Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Фармакология центральных холинорецепторов - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Глава VII
ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ
К настоящему времени накопилось достаточное количество данных, свидетельствующих о том, что передача импульсов в межнейронных центральных синапсах происходит при участии химических медиаторов и что одним из этих медиаторов служит ацетилхолин. В пользу этого говорит высокое содержание в мозговой ткани как самого ацетилхолина, так и ферментов, участвующих в его обмене: холинацетилазы и ацетилхолинэстеразы, а также возможность вмешательства в передачу импульсов в центральной нервной системе холинолитиков, холиномиметиков и антихолинэстеразных веществ. Эти факты позволяют считать, что в центральной нервной системе имеются холинергические синапсы, в которых ацетилхолин играет роль медиатора и в постсинаптических образованиях которых имеются холинорецепторы.
Первый обзор работ советских фармакологов по фармакологии центральных холинорецепторов был сделан автором этой книги в Буэнос-Айресе в 1959 г. на XXI Международном конгрессе физиологических наук. Изучение этих рецепторов и влияния на них фармакологических агентов очень затруднительно, так как трудно изучать изолированные группы функционально тождественных нейронов мозга, а также воздействовать на них локально фармакологическими веществами. Кроме того практически невозможно собирать оттекающую от них кровь или питательную жидкость, т. е. применять все те же приемы, которые позволили глубоко изучить химическую передачу импульсов в периферических синапсах.
Тем не менее имеющиеся наблюдения за центральным действием некоторых холиномиметических и холинолитических средств получают хорошее объяснение, если принять, что механизм их действия на центральные синапсы аналогичен действию подобных веществ на синапсы периферические.
Для того чтобы при резорбтивном действии веществ наблюдалось их прямое влияние на центральную нервную систему, необходимым условием является достаточная способность препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер. В противоположность солям четвертичных аммонийных образований такой способностью отличаются вторичные и третичные амины.
Холиномиметические вещества, обладающие выраженным центральным действием, имеют скорее токсикологическое, чем фармакотерапевтическое значение. Широко они используются в экспериментах. Среди них первое место занимают никотин и ареколин. Растения, содержащие эти алкалоиды (листья табака и орехи арека), с незапамятных времен применяются как возбуждающие средства: табак — для курения, жевания и «нюхания», а орехи арека — для жевания в виде так называемого бетеля. Алкалоиды, выделенные из листьев табака и орехов арека — никотин и ареколин, используются в экспериментах в целях фармакологического анализа для воздействия на Н- и М-холинореактивные системы.
Ареколин — типичный М-холиномиметик, никотин — типичный Н-холиномиметик. Оба они вызывают, как и ацетилхолин, деполяризацию клеточных мембран, имеющих соответственно М- и Н-холинорецепторы. Оба этих алкалоида, будучи третичными аминами, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают центральное действие, в связи с чем содержащие их растения применяются как возбуждающие и одурманивающие средства. По аналогии с периферическим действием тех же веществ можно полагать, что и центральное их действие зависит от влияния на холинорецепторы центральных межнейронных синапсов. Центральный эффект, вызываемый ареколином, объясняется возбуждением центральных М-холинорецепторов, а эффект, вызываемый никотином,— возбуждением, а затем блокированием центральных Н-холинорецепторов. Это блокирующее действие больших доз никотина, по аналогии с их действием на ганглионарные и нервно-мышечные синапсы, можно себе представить как результат длительной деполяризации или так называемой десенситизации. Характерным проявлением центрального действия ареколина является наблюдающийся у подопытных животных гиперкинез в виде тремора и мышечных подергиваний. Центральное действие никотина при приеме достаточно высоких доз проявляется в виде клонико-тонических судорог. Подтверждением синаптического характера центрального действия ареколина и никотина служит то, что это действие предупреждается и снимается холинолитиками, обладающими не только периферическим, но и центральным действием. У некоторых из подобных веществ центральное действие является преобладающим, и потому они носят название центральных холинолитиков.
Центральные холинолитики, согласно предложенной нами классификации, делятся на центральные М-холинолитики, обладающие преимущественным противоареколиновым действием, и центральные Н-холинолитики с преимущественным противоникотиновым действием. Первые предупреждают и снимают тремор, вызванный ареколином (опыты ставят обычно на мышах и крысах), а вторые предупреждают и снимают никотиновые судороги (опыты на кроликах, крысах или мышах). Центральное действие как М-, так и Н-холинолитиков ослабляется антихолинэстеразными веществами, что служит одним из доказательств холинолитического механизма этого действия.
При применении достаточно высоких доз центральных холинолитиков они оказывают и периферический эффект: М-холинолитики — атропиноподобный, а Н-холинолитики — ганглиолитический. Одним из признаков преимущественного центрального действия холинолитиков этого ряда служат субъективные ощущения, возникающие при их резорбтивном действии. Они вызывают ощущения опьянения или одурманивания, не вызывая еще при этом периферических холинолитических эффектов: сухости во рту, расширения зрачков, тахикардии и т. п. Для объективного сравнения периферических и центральных холинолитических эффектов предложено несколько способов. С. Н. Голиков (1956) предложил такую сравнительную оценку производить на мышах, подвергнутых действию ареколина. Под влиянием ареколина у мышей наблюдается, с одной стороны, тремор как проявление центрального его действия и саливация— результат периферического холиномиметического действия. Вещества с преобладающим центральным холинолитическим действием сперва устраняют тремор, а вещества с преобладающим периферическим действием — слюнотечение. Π. П. Денисенко (1961) для определения преимущественного центрального или периферического действия предложил пользоваться электрическим раздражением блуждающего нерва кроликов с регистрацией ритма сердца и одновременной записью электроэнцефалограммы. Брадикардия служит показателем периферического действия блуждающего нерва, а десинхронизация электроэнцефалограммы — показателем центрального эффекта от раздражения его чувствительных волокон. Холинолитики с преимущественным периферическим действием сперва предотвращают брадикардию, а с центральным, благодаря блокированию синапсов ретикулярной формации, прежде всего устраняют десинхронизацию.
Следует отметить, что оба метода дают оценку только центральной и периферической М-холинолитической, а не Н-холинолитической активности.
В настоящее время известно большое число холинолитиков, обладающих преимущественным центральным М- и Н-холинолитическим действием. Среди центральных М-холинолитиков это прежде всего амизил (синоним—бенактизин), из растительных алкалоидов к ним относится скополамин, из веществ с преимущественным центральным Н-холинолитическим действием (иначе Н-холинолитиков)—спазмолитик (синонимы — дифацил, тразентин).
Одним из первых исследований по фармакологии холинорецепторов спинного мозга была наша совместная с М. А. Гребенкиной работа (1946). В этой работе проводился анализ механизма действия никотина на положение тела лягушки. Как известно, уже небольшие дозы никотина вызывают у лягушки каталептическое состояние с подтянутыми к туловищу конечностями. Это положение тела лягушки принято называть «позой молельщика». Наши опыты показали, что такую же «позу молельщика» вызывает накладывание на обнаженный спинной мозг лягушки ватки, смоченной 5 % раствором никотина. Такую же позу вызывает накладывание на обнаженный спинной мозг лягушки 5 % раствора ацетилхолина. Результаты этих опытов показывают, что в спинном мозге лягушки имеются холинорецепторы, чувствительные к никотину, т. е. Н-холинорецепторы, согласно предложенной нами тогда же номенклатуре. Это заключение было подтверждено опытами нашего сотрудника
В.   К. Збуржинского, который показал, что центральные Н-холинолитики (тифен, апрофен, пентафен и спазмолитин) снимают «позу молельщика» лягушки.
Результаты этих опытов свидетельствуют о том, что каталептическое состояние у лягушки может быть вызвано возбуждением Н-холинорецепторов спинного мозга.
В настоящее время наличие в спинном мозге Н-холинорецепторов нашло прямое подтверждение в блестящих опытах М. Eccles (1966). Применив микроэлектродную методику для наблюдения за внутриклеточными и внеклеточными потенциалами клеток спинного мозга кошки, он с сотрудниками показал,

что обратное торможение спинномозговых мотонейронов осуществляется при посредстве ацетилхолина-медиатора.
Согласно развиваемому ими представлению, аксон спинномозгового мотонейрона отдает коллатерали к интернейронам (промежуточные нейроны спинного мозга или «клетки Реншоу»). Последние же являются тормозящими по отношению к мотонейрону того же сегмента. Синапсы между коллатералями аксона и клетками Реншоу оказались холинергическими, т. е. они возбуждаются а цетилхолином; это возбуждение усиливается физостигмином и снимается дигидроэритроидином, обладающим курареподобным Н-холинолитическим действием. Действие этого Н-холинолитика доказывает, что холинорецепторы клеток Реншоу относятся к Н-холинорецепторам. Возбуждение никотином этих рецепторов, ведущее к торможению мотонейронов, является вероятной причиной каталепсии, вызываемой у лягушек никотином. Для определения локализации действия центральных холиномиметиков и холинолитиков Ю. С. Бородкин произвел электроэнцефалографическое исследование на кроликах с электродами, имплантированными в различные точки головного мозга. Электроды были вживлены в следующие структуры мозга: 1) во фронтальную область коры; 2) в хвостатое ядро; 3) в различные образования лимбической системы (гиппокамп, миндалина, перегородка); 4) в интраламинарную область таламуса; 5) в мезенцефалическую часть ретикулярной формации.
В качестве холиномиметиков применялись ареколин и никотин, в качестве М-холинолитиков—амизил и метамизил. В качестве Н-холинолитиков — спазмолитин и метилдифацил. Все вещества вводили внутривенно. При введении каждого вещества регистрировали наступающие изменения в спонтанной электрической активности различных отделов мозга. Это давало представление об общем действии изучаемых веществ на головной мозг. Затем определяли вызываемые холиномиметиками и холинолитиками изменения возбудимости различных отделов мозга к прямому электрическому раздражению.
Показателем возбудимости ретикулярной формации служили наблюдающиеся при ее раздражении характерные изменения в электроэнцефалограмме вышележащих отделов мозга. О возбудимости таламокортикальной системы судили по «реакции вовлечения». Возбудимость гиппокампа, миндалин, перегородки определялась по порогу и длительности разрядов последействия, а коры мозга — по реакции десинхронизации.
Известно, что различные отделы мозга находятся в тесной взаимосвязи и возбуждение или угнетение одного отдела неизбежно отражается на функции электрической активности других. Поэтому для выяснения характера прямого фармакологического действия на отдельные области опыты на интактном мозге были дополнены опытами на животных с перерезанным на различных уровнях мозгом. Сопоставление полученных при этом данных с действием М-холиномиметиков и М-холинолитиков, с одной стороны, и Н-холиномиметиков и Н-холинолитиков — с другой, позволило судить о наличии и преимущественном распределении в различных образованиях головного мозга М- и Н-холинорецепторов, доступных для веществ, проникающих через гематоэнцефалический барьер.
При внутривенном введении кроликам ареколина (0,5— 1 мг/кг) наблюдаются изменения спонтанной электрической активности головного мозга, характерные для реакции «активации», вызываемой электрическим раздражением мезенцефалической ретикулярной формации. Опыты на кроликах с перерезкой мозга на различных уровнях показали, что после премезенцефалической перерезки ареколин уже не вызывает реакции активации в вышележащих структурах мозга.
Сходство между эффектами, вызываемыми ареколином и раздражением ретикулярной формации, и отсутствие активации при введении ареколина у животных с перерезанным мозгом свидетельствуют о том, что ареколин возбуждает рецепторы ретикулярной формации среднего мозга и не обладает прямым возбуждающим действием на вышележащие отделы головного мозга. Отсутствие прямого действия ареколина на эти отделы мозга подтверждается и тем, что он не изменяет их возбудимости у животных с премезенцефалической перерезкой мозга. Таким образом, опытами с М-холиномиметиком ареколином можно обнаружить М-холинорецепторы только в синапсах ретикулярной мезенцефалической формации.
Преимущественное расположение М-холинорецепторов в области ретикулярной формации выявляется также в опытах с введением кроликам М-холинолитиков амизила и метамизила (1 мг/кг). Под влиянием этих М-холинолитиков подавляется ЭЭГ-реакция активации, вызываемая электрическим раздражением как ретикулярных структур, так и чувствительных нервов, причем во всех корковых отделах головного мозга наблюдается синхронизация электрической активности, тогда как в гиппокампе, ретикулярной формации, медиальном таламусе и других подкорковых образованиях регистрируется выраженное нарушение стабилизации ритма.
Советские фармакологи провели подробное изучение холинорецепторов головного мозга, исследуя для этого центральное действие холиномиметиков и холинолитиков [Денисенко Π. П., 1965; Бородкин Ю. С., 1967, 1971; Лосев Н. А., 1968; Крауз В. А., 1969, 1971; Бородкин Ю. С., Крауз В. А., 1968; Бородкин Ю. С., Лосев Н. А., Крауз В. А., 1970, 1971]. Данные, полученные этими авторами, дают возможность судить о наличии М- и Н-холинорецепторов в различных отделах головного мозга.
Синхронизирующее действие амизила и метамизила проявляется менее выраженно на вышележащих отделах головного мозга у животных с премезенцефалической перерезкой. Следовательно, успокаивающее действие М-холинолитиков на весь головной мозг зависит в основном от их влияния на ретикулярную формацию среднего мозга.
Однако некоторое угнетающее действие холинолитики оказывают и на другие области головного мозга, так как у животных с премезенцефалической перерезкой они понижают возбудимость коры, хвостатого тела и лимбических образований к прямому раздражению электрическим током. Это свидетельствует о наличии и в них М-холинорецепторов, участвующих в реакции на прямое раздражение.
Сопоставляя все данные, полученные Ю. С. Бородкиным и его сотрудниками, как с ареколином, так и с М-холинолитиками, можно заключить, что М-холинорецепторы распространены по всем отделам головного мозга. Однако наибольшую чувствительность и значимость они имеют в ретикулярной формации среднего мозга, возбуждение и блокирование М-холинорецепторов которой косвенно сказываются на функции всего головного мозга.
Опыты Ю. С. Бородкина с Н-холиномиметиком никотином выявили наличие Н-холинорецепторов во всех отделах головного мозга. При внутривенном введении уже сравнительно небольших доз никотина наблюдается активизация, характерная для возбуждения ретикулярной формации. Эта активизация снимается Н-холинолитиками спазмолитином и метилдифацилом, что свидетельствует о наличии в мезенцефалической части ретикулярной формации Н-холинорецепторов. Однако наступающая под влиянием Н-холинолитиков синхронизация электроэнцефалограммы выражается слабее, чем при блокировании М-холинорецепторов, из чего следует, что в синапсах восходящей части ретикулярной формации Н-холинорецепторы играют меньшую роль, чем М-холинорецепторы.
Об относительно меньшем значении роли Н-холинорецепторов ретикулярной формации для функции вышележащих отделов свидетельствует то, что в противоположность ареколину никотин (в дозе 2—4 мг/кг) продолжает действовать на вышележащие отделы и после перерезки между средним и промежуточным мозгом. Для этого действия характерно ускорение ритма в гиппокампе и миндалине с вспышками в них активности, свойственными для судорожных припадков. Затем эта судорожная активность принимает генерализованный характер, распространяясь на другие области головного мозга, и заканчивается фазой депрессии с медленными высокоамплитудными колебаниями электроэнцефалографических кривых.
Эффекты никотина, в частности судорожная активность гиппокампа и миндалин, предупреждаются и снимаются Н-холинолитиками спазмолитином и метилдифацилом (5—10 мг/кг). Под влиянием этих Н-холинолитиков понижается возбудимость структур головного мозга к прямому электрическому раздражению, в частности к вызываемой током судорожной активности лимбических структур.
Подытоживая результаты опытов Ю. С. Бородкина с никотином и Н-холинолитиками, можно заключить, что Н-холинорецепторы распространены в различных структурах головного мозга более равномерно, чем М-холинорецепторы, но наибольшую чувствительность они обнаруживают в лимбических структурах, где играют особую роль в формировании судорожной активности.
Одна из первых работ по влиянию центральных холинолитиков на условные рефлексы была выполнена в нашей лаборатории С. С. Крыловым (1955). Опыты были выполнены на собаках по классической методике И. П. Павлова с пищевыми условными рефлексами. В качестве центральных холинолитиков были применены амизил (синоним — диазил) и спазмолитин (синоним — дифацил). Параллельно с условными рефлексами изучалось их влияние и на безусловные слюнные рефлексы. Было показано, что М-холинолитик амизил оказывает угнетающее действие на условные рефлексы уже в очень малых дозах. Для нарушения же амизилом безусловных рефлексов требуются дозы, относительно более высокие. Напротив, дозы Н-холинолитика спазмолитина, подавляющие условные рефлексы, близки к дозам, угнетающим безусловные рефлексы. Это свидетельствует о большем участии М-холинорецепторов в проявлении условных рефлексов.
Результаты влияния М-холинолитиков на условные рефлексы могут зависеть как от прямого их действия на рецепторы корковых синапсов, так и от косвенного влияния благодаря блокированию синапсов на более низком уровне, в частности на синапсы восходящей части активирующей ретикулярной формации, весьма чувствительной к М-холинолитикам. Данные С.  С. Крылова о более сильном действии М-холинолитиков на условные рефлексы нашли полное подтверждение в опытах Π. П. Денисенко (1960), исследовавшего целый ряд центральных холинолитиков на пищевые условные рефлексы кроликов.
Опыты с угасанием дыхательных условных рефлексов у кроликов показали, что при длительном применении центральных М-холинолитиков они способствуют более быстрому угасанию [Денисенко Π. П., 1961].
Холинолитический характер центрального действия холинолитиков подтверждается также данными лаборатории М. Я. Михельсона, согласно которым антихолинэстеразные вещества прозерин (0,05—0,1 мг/кг) и фосфакол (0,1 мг) предупреждают нарушения условнорефлекторной деятельности у собак, вызванные М-холинолитиком атропином (0,05—0,2 мг/кг) и Н-холинолитиком пентафеном (1—10 мг/кг) [Рыжова Е. К.., 1957].
Исследования, проведенные в нашем отделе Ю. С. Бородкиным и В. А. Краузом (1971, 1973), показали, что центральные М-холинолитики ухудшают, наряду с условнорефлекторной деятельностью, краткосрочную память животных (опыты выполнены на собаках по методу отсроченных реакций), причем ухудшение кратковременной памяти на фоне действия центральных М-холинолитиков, как впервые ими было установлено, сопровождается повышенной возбудимостью дорсального гиппокампа, обусловленной угнетением М-холинорецепторов восходящей ретикулярной формации.
Из работ иностранных авторов по действию холинолитиков на высшую нервную деятельность заслуживают особого внимания опыты Е. Jacobson и соавт. (1958). Ими было показано нормализующее влияние бенактизина (амизила) на условные рефлексы при экспериментальном «неврозе» у кошек.
Седативное действие центральных холинолитиков четко проявляется при их комбинированном применении со снотворными средствами. Согласно исследованиям нашего отдела при комбинации снотворных с центральными холинолитиками мыши быстрее принимали боковое положение и оставались в нем более длительное время. Наибольшее потенцирующее влияние на действие снотворных оказывали М-холинолитики метамизил и амизил.
Судя по опытам Π. П. Денисенко, метамизил углубляет также эфирный наркоз. Для получения той же глубины наркоза при предварительном введении метамизила было достаточно 1 мг/кг, чтобы снизить концентрацию эфира в крови до 6,75 против 10,81 ммоль/л в опытах с одним эфиром.
Не менее значительно усиливающее влияние М-холинолитиков, в частности амизила или метамизила, на анальгезирующее действие морфина и его заменителей [Денисенко Π. П., 1962]. В этом отношении, как и в отношении усиления снотворного действия, М-холинолитики метамизил и амизил значительно эффективнее Н-холинолитиков. Примечательно, что М-холинолитики, усиливая анальгезирующее действие морфина, в то же время ослабляют его возбуждающее действие на некоторые центры. Так, вызываемое морфином поднятие хвоста мыши (симптом Штрауба), являющееся признаком возбуждения спинномозговых центров, предупреждается метамизилом [Денисенко Π. П., 1962]. Усиление действия снотворных, наркотических и анальгетических средств, наблюдающееся при блокировании центральных холинергических синапсов, объясняется, вероятно, тем, что такое блокирование уменьшает распространение активирующих импульсов и тем создаются благоприятные условия для действия веществ, угнетающих центральную нервную систему.
Блокирование центральных холинергических синапсов сказывается и на некоторых вегетативных рефлексах. Мы провели специальное исследование участия центральных холинергических синапсов в передаче импульсов, стимулирующих желудочную секрецию [Аничков С. В. и др., 1965]. Для преимущественного воздействия исследуемых веществ на центры была разработана специальная методика. У собак предварительно производились на одной стороне шеи операция перевязки наружной сонной артерии, денервация каротидного синуса и выведение общей сонной артерии в кожный лоскут. После заживления операционной раны в просвет общей сонной артерии, выведенной в кожный лоскут, вставлялся полиэтиленовый тонкий катетер и оставлялся там на все время опытов, т. е. в течение 2—3 нед. Через вживленный катетер по направлению к мозгу вводились исследуемые вещества посредством длительной капельной инфузии со скоростью 1 мл в минуту. Введение таким путем ацетилхолина в дозе 0,25 мкг/кг в минуту и выше вызывает у собак желудочную секрецию. Эта секреция — результат центрального действия ацетилхолина, так как при внутривенном введении собакам ацетилхолина желудочную секрецию вызывают лишь дозы в 20 раз большие (5 мкг/кг в минуту). Центральное действие ацетилхолина на желудочную секрецию может быть полностью устранено центральным действием М-холинолитика амизила.
Введение в общую сонную артерию амизила (0,25 мкг/кг в минуту) прекращает желудочную секрецию, вызванную артериальным введением ацетилхолина.
Между тем эту секрецию не останавливает внутривенное введение тех же доз амизила. Эти опыты свидетельствуют о том, что центральные холинолитические рецепторы контролируют желудочную секрецию. Наши опыты [Аничков С. В., 1967] с амизилом доказали участие холинергических центральных синапсов в передаче импульсов, возбуждающих желудочную секрецию. В этих опытах амизил вводился в сонную артерию собаки во время мнимого кормления. Введение амизила в дозе 0,5 мкг/кг в минуту угнетает желудочную секрецию, вызванную мнимым кормлением, значительно больше, чем введение той же дозы амизила внутривенно. Результаты этих опытов показывают, что не только периферические холинергические синапсы, но и центральные участвуют в передаче рефлексов, стимулирующих желудочную секрецию, и что их холинорецепторы относятся к М-холинорецепторам.
Есть основания полагать, что блокада центральных холинергических синапсов может отразиться и на других вегетативных рефлексах.
Особое наше внимание было привлечено к действию центральных холиномиметиков и холинолитиков на функцию эндокринных желез. Большой теоретический и практический интерес имеют исследования действия этих веществ на гипоталамо- гипофизарно-адреналовую систему [Аничков С. В., Поскаленко А. Н., Рыженков В. Е., 1963]. Опыты показали, что  центральный М-холиномиметик ареколин благодаря прямому действию на центры повышает активность коры надпочечников, усиливая секрецию АКТГ, и что это действие ареколина предупреждается центральным М-холинолитиком метамизилом.
Известно, что гипофизарно-адреналовая система весьма чувствительно реагирует на нанесение животному чрезвычайного раздражения, при котором происходит максимальное возбуждение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы с выбросом в кровь большого количества кортикостероидов (стресс- реакция по Селье). Блокируя центральные М-холинорецепторы, метамизил не только снимает возбуждающее действие ареколина на гипофизарно-адреналовую систему, но и защищает последнюю от возбуждения, вызываемого чрезвычайным раздражением [Рыженков В. Е., Сапронов Н. С., 1970]. Очевидно, импульсы, возникающие при нанесении чрезвычайного раздражения и стимулирующие гипофизарно-адреналовую систему, передаются через центральные М-холинергические синапсы. Блокируя центральные М-холинорецепторы, метамизил оказывает некоторое угнетающее действие и на гонадотропную функцию гипофиза [Рыженков В. Е., Павлыш В. В., 1964]. Ежедневное введение неполовозрелым мышам-самцам метамизила в дозе 25 мг/кг задерживает прибавление массы полового аппарата (16,4±0,56 мг у подопытных мышей против 20,5±1,7 мг у контрольных). Такую же задержку на развитие полового аппарата оказывает метамизил и у неполовозрелых крыс- самок.
У подопытных крыс производилось тестирование гипофизов на содержание гонадотропного гормона путем впрыскивания экстракта гипофиза крысятам-самкам с последующим взвешиванием яичников. Согласно этому тесту, гипофиз крыс, получавших метамизил, содержал меньше гонадотропного гормона, чем контрольные. Эти опыты, бесспорно, доказывают, что задерживающее влияние метамизила на развитие полового аппарата объясняется угнетением выработки гонадотропного гормона гипофизом. Следовательно, блокада центральных М-холинорецепторов вызывает снижение гонадотропной активности гипофиза. По-видимому, этим объясняются наблюдавшееся Π. П. Денисенко задерживающее действие метамизила на наступление периода течки и значительное сокращение ее продолжительности, а также угнетение половой активности у крыс- самцов [Кирюхин В. Г., Рыженков В. Е., 1972].
Угнетающее действие метамизила на гонадотропную активность получило полное подтверждение и в работе другого сотрудника нашего отдела—-Э. П. Бехтеревой (1966). Ею было найдено, что 20-дневное введение крысам метамизила в дозе 5—50 мг/кг снижает содержание в гипофизе как фолликулостимулирующего, так и лютеинизирующего гормона. При этом происходит противоположное, т. е. возбуждающее, действие на лактогенную функцию гипофиза. Об этом свидетельствует наступающая под влиянием метамизила гиперплазия молочных желез у крыс, получавших эстрогенный препарат. Возможно, что блокирование М-холинорецепторов мозга ведет к угнетению области мозга, стимулирующей гонадотропную активность гипофиза и тормозящей лактогенную активность.
Из всех приведенных данных следует, что блокирование центральных М-холинорецепторов ведет к понижению активности центров, стимулирующих функцию эндокринных желез. Весьма вероятно, что этот эффект зависит не от прямого действия на гипоталамические центры, регулирующие активность эндокринных желез, а является результатом воздействия на другие отделы головного мозга. Следует напомнить, что М-холинолитики преимущественно блокируют синапсы восходящей активирующей ретикулярной формации, а Н-холинолитики в первую очередь понижают возбудимость лимбических структур. Ретикулярная формация и лимбические образования оказывают противоположное влияние на гипоталамические центры, контролирующие эндокринные функции организма. Восходящая ретикулярная формация активизирует гипоталамические центры, и блокирование ее синапсов понижает активность гипоталамических центров, в частности тех, которые контролируют гипофизарно-адреналовую систему, и защищает их от возбуждения, вызываемого нанесением животному чрезвычайного раздражения. Напротив того, угнетение лимбических структур, вызываемое Н-холинолитиками, влечет за собой возбуждение гипоталамических центров в результате ослабления тормозного влияния гиппокампа и перегородки.
В опытах с электростимуляцией различных образований мозга, введением ацетилхолина и центральных холинолитиков показано преимущественное участие центральных М-холинорецепторов в регуляции антидиуретической функции гипофиза [Сапронов Н. С., 1968].
Действие центральных М-холинолитиков выявилось также в наших опытах при изучении влияния нейротропных средств на нейрогенные дистрофии [Аничков С. В. и др., 1969]. В этих опытах дистрофия стенки желудка, мышцы сердца и паренхимы печени достигалась либо нанесением чрезвычайного раздражения на рефлексогенные зоны (рефлекторные дистрофии), либо электрораздражением гипоталамической области через вживленные электроды (центрогенные дистрофии). Влияние центральных холинолитиков на нейрогенные дистрофии было нами изучено на моделях дистрофий слизистой желудка. Опыты с рефлекторной дистрофией были поставлены на крысах. В части опытов дистрофия достигалась нанесением механической травмы на двенадцатиперстную кишку, в части — путем электризации иммобилизированных крыс через передние лапки. Испытуемые холинолитики вводились внутрибрюшинно за 10—15 мин до нанесения раздражения в дозе 3 мг/кг. Через 24 ч крысы умерщвлялись и подсчитывалось количество пораженных участков слизистой желудка, приходящееся на каждое животное. Ввиду того, что выраженность рефлекторной дистрофии у крыс в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей, одновременно с опытом по действию лекарственного препарата проводился контроль с животными той же партии, получавшими вместо препарата изотонический раствор натрия хлорида.
В качестве центральных М-холинолитиков были применены амизил, метамизил, бензацин и ИЭМ-401 (сложный эфир бензоловой кислоты и тропина) по 3 мг/кг, т. е. в дозах, оказывающих сильный центральный М-холинолитический эффект (противоареколиновый) и практически не обладающих противоникотиновым действием. Все испытанные центральные М-холинолитики эффективно защищают слизистую желудка от рефлекторной дистрофии.
Опыты В. В. Корхова (1970) показали, что метамизил эффективно предупреждает также рефлекторную дистрофию паренхимы печени.
Как было указано выше, характерным для М-холинолитиков действием является блокада синапсов восходящей части активирующей ретикулярной формации. По-видимому, уменьшением ее активирующего влияния на вышележащие центры и объясняется защитное действие центральных М-холинолитиков при развитии нейрогенных дистрофий.
Центральным звеном рефлексов, возникающих при нанесении чрезвычайного раздражения и нарушающих трофику, являются центры гипоталамической области. Электризация этой области вызывает, согласно нашим опытам, поражения желудка, сердца, подобные тем, которые наблюдаются при нанесении чрезвычайного раздражения на рефлексогенные зоны. Согласно этим опытам центральный М-холинолитик метамизил при ежедневном подкожном введении кроликам по 3 мг/кг за 30 мин до электризации значительно уменьшает количество пораженных участков слизистой желудка, возникающих в результате многодневной электризации гипоталамуса. Такое защитное действие метамизила показывает, что центральные синапсы с М-холинорецепторов имеются не только на восходящих, но и на нисходящих путях.
Следует учесть, что все М-холинолитики в примененных дозах, помимо центрального, имеют выраженное периферическое М-холинолитическое действие (атропиноподобное). Можно было предположить, что защитное их действие зависит не от блокады центральных синапсов, а от вызываемого ими уменьшения секреции желудочного сока. Для того чтобы установить относительное значение центрального и периферического действия М-холинолитиков в защитном их эффекте, мы обратились к испытанию действия солей четвертичных аммонийных оснований, являющихся йодалкилатами использованных нами центральных холинолитиков.
Известно, что при переходе от третичных аминов к соответствующим четвертичным аммонийным соединениям периферическое действие повышается, а центральное значительно ослабевает. В опытах на крысах с рефлекторной дистрофией желудка мы исследовали защитное действие йодметилатов амизила, метамизила и пентафена [Заводская И. С., 1963]. Все эти соединения оказали значительно меньшее защитное действие, чем исходные третичные амины. Между тем действие на желудочную секрецию у четвертичных производных оказалось сильнее.
Распределение М- и Н-холинорецепторов в структурах мозга
Рис. 3. Распределение М- и Н-холинорецепторов в структурах мозга.
М — мускариночувствительные холинорецепторы, Н — никотиночувствительные холинорецепторы; I — кора головного мозга. 2 — гиппокамп. 3 —септум. 4 — хвостатое ядро. 5— миндалина, 6 — таламус, 7 — гипоталамус, 8 — ретикулярная формация среднего мозга.

Таким образом, было доказано, что эффективное защитное действие М-холинолитиков зависит от их центрального, а не периферического действия и что желудочная секреция не играет существенной роли в развитии язвенного поражения слизистой при ее рефлексогенной дистрофии.
На основании опытов Ю. С. Бородкина с никотином и Н-холинолитиками можно заключить, что Н-холинорецепторы распространены в различных структурах головного мозга более равномерно, чем М-холинорецепторы, но наибольшую чувствительность они обнаруживают в лимбических структурах, где они играют особую роль в формировании судорожной активности (рис. 3).
Значительная разница имеется между центральными Н- и М-холинорецепторами в их участии в регуляции функции эндокринных желез, находящихся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы.
В то время как блокирование центральных М-холинорецепторов понижает активность аденогипофиза, блокирование центральных Н-холинорецепторов, судя по нашим опытам с центральными Н-холинолитиками, повышает эту активность [Поскаленко А. Н.,           1960]. Согласно этим опытам, центральные Н-холинолитики: спазмолитин, апрофен, дипрофен и особенно пентафен — повышают уровень аскорбиновой кислоты в надпочечнике и вызывают эозинопению. Это действие отсутствует у гипофизэктомированных животных и, следовательно, осуществляется при участии АКТГ. Повышение секреции кортикостероидов под влиянием спазмолитина было показано на собаках путем прямого определения их в крови. Это действие препарата связано с его холинолитическими свойствами, так как не проявляется при одновременном введении антихолинэстеразного вещества — прозерина.
По данным В. Е. Рыженкова и Н. С. Сапронова, угнетение центральных М-холинореактивных систем ослабляет развитие адренокортикальной реакции в ответ на раздражение заднего гипоталамуса или лобной коры мозга и препятствует выделению антидиуретического гормона при раздражении супраоптической области гипоталамуса. Угнетение же центральных Н-холинореактивных систем не вызывает изменения реакции коры надпочечников на электростимуляцию структур мозга и не влияет на антидиурез при раздражении переднего гипоталамуса. Это указывает на большее участие центральных М-холинорецепторов по сравнению с Н-холинорецепторами в регуляции ряда функций. Способность центральных холинолитиков уменьшать нарушения функции коры надпочечников при шокогенном воздействии и сохранять резервы коры надпочечников позволило рекомендовать их для профилактики нарушений деятельности этих желез при длительных травматичных операциях, особенно у больных с пониженными резервными возможностями коры надпочечников.
При блокировании центральных Н-холинорецепторов повышается также активность некоторых других желез, находящихся под контролем аденогипофиза. Так, согласно опытам Э. П. Бехтеревой (1968), спазмолитин, в противоположность метамизилу, повышает гонадотропную активность аденогипофиза с одновременным снижением лактогенной активности.
Имеются экспериментальные данные [Томилина Т. Н., 1962], «говорящие в пользу возбуждающего действия спазмолитина на секрецию тиреотропного гормона гипофиза. Для определения тиреотропной активности был использован косвенный метод оценки: исследование «зобогенного» эффекта метилтиоурацила. Как известно, вызываемое метилтиоурацилом увеличение щитовидной железы и изменение ее микроструктуры являются результатом повышения секреции тиреотропного гормона в ответ на недостаточный синтез тиреоглобулина. Это позволяет использовать вызываемые метилтиоурацилом изменения щитовидной железы как показатель интенсивности секреции тиреотропного гормона. Согласно опытам Т. Н. Томилиной (1962) на мышах, спазмолитин, вводимый в дозе 1 —10 мг/кг в течение 20—25 дней, усиливал гистологические изменения, вызываемые метилтиоурацилом (5 мг/кг ежедневно).
Влияние спазмолитина (в дозах 10—50 мг/кг ежедневно в течение 20—25 дней) сказывалось и на увеличении массы щитовидных  желез, вызываемом метилтиоурацилом; у мышей, получивших препарат совместно со спазмолитином, в подавляющем числе опытов щитовидные железы увеличивались больше, чем при кормлении одним метилтиоурацилом.
Центральные Н-холинолитики вызывают повышение секреции и некоторых других эндокринных желез. Согласно опытам М. А. Игнатьевой (1962), спазмолитин уже в дозах 5 мг/кг у крыс повышал содержание антидиуретического гормона; Н. С. Сапронов (1967) получил тот же эффект от дозы 75 мг/кг; по данным Н. И. Малыгиной (1962), уже в дозе 5 мг/кг препарат повышает у кроликов секрецию адреналина надпочечниками, вызванную морфином.
Результаты перечисленных исследований показывают, что блокирование центральных Н-холинорецепторов ведет к повышению функции эндокринных желез, находящихся под контролем гипоталамуса, из чего следует, что при этом происходит повышение активности соответствующих гипоталамических центров. Возможно, что это не является результатом прямого действия Н-холинолитиков на эти центры, а происходит вследствие угнетения лимбических образований, находящихся с гипоталамусом в антагонистических реципрокных отношениях.



 
« Нейрогормональные нарушения при эпилепсии у детей   Немедикаментозное лечение в клинике внутренних болезней »