваальса.
Спиртовой остаток, как и ацетилхолин, эфирами аминокислот, например с прозерином и физостигмином. На схеме 6 показана реакция ацетилхолинэстеразы с прозерином, которая идет по тем же этапам, как с ацетилхолином. Анионный центр фермента связывает катионный центр прозерина, а нуклеофильная группа фермента реагирует с углеродом эфирной связи (см. схему, 6, а). Благодаря присоединению протона освобождается спиртовая часть прозерина, а его кислотный остаток образует с ферментом его карбаминоильное производное (см. схему 6,б). В отличие от ацетильного производного, образующегося при взаимодействии фермента с ацетилхолином, его карбаминоильное производное очень медленно гидролизуется, и реакция эта протекает в миллион раз медленнее — не доли секунды, а часы (см. схему 6,в). В течение всего этого времени нуклеофильная группа эстератической части ацетилхолинэстеразы остается связанной, и поэтому фермент неактивен.

Схема 7. Взаимодействие ацетилхолинэстеразы с диизопропилфторфосфатом (ДФФ).

Важным доказательством особой значимости эстератической части ацетилхолинэстеразы в ее активности служит угнетение ее фосфорорганическими ингибиторами, которые являются эфирами и вовсе не имеют катионного центра. Их воздействие на ацетилхолинэстеразу сводится к прочному взаимодействию с нуклеофильной группой фермента. На схеме 7 представлен ход реакции с ацетилхолинэстеразой типичного представителя фосфорорганических ингибиторов — диизопропилфторфосфата
(ДФФ). По ходу этой реакции электрофильная часть молекулы ДФФ связывает нуклеофильную группу ацетилхолинэстеразы, а освобождающийся протон дает с атомом фтора молекулу фтористого водорода.
Связь электрофильного остатка фосфорорганического ингибитора с нуклеофильной группой фермента очень прочная и практически не поддается гидролизу. Фермент, лишенный свободной нуклеофильной группы, не способен реагировать с ацетилхолином и омылять его. Ингибирование фермента продолжается очень долго и практически носит необратимый характер.
Создавшиеся представления о механизме связывания антихолинэстеразных веществ эстератическим центром ацетилхолинэстеразы привели к очень важной в теоретическом и практическом плане идее о возможности реактивировать холинэстеразу, инактивированную длительно действующим ингибитором. Согласно этой идее для освобождения эстератического центра фермента следует воздействовать веществами, несущими нуклеофильную группу, более активную, чем нуклеофильная группа эстератической части фермента.
К веществам обладающим наиболее активной нуклеофильной группой, относятся оксимы, имеющие группу CH = NOH. Одним из соединений такого рода является пиридин-альдоксил- метиодил, кратко называемый ПАМ.

ПАМ, применяемый достаточно быстро после отравления фосфорорганическим антихолинэстеразным веществом, восстанавливает активность ингибированной ацетилхолинэстеразы и тем снимает явления отравления. Обладая более активной нуклеофильной группой, чем нуклеофильная группа ацетилхолинэстеразы, ПАМ отрывает от последнего электрофильную группу ингибитора и тем освобождает и восстанавливает активность ацетилхолинэстеразы. ПАМ и близкие к нему по действию вещества называют реактиваторами ацетилхолинэстеразы. Более эффективным реактивирующим холинэстеразу действием обладает дипироксим, представляющий собой сдвоенную молекулу ПАМ и несущий две группы CH = NOH. Согласно схеме 8 реактивирующая способность обеспечивается нуклеофильной группой оксима, а его другой центр служит лишь для ориентации молекулы.
Эксперименты показывают, что угнетение ацетилхолина, вызванное фосфорорганическим соединением, может быть снято нуклеофильным реактиватором только при применении его вскоре после воздействия антихолинэстеразным ядом. В дальнейшем реактиватор оказывается уже недействительным. По-видимому, к этому времени уже происходит необратимая денатурация фермента.

Схема 8. Реактивация ацетилхолинэстеразы.
Успешное создание реактиваторов ацетилхолинэстеразы является крупным достижением в области лечения отравлений фосфорорганическими ядами [Голиков С. Н., Заугольников С. Д., 1970].
При лечении этих отравлений назначение реактиваторов непременно комбинируется с назначением холинолитиков — периферических и центральных. Это обеспечивает защиту холинорецепторов от избыточного накопления ацетилхолина и снимает опасные для жизни симптомы — бронхоспазм, судороги и паралич дыхания.
При подробном фармакологическом анализе действия антихолинэстеразных веществ выяснилось, что многие из них, особенно из тех, которые отличаются обратимостью действия, наряду с антихолинэстеразными свойствами, имеют и прямое влияние на холинорецепторы. Одним из доказательств такого действия служит вызываемое ими возбуждение Н-холинорецепторов после полной инактивации ацетилхолинэстеразы фосфорорганическими ингибиторами. Подобным действием обладает прозерин.
Другим доказательством наличия у некоторых антихолинэстеразных веществ прямого действия на Н-холинорецепторы служит несоответствие между силой их антихолинэстеразного действия и эффективностью их как антагонистов d-тубокурарина и других антидеполяризующих миорелаксантов. Такое несоответствие особенно выражено у тензилона. Он обладает значительно более слабым антихолинэстеразным действием, чем прозерин, но мало уступает последнему как антагонист d-тубокурарина. Очевидно, этот антагонистический эффект не может быть целиком отнесен за счет накопления стабилизированного ацетилхолина-медиатора, а, по-видимому, является результатом прямого действия на мышечные Н-холинорецепторы, которое выражено у тензилона во много раз больше, чем у прозерина.

В медицине используется как М-холиномиметическое, так и Н-холиномиметическое действие антихолинэстеразных веществ. М-холиномиметическое действие служит основанием для их применения в качестве средств, вызывающих повышение тонуса и сокращение гладких мышц, получающих парасимпатическую иннервацию,— круговой мышцы радужки, мышц кишечника, мочевого пузыря, матки. Вызываемое антихолинэстеразными веществами сокращение круговой мышцы радужки ведет к максимальному сужению зрачка и падению внутриглазного давления. Благодаря этому антихолинэстеразные вещества в виде глазных капель применяются при глаукоме. Другим показанием к такому их применению служит спайка радужной оболочки. В этом случае антихолинэстеразные вещества чередуются с атропином, причем перемежающееся сужение и расширение зрачка иногда ведут к освобождению от спаек. В качестве глазных капель преимущество имеют хорошо всасывающиеся конъюнктивой растворы третичных аминов, в частности физостигмин.
При глаукоме, когда требуется постоянное снижение внутриглазного давления, применяются такие фосфорорганические антихолинэстеразные вещества длительного необратимого действия, как, например, фосфакол.
Возбуждение М-холинорецепторов гладких мышц кишечника, наступающее при резорбтивном действии антихолинэстеразных веществ, используется при послеоперационной и других видах атонии кишечника. В этом случае предпочтительнее использовать соли четвертичных аммониевых соединений (в частности, прозерин), обладающих преимущественным периферическим действием. Как плохо всасывающиеся в кишечнике, их следует применять подкожно или внутримышечно, что обеспечивает точность дозировки. Таким же образом применяются те же антихолинэстеразные препараты при атонии мочевого пузыря. Как средство, усиливающее родовые потуги, прозерин был рекомендован для приема внутрь, хотя такой путь его применения в акушерстве нельзя признать рациональным.
Н-холиномиметическое действие антихолинэстеразных веществ используется для воздействия на нервно-мышечные синапсы скелетных мышц. Основным показанием к такому их использованию является миастения. При этом тяжелом заболевании, точная этиология которого до сих пор остается невыясненной, нарушается передача импульсов в нервно-мышечных синапсах поперечнополосатых мышц, что ведет к их быстрой утомляемости. В стадии, когда процесс этот распространяется на дыхательные мышцы, больным угрожает смерть от прекращения дыхания.
Антихолинэстеразные вещества, препятствуя разрушению ацетилхолина-медиатора, восстанавливают нормальную передачу импульсов и временно снимают симптомы миастении. Так как эффект этот продолжается лишь на время угнетения аце- тилхолинэстеразы, больным миастенией приходится проводить лечение постоянно до наступления ремиссии. Поскольку повторные инъекции препаратов в течение длительного времени нежелательны, обычно назначают при этом заболевании антихолин- эстеразные вещества внутрь и прибегают к подкожному введению лишь в экстренных случаях. Для получения длительного эффекта прибегают иногда к фосфорорганическим антихолин- эстеразным препаратам, однако высокая их токсичность и нежелательное центральное действие препятствуют широкому их применению.
Другим показанием к использованию действия антихолин- эстеразных веществ на Н-холинергические синапсы служат парезы и полупарезы центрального происхождения, в частности в восстановительном периоде полиомиелита. При миастении и парезах, когда приходится назначать больше дозы антихолин- эстеразных веществ для устранения нежелательного М-холиномиметического действия, их комбинируют с атропином. Антихолинэстеразные вещества, влияющие на передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах, применяются внутривенно для снятия курарного действия антидеполяризующих миорелаксантов.
При всех перечисленных показаниях, когда желательно воздействовать на передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, наиболее эффективными оказываются те антихолинэстеразные вещества, которые, кроме ингибирующего действия на холинэстеразу, обладают выраженным прямым действием на Н-холинорецепторы. К таким веществам относятся галантамин и тензилон.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »