Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Структура холинорецепторов - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

О структуре М-холинорецепторов можно предположительно судить по сопоставлению химического строения веществ, оказывающих на М-холинорецепторы избирательное действие. Согласно этому сопоставлению М-холинорецептор имеет 3 пункта, в которых он реагирует с функциональными группами ацетилхолина и его М-холиномиметическими агонистами: пункт I, анионный центр, реагирующий с катионным центром атакующей молекулы; пункт 2, реагирующий с эфирным кислородом ацетилхолина или с соответствующим ему кислородом М-холиномиметиков, находящимся в замкнутом кольце; пункт III, реагирующий с карбонильным кислородом ацетилхолина или соответствующими ему активными группами М-холиномиметиков.
Все эти три пункта находятся в молекуле рецептора в определенном взаиморасположении, соответствующем взаимоположению активных групп атакующей их молекулы. Структура самого ацетилхолина является гибкой и может существовать во множестве конформаций, допускающих различное взаиморасположение активных групп. Более определенные данные могут быть получены при рассмотрении конфигурации молекулы М-холиномиметиков, имеющих частично жесткое кольцевое строение, в частности мускарина. Рентгеновское определение расположения атомов в кристаллах ацетилхолина показало, что оно тождественно расположению соответствующих атомов мускарина. На основании полученных данных о расстоянии между активными группами молекулы мускарина и других М-холиномиметиков с кольцевой структурой было предложено гипотетическое построение активных пунктов М-холинорецепторов.
Судя по очень различной активности стереоизомеров М-холиномиметиков, для взаиморасположения активных пунктов М-холинорецепторов характерно не только расстояние между ними, но и пространственное расположение.
В то время как не возникает сомнений, что притяжение между активным пунктом I рецептора и катионным центром холиномиметиков является электростатическим, характер взаимодействия между пунктами II и III рецептора с соответствующими функциональными центрами холиномиметиков остается спорным. Этому взаимодействию приписывают водородные связи или реакции между частичными зарядами (δ-зарядами), образующимися вследствие смещения электронного облака. Большинство авторов приписывают пункту III б-положительный заряд, реагирующий с δ-отрицательным зарядом в соответствующей части молекулы М-холиномиметика. О характере частичного заряда пункта II существуют различные мнения. Многие авторы этому пункту приписывают также частично положительный заряд, что предполагает частично отрицательный заряд у эфирного кислорода ацетилхолина, кислорода, который реагирует с пунктом II. Такое предположение мало вероятно, тем более что тот же эфирный кислород реагирует с пунктом II Н-холинорецептора, имеющим, несомненно, отрицательный заряд.
Следует думать, что взаимодействие между холиномиметиками и активными центрами М-холинорецептора ведет к возбуждению, т. е. деформации последнего, что вызывает повышение проницаемости мембраны для катионов.
Антагонисты ацетилхолина — холинолитики — также реагируют с холинорецепторами, но при этом происходит не их деформация, а лишь связывание — «оккупация». Рассмотрение структуры М-холинолитиков приводит к заключению, что в их молекулах имеются, как правило, те же три функциональные группы, как и у ацетилхолина, но, кроме того, гидрофобные «громоздкие» радикалы, способные создавать связи Ван-дер- Ваальса. Из этого можно заключить, что в М-холинорецепторе вокруг функциональных групп (центров) имеются поля, способные вступать в связи с гидрофобными радикалами. Возникновение этих связей препятствует деформации рецептора, чем и объясняется действие М-холинолитиков как антагонистов ацетилхолина.
На основании структурных особенностей М-холинолитиков в схеме строения М-холинорецептора должны быть добавлены поля, образующие связи Ван-дер-Ваальса (схема 9).

Схема 9. Схема М-холинорецептора.
I — место реакции с катионным центром; II — место реакции с эфирным кислородом; III — место реакции с карбонильным кислородом; IV — место связи с гидроксилом кислотной части хлинолитика. Заштрихованы поля, образующие связи Ван-дер-Ваальса.
Следует заметить, что в поле, образующем связи Ван-дер- Ваальса и смежном с пунктом III, по-видимому, имеется активная группа, лежащая вне системы центров, реагирующих с М-холиномиметиками, но способная вступать в связь с гидроксилом кислотной части молекулы холинолитика, что обеспечивает избирательность и силу М-холинолитического действия. По-видимому, эта «дополнительная связь» усиливает влияние связи Ван-дер-Ваальса, которая препятствует деформации холинорецепторов. Вместе с тем эта связь мешает реакции холинолитиков с Н-холинорецепторами.
Сопоставление структуры веществ, обладающих избирательным действием на Н-холинорецепторы, позволяет высказать предположение о строении последних.
Особенно интересно в этом отношении строение Н-холиномиметиков и Н-холинолитиков, действующих на ганглионарные Н-холинорецепторы, так как большинство миорелаксантов воздействует одновременно на два соседних рецептора, а их сродство к химической структуре отдельного рецептора не столь ясно проявляется.
Наиболее активные Н-холиномиметики, как, например, никотин, ПМТА, фениловый эфир холина, содержат в своей молекуле 2 активных центра: катионный центр (положительно заряженный азот) и на расстоянии от него ~0,4 нм атом, несущий вследствие сдвига электронов частичный положительный заряд (δ+). Очевидно, Н-холинорецептор имеет соответственно 2 центра: центр I, анионный, реагирующий с катионным центром Н-холиномиметиков, и центр II с частичным отрицательным зарядом (δ-) и реагирующий с частично положительным зарядом Н-холиномиметиков.

Рассмотрение структуры наиболее активных Н-холинолитиков, блокирующих ганглии, приводит к заключению, что, кроме активных групп, характерных для холиномиметиков, их молекулы обладают некоторыми частями, сообщающими им литическое действие, а именно:

  1. Некоторые Н-холинолитики имеют громоздкие гидрофобные радикалы, присоединенные к азоту, что свидетельствует о наличии вокруг анионного центра Н-холинорецептора обширного пространства, где могут образовываться связи Ван-дер- Ваальса.
  2. Н-холинолитические свойства усиливаются присоединением к концу молекулы, противоположному атому азота, громоздких радикалов, а также присоединением радикалов к цепочке средней части молекулы. Это указывает на наличие в соответствующих участках Н-холинорецептора областей, способных создавать связи Ван-дер-Ваальса.
  3. Весьма характерной особенностью наиболее сильных Н-холиномиметиков является наличие в их молекуле второго катионного центра в виде положительно заряженного азота, находящегося в молекуле ганглиолитиков на расстоянии ~0,7 нм от первого катионного центра. Это позволяет предположить, что в макромолекуле рецептора, кроме анионного центра, реагирующего с катионным центром медиатора и Н-холиномиметиков, имеется еще второй анионный центр на расстоянии ~0,7 нм от первого, т. е. вне области центров, участвующих в реакции с медиатором.

Учитывая все данные о структуре Н-холинорецептора, основанные на рассмотрении как Н-холиномиметиков, так и Н-холинолитиков, можно построить следующую схему Н-холинорецептора (схема 10).

Схема 10. Схема Н-холинорецептора.
I — анионный центр; II— центр с частичным отрицательным зарядом; III — дополнительный анионный центр. Заштрихованы области, образующие связи Ван-дер-Ваальса.
Сопоставление схемы Н-холинорецептора со схемой М-холинорецептора позволяет сделать следующие заключения:

  1. В то время как у М-холинорецептора имеются 3 активных центра, реагирующих с медиатором, у Н-холинорецептора имеются только 2 таких центра и взаиморасположение центров I и II Н-холинорецептора несколько иное, чем у М-холинорецептора. Можно думать, что молекула ацетилхолина реагирует с М- и Н- холинорецепторами, будучи в различных конформациях, и что активные центры ее в этих конформациях находятся в различном взаимоположении, соответствуя расположению активных центров М- или Н-холинорецептора. Избирательное М-холинолитическое действие холинолитиков, имеющих метальный радикал в β-положении, говорит о том, что такой радикал препятствует реакции с центром II Н-холинорецептора.
  2. Как М-холинорецептор, так и Н-холинорецептор имеют по анионному центру, реагирующему с катионным центром медиатора; анионные центры окружены областью, создающей связи Ван-дер-Ваальса, более обширной у Н-, чем у М-холино- рецептора, так как кватернизация третичных холинолитиков громоздкими радикалами лишает их М-холинолитической активности и увеличивает их Н-холинолитическую активность.
  3. У М-холинорецептора имеется дополнительный центр вне области расположения центров рецептора, реагирующий с медиатором и способный связываться с гидроксилом кислотной части молекулы холинолитика.
    Эта связь усиливает М-холинолитическое действие и делает его избирательным, т. е. устраняет Н-холинолитическую активность, препятствуя, вероятно, литическому действию на область центра II Н-холинорецептора.
  4. У Н-холинорецептора имеется дополнительный анионный центр вне области рецептора, реагирующий с медиатором и способный связываться со вторым катионным центром бисчетвертичных ганглиолитиков.
  5. Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц расположены по углам квадрата со стороной 1,4 нм.


 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »