Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Норадреналин-медиатор и адренорецепторы - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Глава IX
ФАРМАКОЛОГИЯ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
НОРАДРЕНАЛИН МЕДИАТОР И АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Экспериментальные доказательства существования химической передачи как с парасимпатических, так и с симпатических волокон, иннервирующих сердце, были представлены О. Lowi в 1921 г. Как известно, в сердечном блуждающем нерве лягушки в большинстве случаев при раздражении ствола блуждающего нерва превалирует возбуждение парасимпатических волокон, и в результате наблюдаются замедление и уменьшение силы сокращений сердца лягушки. В этом случае он обнаружил в жидкости, питающей сердце, «вагусное» вещество, оказавшееся а цетил холи ном. В случае же, когда превалирует реакция симпатических волокон и сердце реагирует учащением и усилением сокращений, в питательной жидкости обнаруживаются вещества, способные оказывать возбуждающий эффект на другое сердце. Это вещество О. Lowi назвал «симпатикус штоф» и высказал предположение о сходстве его с адреналином.
Последующее уточнение природы химического медиатора симпатических импульсов было достигнуто благодаря применению флюорометрического метода. Еще в 1934 г. бельгийский фармаколог Z. Bacq высказал мысль, что симпатии ближе по действию к норадреналину, чем к адреналину, но лишь U. Euler в 1946 г., пользуясь чувствительными методами, показал, что симпатические нервы и ткани иннервируемых ими органов содержат большое количество норадреналина, и на этой основе заключил, что именно норадреналин является медиатором симпатических импульсов. В настоящее время этот взгляд является общепринятым.
Хотя в тканях млекопитающих, получающих постганглионарную симпатическую иннервацию, кроме норадреналина, имеется его метилированное производное — адреналин, а в клетках мозгового слоя надпочечника наряду с адреналином — его химический предшественник — норадреналин, имеются все основания полагать, что у млекопитающих главным передатчиком импульсов через симпатические синапсы служит норадреналин, а основным гормоном мозгового слоя надпочечника — адреналин.
У некоторых холоднокровных, например у лягушки, адреналин выполняет функцию медиатора в сердце, а также в головном мозге, где уровень его значительно выше уровня норадреналина. Таким образом, в опытах О. Lowi, как он и предполагал, медиатором симпатических импульсов был адреналин. Есть экспериментальные данные, что некоторые другие катехоламины, в частности дофамин, играют также роль медиаторов в некоторых центральных синапсах.


Схема 11. Путь синтеза норадреналина.
1 Согласно новой номенклатуре ферментов — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (4.1.1.28).
Путь синтеза норадреналина в организме в настоящее время хорошо выяснен. Первоисточником этого синтеза является аминокислота тирозин. Тирозин поступает в организм в составе многих пищевых белков, в частности казеина, кроме того, тирозин может происходить из фенилаланина путем гидроксилирования последнего. Тирозин при посредстве тирозин-3-гидроксилазы превращается в аминокислоту диоксифенилаланин, коротко называемую ДОФА (по-латыни DOPA). Следующим этапом образования норадреналина является превращение ДОФА в дофамин под влиянием фермента дофадекарбоксилазы '. Дофамин является уже производным пирокатехина, т. е. относится к катехоламинам. Последним этапом синтеза является обращение дофамина в норадреналин путем присоединения гидроксила к β-углероду (схема 11).

Следует отметить, что узким местом этого синтеза, т. е. процессом, протекающим с наименьшей быстротой и потому определяющим скорость всего синтеза, является превращение тирозина в ДОФА. Вследствие этого при задержке синтеза норадреналина и дофамина наиболее эффективной мерой служит введение в организм ДОФА. Имеются данные, свидетельствующие об обратном влиянии уровня норадреналина в нейроне на активность тирозин-3-гидроксилазы и о том, что эта активность понижается при накоплении норадреналина и возрастает при его уменьшении.
Синтезированный норадреналин сосредоточивается в особых гранулярных образованиях, находящихся в плазме симпатических аксонов. Под ультрамикроскопом различают два вида образований, вкрапленных в симпатические волокна: более крупные гранулы диаметром 20—40 нм с плотным содержимым и более мелкие агранулярные везикулы. Полагают, что норадреналин находится в более крупных гранулах. Содержание и физиологическое значение более мелких везикул, обнаруживаемых по ходу симпатических аксонов, остается неясным. Гранулы, содержащие норадреналин, расположены по всему постганглионарному симпатическому нейрону, но наиболее густо они сосредоточены в его окончаниях, составляя скопления в области утолщений, образуемых волокнами.
Синтез норадреналина из тирозина происходит внутри постганглионарного нейрона, по-видимому, на всем его протяжении, причем образование ДОФА из тирозина под влиянием тирозин-3- гидроксилазы, а также образование из ДОФА дофамина совершается в аксоплазме вне гранул. Образовавшийся дофамин проникает через мембраны гранул внутрь последних, где дофамин и превращается в норадреналин. Норадреналин находится в гранулах в соединении с аденозинтрифосфорной кислотой (АТФ), причем на 1 молекулу АТФ приходится 4 молекулы норадреналина.
Возможно, что это соединение входит в комплекс с какими- то белками, имеющимися внутри гранул. Полагают, что норадреналин в гранулах находится в различной степени связанности — более прочной и менее прочной, причем говорят о различных местах (compartments) хранения (storage) норадреналина. Имеются ли в действительности морфологически различные места хранения, точно неизвестно.
Гранулы, находящиеся в области окончаний, постоянно пополняются гранулами, медленно движущимися по ходу аксона. После повреждения или перевязки волокон симпатического нерва через некоторое время места дистальнее повреждения лишаются гранул и, наоборот, образуется их накопление непосредственно перед местом повреждения.
Судя по флюоресцентным микроскопическим картинам и по определению норадреналина в различных фракциях гомогенизированной ткани, полученных при суперцентрифугировании, весь норадреналин в тканях, получающих симпатическую иннервацию, находится в нервных волокнах и их окончаниях и почти весь сосредоточен в находящихся там гранулах. Исходя из того, что при освобождении норадреналина-медиатора из окончаний он, вероятно, проходит через аксоплазму и неизбежно идет через нее при обратном захвате (см. ниже), некоторое количество норадреналина должно находиться в самой аксоплазме вне гранул. Однако концентрация такого «аксоплазматического» норадреналина значительно ниже, чем гранулярного, и разница в концентрации его внутри и вне гранул поддерживается активным процессом всасывания против градиента. Под влиянием потенциала действия, поступающего по аксонам к нервным окончаниям, из них освобождается норадреналин-медиатор, выделяющийся в синаптическую щель. Механизм этого процесса в точности остается неизвестным. Весьма вероятно, что подобно тому, как это происходит при выходе катехоламина из хромаффинных клеток надпочечника, одновременно с квантами норадреналина выходит содержащаяся вместе с норадреналином в гранулах АТФ. В эксперименте установлено, что в процессе выхода норадреналина из нервных окончаний, так же как и при выходе катехоламинов из клеток надпочечника, существенную роль играют ионы Са. Предполагают, что под влиянием импульсов, поступающих по аксону, повышается проницаемость пресинаптической мембраны к Са++, последний поступает в аксоплазму и вызывает выход норадреналина из гранул. По гипотезе J. Burn и М. Rand (1962, 1965), в процессе выхода в синаптическую щель норадреналина промежуточным звеном служит ацетилхолин. Согласно этой гипотезе, под влиянием потенциала действия мобилизуется находящийся в симпатических окончаниях в небольшом количестве ацетилхолин, который и вызывает выход из окончаний норадреналина. В пользу этой гипотезы говорит то, что никотин и ацетилхолин, воздействуя на сосуды и другие ткани, содержащие симпатические окончания, действительно вызывают выход из них норадреналина вследствие деполяризации мембраны. Однако деполяризация мембран вызывается этими агентами и в тех образованиях, где ацетилхолин не играет роли медиаторов, например в чувствительных нервных окончаниях.
Норадреналин-медиатор выделяется в синаптическую щель, т. е. вблизи от расположения постсинаптических образований, где находятся адренорецепторы. Считается, что расстояние между нервными окончаниями и чувствительными к медиатору постсинаптическими образованиями в адренергических синапсах равно от 20 до 40 нм, т. е. значительно больше, чем в холинергических синапсах.  Норадреналин более стоек по сравнению с ацетилхолином, и действие его может распространяться на большие расстояния. Адреналин, поступающий в кровь из надпочечника, также оказывает действие на адренорецепторы, весьма удаленные от места его секреции.
Пройдя через синаптическую щель, норадреналин-медиатор реагирует с постсинаптическими адренорецепторами, вызывая при этом эффекты, характерные для симпатических импульсов.
Еще в классической работе G. Barger и Н. Dale, выполненной в 1910 г., по связи между строением и действием ближайших к адреналину веществ было показано, что адреналин оказывает на сосуды и гладкие мышцы двоякое действие: сокращающее (возбуждающее) и расслабляющее (тормозящее) и что эрготоксин снимает возбуждающее и не снимает расслабляющее действие. Было показано также, что в зависимости от изменения строения, в особенности от структуры радикала, присоединяемого к азоту, различно меняется сила возбуждающего и расслабляющего действия аналогов адреналина.
Так, норадреналин оказывает на сосуды преимущественно сокращающее, а изопропилнорадреналин (изадрин) — расслабляющее действие. Это различное действие аналогов адреналина нашло истолкование в предложенной R. Ahlquist в 1948 г. гипотезе о существовании двух видов адренорецепторов: одни вызывают в большинстве тканей возбуждение иннервируемой клетки, другие — ее торможение. Первые R. Ahlquist назвал α-адренорецепторами, вторые — β-адренорецепторами. В настоящее время такая классификация является общепринятой. Примечательно, что деление адренорецепторов на а- и β-адренорецепторы было предложено в то самое время, когда независимо от этого нами было предложено разделение холинорецепторов на М- и Н-холинорецепторы, и что обе эти классификации были основаны на данных и представлениях Н. Dale о двойственном действии адреналина и ацетилхолина [Аничков С. В., Гребенкина М. А., 1946].
В табл. 4 показано, с какими функциями связаны а- и β-ад- ренорецепторы: α-адренорецепторы являются преимущественно возбуждающими, за исключением кишечника, а β-рецепторы преимущественно вызывают тормозящий эффект, за исключением сердца. Норадреналин и его производные — адреналин и изопропилнорадреналин (изадрин) обладают различным сродством к а- и β-рецепторам. Наибольшим сродством к α-рецепторам обладает адреналин, превосходя в этом отношении норадреналин в 2—10 раз, а изадрин — в 100 раз. К β-рецепторам наибольшим сродством обладает изадрин, в 2—40 раз превосходящий в этом отношении адреналин и в 100 раз — норадреналин. Таким образом, норадреналин является преимущественным возбудителем α-рецепторов, а изадрин — преимущественным возбудителем β-рецепторов, в то время как адреналин почти в равной степени возбуждает те и другие. Эти сравнительные данные получены на основании опытов с экзогенным норадреналином и его производными, т. е. при введении их извне в организм или путем прибавления в среду, питающую изолированный орган. Согласно этим данным, норадреналин хотя и уступает адреналину по силе действия на а-адренорецепторы, но все же оказывает на них значительное действие. На β-рецепторы экзогенный норадреналин оказывает, наоборот, очень слабое действие. Между тем при раздражении симпатических нервов происходят учащение и усиление сокращений сердца, расслабление бронхов и другие эффекты, характерные для β-рецепторов. Следовательно, норадреналин-медиатор проявляет достаточно сильное действие на β-рецепторы. Очевидно, условия действия естественного медиатора или условия проникновения его к β-peцепторам не вполне тождественны с условиями действия экзогенного норадреналина.
Таблица 4
Участие а- и β-адренорецепторов в функции различных органов


α-Рецепторы

β-Рецепторы

Сокращение сосудов (кожных, почечных и т. д.)

Расслабление сосудов (сосудов скелетных мышц и т. п.)

Сокращение серозной оболочки селезенки

Учащение ритма сердца

Сокращение матки (кролик, собака, человек)

Усиление сокращений миокарда

Сокращение большого кольца радужки (мидриаз)

Расслабление матки (крыса, небеременная кошка, человек) Расслабление бронхов

Сокращение мигательной перепонки

Расслабление кишечника

Расслабление кишечника

Сокращение мышц, поднимающих волосы

Гликогенолиз

За годы, прошедшие со времени предложенного R. Ahlquist деления адренорецепторов на а- и β-рецепторы, накопились дополнительные факты, позволяющие судить об их сходстве и различии.
В то время как ранее известные адреноблокаторы подавляли чувствительность лишь α-рецепторов, за последние годы были синтезированы вещества, обладающие избирательным β-блокирующим действием, что подтверждает представление о существовании двух типов адренорецепторов.
За последние 15 лет появилось много исследований, посвященных вопросу о природе адренорецепторов [см. Belleau В., 1965], и были высказаны соображения о процессе, составляющем содержание реакции с ним адренергических агонистов и антагонистов.
Имеются веские основания полагать, что норадреналин-медиатор и его агонисты непосредственно вмешиваются в энзиматические процессы. В пользу этого говорит влияние  температуры на силу действия адренергических веществ. Так, Е. Bulbring в 1960 г. показала, что расслабляющее действие адреналина на гладкую мышцу ленточного червя зависит от температуры и при понижении температуры оно значительно снижается. Эта зависимость от температуры соответствует влиянию температурного фактора на энзиматические процессы. Из этих опытов было сделано заключение, что гиперполяризация гладкомышечных клеток, вызываемая адреналином, зависит не от прямого его влияния на мембраны, а является результатом повышения активности ферментов, обеспечивающих энергетические ; ресурсы катионного насоса, повышенная функция которого ведет к гиперполяризации.
Дальнейший важный шаг в раскрытии механизма действия симпатического медиатора был сделан Е. Sutherland и соавт. (1966). Ими было показано, что адреналин и близкие к нему катехоламины активируют аденилциклазу — фермент, катализирующий образование циклической АМФ из АТФ. Циклическая же АМФ обеспечивает переход неактивной формы фосфорилазы (фосфорилаза В) в активную (фосфорилаза А). Этот последний фермент играет ведущую роль в процессе гликогенеза, а также в расщеплении липидов. Так осуществляется влияние симпатических импульсов на важные процессы обмена. Судя по сравнительному действию на аденилциклазу различных катехоламинов и их антагонистов, действие это соответствует их реакции с β-адренорецепторами. Руководствуясь этими фактами, В. Belleau (1965) построил гипотезу о структуре адренорецепторов, важнейшим звеном которых является фермент аденилциклаза. Дальнейшим развитием представлений В. Belleau является так называемая «гипотеза динамического рецептора» [Bloom В. и Goldman J., 1966]. Согласно этой гипотезе, адренорецепторы представляют собой динамическую систему субстрат — энзим, причем медиатор влияет на скорость протекания реакции между элементами этой системы. По представлениям В. Bloom, субстратом как α-, так и β-динамических адренореактивных систем является аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), причем в α-рецепторах АТФ сочетается со стимулируемой магнием аденозинтрифосфатазой (Mg++ АТФаза), превращающей АТФ в АДФ (аденозин-5'-дифосфат), а в β-рецепторах АТФ сочетается с аденилциклазой, превращающей ее, как сказано выше, в циклическую АМФ.
Авторы гипотезы «динамических рецепторов» полагают, что в результате превращения АТФ в АДФ происходит стимуляция энзиматического звена в сократительном процессе гладкомышечного волокна, а также повышается концентрация ионов кальция, активирующих этот процесс. Таков, согласно этому предположению, механизм возбуждающего действия α-адренореактивной системы на гладкие мышцы. Влияние же β-адренореактивной системы на обмен, как предполагает Е. Sutherland, согласно гипотезе В. Bloom, происходит через посредство циклической АМФ.
Участие АТФ как субстрата в обеих адренореактивных системах указывает на их взаимную близость и объясняет наличие общих структурных черт у а- и β-адренергических агонистов. Авторы гипотезы указывают на то, что норадреналин и адреналин находятся, как известно, в гранулах в сочетании с АТФ (факт, свидетельствующий об их способности вступать в реакцию с этим нуклеотидом).
Участие в адренореактивных системах энзимов, специфических для превращения АТФ, объясняет большое влияние симпатических импульсов и их медиатора — норадреналина — на тканевые обменные процессы, изменению которых принадлежит ведущая роль в действии катехоламинов. В пользу этого говорят результаты опытов М. Schild (1960), согласно которым адреналин может вызвать сокращение гладких мышц, полностью деполяризованных калием. Из этого было сделано заключение, что действие адреналина через α-рецепторы гладких мышц не зависит от возникающей деполяризации. С другой стороны, им было установлено, что для возбуждающего действия адреналина на гладкие мышцы необходимо наличие ионов кальция.
Хочется отметить, что интересная и весьма правдоподобная гипотеза «динамических рецепторов», представляющая адренорецепторы не как неподвижную структуру, а как динамическую биохимическую систему субстрат — энзим, очень близка к представлениям о рецепторах как о реактивных биохимических системах.
Исходя из мысли о возможности участия ферментных систем в реакции адренорецепторов, в свое время сотрудниками нашей лаборатории было изучено влияние некоторых ферментных ядов на чувствительность сосудов к адреналину [Поскаленко А. Н., 1952]. В качестве яда, подавляющего гликолиз, был применен фтористый натрий в концентрации 10-4 моль/л, а в качестве яда, блокирующего аэробное дыхание,— цианид калия в концентрации от 10-4 до 10-5 моль/л. Для испытания действия этих ядов на реактивность α-адренорецепторов было использовано изолированное ухо кролика по Η. П. Кравкову. Адреналин применялся в концентрациях 10-7 и 10-8 моль/л. Оказалось, что в подавляющем числе опытов цианид понижал сосудосуживающее действие адреналина, а фтористый натрий, наоборот, повышал его.

Параллельно были поставлены опыты на сосудах изолированных жабр щуки. Как показано Η. П. Кравковым, эти сосуды реагируют на адреналин расширением, т. е., согласно современным представлениям, у них превалируют β-адренорецепторы. По опытам А. Н. Поскаленко фтористый натрий, подавляющий гликолиз, повышает чувствительность как α-, так и β-адренорецепторов, а цианид, подавляющий аэробное дыхание, понижает чувствительность адренорецепторов. Однако полученные результаты могут иметь и другое объяснение. Возможно, что нарушение гликолиза или аэробного тканевого дыхания изменяет реактивную способность не адренорецепторов, а самих сократительных элементов сосудистой стенки. В пользу такого объяснения говорят опыты А. П. Поскаленко на сосудах изолированного уха с хлористым барием, сосудосуживающее действие которого толкуется как результат прямого влияния на сократительные элементы сосудов. Согласно этим опытам, фтористый натрий (10-4 моль/л) усиливает и удлиняет сосудосуживающее действие хлористого бария (10-3 моль/л), а цианистый натрий (10-4 и 10-5 моль/л) ослабляет сосудосуживающее действие хлористого бария (2-10-3 моль/л).
Выход норадреналина-медиатора из нервных окончаний может происходить не только под влиянием эфферентных импульсов, но и при воздействии некоторых веществ, фармакологические особенности которых связаны с этой стороной их действия. К таким веществам относятся так называемые симпатомиметики или адреномиметики непрямого действия, которые иначе могут быть названы пресинаптическими симпатомиметиками или адреномиметиками.
Во главе этой группы стоят тирамин и близкие к нему по эффекту эфедрин и фенамин. Названные вещества оказывают влияние, по характеру весьма близкое к таковому адреналина и норадреналина, но механизм этот существенно иной. Действие их называют непрямым или пресинаптическим, так как оно состоит в вытеснении из нервных окончаний в синаптическую щель медиатора — норадреналина, влиянием которого на рецепторы и объясняется наблюдаемый эффект. Вследствие такого механизма действия пресинаптических адреномиметиков для его проявления необходимо наличие норадреналина в пресинаптических образованиях. Поэтому тирамин и сходные с ним по эффекту вещества не оказывают своего влияния после дегенерации симпатических волокон, вызванной их перерезкой. Вместе с дегенерацией нервных окончаний исчезает и находящийся в них норадреналин, и вследствие этого пресинаптические адреномиметики лишаются возможности проявлять свое действие. Наоборот, эффекты норадреналина, адреналина и их агонистов, обладающих прямым влиянием на адренорецепторы, после перерезки симпатических нервов и дегенерации нервных окончаний усиливаются.
Пресинаптические адреномиметики непрямого действия в отличие от адреномиметиков прямого действия оказываются малодейственными и после опустошения пресинаптических запасов норадреналина, вызванного, резерпином. Чувствительность адренорецепторов к адреномиметикам непрямого действия у резерпинизированных животных может быть восстановлена введением им норадреналина. Косвенный механизм объясняет их характерное свойство вызывать тахифилаксию — особенность, давно известную у эфедрина. Под этим термином подразумевают быстро наступающее исчезновение эффекта при повторном введении вещества. Тахифилаксия, наблюдающаяся при повторном введении пресинаптических симпатомиметиков, объясняется тем, что вследствие повторного вытеснения норадреналина из симпатических окончаний беднеют находящиеся в них запасы норадреналина. Имеются и прямые доказательства тому, что тирамин и близкие к нему по действию вещества вызывают выход норадреналина из его депо, так как медиатор может быть обнаружен при этом в оттекающей крови или в питательной жидкости. Наиболее отчетливо может быть обнаружен «меченый» (радиоактивный) норадреналин.
Следует отметить, что подобное вытеснение норадреналина из его запасов происходит лишь до известных пределов. Когда наступает тахифилаксия и вещества такого рода уже не оказывают адреномиметического действия, лишь небольшая часть норадреналина, находящегося в симпатических нервных окончаниях, покидает депо и большая часть его запасов сохраняется. В это время раздражение симпатических волокон оказывает свой обычный эффект, т. е. медиатор продолжает выделяться под влиянием естественных симпатических импульсов. Этот факт говорит в пользу наличия в симпатических нервных окончаниях как слабо связанного норадреналина, легко вытесняемого пресинаптическими симпатомиметиками, так и более прочно связанного норадреналина, который выделяется лишь под влиянием нервных импульсов. Это послужило одним из оснований для представления о нахождении норадреналина в симпатических нервных окончаниях в различной степени связанности, иначе говоря — в различных бассейнах хранения (pools).
Современная фармакология обладает не только средствами, повышающими выделение норадреналина в синаптическую щель, но и веществами, прекращающими это выделение. Подобные средства некоторые зарубежные авторы называют блокаторами адренергических нейронов. Вполне закономерно называть их пресинаптическими симпатолитиками. В настоящее время синтезировано много веществ, обладающих пресинаптическим симпатолитическим действием, из них наиболее изучены и нашли клиническое применение бретилий (отечественное название — «орнид») и гуанетидин (отечественное название — «октадин»).
Содержание норадреналина в нервных окончаниях может истощиться при воздействии веществ на процесс его хранения, т. е. нарушающих стабильность тех форм, в которых он связан в гранулах. Вследствие этого норадреналин выходит из гранул в аксоплазму, где он подвергается разрушению аминоксидазой. Веществом такого рода является резерпин, который вызывает опустошение запасов норадреналина в тканях, иннервируемых симпатическими нервами, а также в центральной нервной системе. Такое опустошающее действие оказывают уже малые дозы резерпина (0,1 мг/кг), но развивается оно медленно и ведет к полному или почти полному исчезновению норадреналина через 12—24 ч. Нормальное содержание его в тканях восстанавливается лишь через несколько дней. Согласно имеющимся данным, резерпин не нарушает синтеза норадреналина и не препятствует его захвату нервными окончаниями из окружающей среды.
Резерпин нарушает процесс удержания норадреналина в гранулах, иначе говоря — его хранение. Выделяющийся из гранул в аксоплазму норадреналин не доходит до синаптической щели, а разрушается аминоксидазой в аксоплазме. Это представление подтверждается опытами с предварительным введением ингибитора аминоксидазы ипразида.
Такие опыты с определением содержания норадреналина в стенке желудка были поставлены в нашем отделе на крысах И. С. Заводской и О. Н. Забродиным (1968). Ими изучалось действие резерпина на слизистую желудка ввиду способности этого вещества вызывать язвы. Резерпин (5 мг/кг) вызывает у крыс множественные язвы желудка, которые обнаруживаются у животных, умерщвленных через 20—24 ч после инъекций. В то же время резко снижается содержание норадреналина в ткани стенки желудка. Если же одновременно с резерпином крысам вводить ипразид (50 мг/кг внутрибрюшинно), истощение запасов норадреналина в ткани не обнаруживается; вместе с тем, ипразид эффективно защищает слизистую от вызываемых резерпином язв:
После вызванного резерпином опустошения запасов норадреналина симпатические импульсы не оказывают влияния, не осуществляется также симпатомиметическое действие пресинаптических симпатомиметиков (тирамин и др.), эффект которых связан с вытеснением норадреналина из нервных окончаний. Своеобразное симпатолитическое действие резерпина ведет к понижению кровяного давления, что используется при применении резерпина в качестве гипотензивного средства в клинике.
Уменьшение содержания норадреналина в симпатических нервных окончаниях может быть достигнуто иным путем. Таким путем является подмена его прекурзоров тирозина или ДОФА их метилпроизводными конкурентами — α-метилтирозином и α-метилдофа.

Основным путем превращения α-метилтирозина служит образование из него метилтирамина и превращение последнего в его гидроксипроизводное (3,4-диоксифенилизопропиламин). Введенный в организм α-метилдофа препятствует превращению ДОФА в дофамин, а сам декарбоксилируется в α-метилдофамин, который превращается в α-метилнорадреналин (схема 12).

Эти образующиеся вещества накапливаются в гранулах симпатических нервов, заменяя в них норадреналин, и выделяются подобно ему в синаптическую щель под влиянием симпатических импульсов. Поэтому их называют ложными медиаторами. Подобно норадреналину ложные медиаторы реагируют с адренорецепторами, но активность их во много раз меньше, чем активность истинного медиатора, благодаря чему эффективность симпатических импульсов ослабляется. Вследствие этого α-метилтирозин и α-метилдофа оказывают некоторое симпатолитическое действие. α-Метилдофа (альдомет) нашел применение в клинике в качестве гипотензивного средства.

Схема 12. Превращение α-метилтирозина и α-метилдофа
Есть основание полагать, что нормальный выход норадреналина-медиатора из нервных окончаний под влиянием нервных импульсов сопряжен с затратой энергетических ресурсов, которые обеспечиваются аэробным тканевым дыханием и гликолизом. Об этом свидетельствуют опыты, поставленные нашей сотрудницей А. Н. Поскаленко на спинальных кошках.
Для регистрации сосудистой реакции производилась плетизмография одной из задних конечностей. На той же стороне была препарирована брюшная симпатическая цепочка, раздражение которой электрическим током вызывало сужение сосудов конечности и соответственно уменьшение ее объема. Одновременно производилась регистрация сокращений денервированного третьего века, служивших показателем выхода норадреналина в общий круг кровообращения. Оказалось, что сокращение денервированного третьего века в ответ на раздражение брюшной симпатической цепочки ослаблялось в результате введения в артерию, снабжающую конечность, как цианида (0,1 мг/кг), так и фтористого натрия (2 мг). Ослабление сокращения третьего века наблюдается уже в первую минуту после введения цианида и через несколько минут после введения фторида натрия. Контрольные опыты с внутривенной инъекцией адреналина показали, что введение ферментных ядов в подвздошную артерию не влияет на чувствительность третьего века к адреналину. Следовательно, понижение сократительной реакции третьего века при внутриартериальном введении ферментных ядов было результатом понижения выхода норадреналина-медиатора.
Норадреналин-медиатор так же, как адреналин и норадреналин, поступающий в кровь из надпочечника, равно как и введенные в организм извне, подвергаются инактивации. Процесс инактивации норадреналина и адреналина существенно отличается от ферментативной инактивации ацетилхолина. Ацетил- холин инактивируется путем омыления специфическим ферментом ацетилхолинэстеразой, протекающего молниеносно.
Норадреналин и адреналин являются субстратом многих ферментов, но процесс их превращения в менее активные соединения совершается со значительно меньшей скоростью, чем процесс разрушения ацетилхолина, и ферменты, разрушающие их, не обладают той специфичностью, которой отличалась ацетилхолинэстераза. В процессе инактивации норадреналина и адреналина существенное участие принимают два фермента. Один из них, катехоламин-О-метилтрансфераза, метилирует гидроксил, находящийся в метаположении. Таким образом, этот фермент катализирует превращение норадреналина в норметанефрин, а адреналина — в метанефрин. Оба этих вещества обладают в несколько раз меньшей биологической активностью, чем исходные соединения.

 

Другим ферментом, инактивирующим норадреналин и адреналин, является аминоксидаза, подвергающая их, как и многие другие моноамины, оксидативному дезаминированию. Под ее влиянием норадреналин и адреналин превращаются в 3,4-диоксиминдальный альдегид, а последний под влиянием альдегидоксидазы быстро превращается в 3,4-диоксиминдальную кислоту.


Схема 13. Конечное превращение норадреналина и адреналина.
Образовавшаяся 3,4-диоксиминдальная кислота, как и другие соединения, содержащие пирокатехиновое кольцо, подвергается метилированию под влиянием катехол-О-метилтрансферазы, превращаясь в 3-метокси-4-оксиминдальную кислоту (схема 13).
Таким образом, основными конечными продуктами энзиматического превращения норадреналина и адреналина являются метоксипроизводные: норметанефрин, метанефрин и 3-метокси- 4-оксиминдальная кислота, которые и выделяются с мочой.

Два главных фермента, инактивирующих катехоламины, находятся в различных тканях организма. Особенно богата ими печень. Имеются данные о сосредоточении аминоксидазы в митохондриях аксоплазмы симпатических нервных окончаний. Считается, что основным субстратом для действия аминоксидазы является свободный норадреналин, находящийся в аксоплазме симпатических волокон, и физиологическая роль этого фермента состоит в контролировании концентрации норадреналина в аксоплазме. Субстратом же для действия КОМТ является главным образом норадреналин, выделяющийся в синаптическую щель, и адреналин и норадреналин, поступающие в кровь из надпочечника или введенные извне.
Открытие ферментов, принимающих участие в инактивации норадреналина и адреналина,— катехол-О-метилтрансферазы и аминоксидазы — побудило искать вещества, обладающие способностью тормозить их активность. Такие вещества в настоящее время известны. Одним из веществ, угнетающих катехол-О- метилтрансферазу, является пирогаллол. Угнетающим действием на активность аминоксидазы обладают ипразид и некоторые другие вещества, объединяемые под одним общим названием «антимао». Однако как пирогаллол, так и ипразид мало влияют на продолжительность действия извне введенных катехоламинов и на продолжительность и силу эффектов, вызванных раздражением симпатических нервов.
Процесс ферментативной инактивации норадреналина и адреналина происходит сравнительно медленно. Между тем, введенные внутривенно, они быстро исчезают из циркулирующей крови. Скорость их исчезновения из крови не изменяется под влиянием пирогаллола и ипразида. Это заставляет думать, что катехоламины подвергаются иной инактивации, помимо ферментативной. Можно предполагать, что они инактивируются путем связывания в тканях.
Опыты с введением меченого норадреналина и адреналина, а также с перфузией их через изолированные органы показали, что они действительно захватываются тканями и обнаруживаются в окончаниях симпатических нервов.
Полученные факты положили основание представлению о способности симпатических нервных окончаний не только выделять норадреналин-медиатор, но и «обратно» его захватывать. Этот процесс, носящий название «обратного захвата» (reuptake), подробно изучался многими исследователями [Iversen L., 1967; Anden N. и др., 1969].
Изучение судьбы норадреналина, подвергнутого захвату нервными окончаниями, показало, что он может вновь выделяться из нервных окончаний под влиянием эфферентных импульсов и служить в качестве медиатора. Этот факт указывает на физиологическую роль обратного захвата катехоламинов, которая, очевидно, состоит не только в их временной инактивации, но и служит для дальнейшего использования «захваченного норадреналина» в качестве медиатора, наряду с вновь синтезируемым норадреналином. Таким образом, сложилось представление, что излишек норадреналина-медиатора, выделенного в синаптическую щель, так же как и не подвергшийся ферментативной инактивации экзогенный норадреналин, подвергается обратному захвату. Согласно этому представлению, обратный захват норадреналина и отложение его в нервных окончаниях обеспечивают в них постоянный уровень медиатора. При этом, что особенно подчеркивал L. Iversen, для поддержания этого уровня имеют значение как обратный захват норадреналина, так и хранение его в нервных окончаниях. Как нарушение захвата, так и нарушение процесса хранения могут привести к снижению запасов норадреналина в нервных окончаниях и вызвать нарушение передачи симпатических импульсов. Как было сказано выше, характерной особенностью резерпина является нарушение способности симпатических волокон и их окончаний удерживать норадреналин. Благодаря этому резерпин вызывает опустошение запасов норадреналина и широко применяется с этой целью в экспериментах.
Ряд веществ способен задерживать захват норадреналина нервными окончаниями. Типичным представителем такого рода веществ является кокаин. Было показано, что кокаин задерживает обратный захват норадреналина и адреналина и потому большее количество их взаимодействует с постсинаптическими рецепторами и вызывает более сильную реакцию. Такова же предполагаемая главная причина сенсибилизации постсинаптических адренорецепторов после дегенерации симпатических нервных окончаний. После их перерождения нарушается обратный захват, вследствие чего в области рецепторов сосредоточивается большая концентрация введенных в кровь катехоламинов. Понятно, что после дегенерации симпатических нервных окончаний кокаин не может понизить захват (таковой не происходит) и поэтому дальнейшая сенсибилизация кокаином денервированной ткани не наблюдается. Задержка кокаином обратного захвата катехоламинов симпатическими нервными окончаниями показана как на целых животных, так и на изолированных органах.
Одним из показателей действия фармакологических агентов на обратный захват норадреналина-медиатора симпатическими окончаниями является его количество, обнаруживаемое в оттекающей от органа крови или питательной жидкости во время раздражения симпатических нервов, иннервирующих орган. Если при воздействии испытуемого вещества этот отток «избыточного» норадреналина (overflow) увеличивается, считается, что вещество уменьшает обратный захват. Подобные опыты чаще всего ставят на селезенке кошки, а также на кишке кошки или на сердце кролика. Кокаин вызывает значительное увеличение «избыточного оттока» норадреналина-медиатора. Ряд других веществ также оказывает угнетающее действие на обратный захват норадреналина. К таким веществам относится антидепрессант (производное иминодибензила) имипрамин (имизин). Также весьма эффективны в этом отношении некоторые блокаторы α-адренорецепторов. Наиболее активным из них является феноксибензамин; такой же способностью задерживать обратный захват катехоламинов обладает препарат эрготоксина — гидергин. Способность задерживать обратный захват описана и у β-блокаторов, в частности у дихлоризопротеренолa (DCI) и у пронеталола. Под влиянием всех этих адреноблокаторов повышается выход норадреналина в циркулирующую кровь при возбуждении симпатических нервов («избыточный отток»). Это повышение может быть результатом не только задержки обратного захвата, но и блокады адренорецепторов, препятствующей связыванию ими норадреналина. Однако постсинаптическими адренорецепторами связывается сравнительно малая часть выходящего в синаптическую щель медиатора, и потому блокирование их не может вызвать значительного увеличения «избыточного оттока» норадреналина.
Следовательно, как α-, так и β-адренолитики имеют двустороннее действие: с одной стороны, они блокируют постсинаптические рецепторы, с другой — действуют на пресинаптические нервные окончания, препятствуя обратному захвату ими норадреналина.
Задержку обратного захвата норадреналина вызывают также симпатомиметические вещества непрямого действия (тирамин, эфедрин и фенамин), действие которых заключается в вытеснении запасов норадреналина из нервных окончаний.
В заключение главы о норадреналине-медиаторе поучительно сопоставить его свойства как медиатора со свойствами другого передатчика нервных импульсов — ацетилхолина. Основное отличие между ними заключается в путях и скорости их инактивации. Ацетилхолин с молниеносной быстротой омыляется ацетилхолинэстеразой. Норадреналин имеет несколько путей ферментативной инактивации, но все они, в том числе с участием катехол-О-метилтрансферазы и аминоксидазы, протекают несравненно медленнее, чем омыление ацетилхолина. Поэтому норадреналин отличается от ацетилхолина значительно большей стойкостью в организме. В связи с этим большое значение для его инактивации имеет его захват адренергическими нервными окончаниями. Такому захвату подвергается как излишек медиатора, выделившегося в синаптическую щель, так и норадреналин, циркулирующий в крови.
Другими существенными различиями между норадреналином и ацетилхолином являются путь и источники их ресинтеза. В то время как ресинтез ацетилхолина под влиянием холинацетилтрансферазы происходит в один этап непосредственно из продуктов распада, ресинтез норадреналина происходит не из продуктов его инактивации, а, так сказать, заново из аминокислот, служащих его прекурзорами. Процесс этот многоэтапен, протекает медленнее, чем ресинтез ацетилхолина, и для его реализации необходим достаточный запас прекурзоров.
Существенные отличия в путях и скорости инактивации норадреналина и ацетилхолина определяют различия в фармакологии адренергических и холинергических синапсов.
Возможность вмешиваться в характерные для норадреналина пути его инактивации и ресинтеза определяет особенность фармакологии адренергической медиации. Сюда относится возможность образования ложных медиаторов путем введения конкурентных антагонистов прекурзоров норадреналина (α-метилдофа и др.), возможность воздействия на обратный захват и хранение захваченного нервными окончаниями норадреналина (симпатомиметики непрямого действия, кокаин, резерпин и пресинаптические симпатолитики).
Для фармакологии холинергической передачи характерной особенностью является возможность значительно задерживать распад ацетилхолина-медиатора путем воздействия антихолин- эстеразными веществами на ацетилхолинэстеразу, которая обеспечивает единственный путь его химической инактивации.
Имеются также существенные отличия между холинорецепторами и адренорецепторами и отличительные особенности процессов их взаимодействия с соответствующими медиаторами. Есть все основания полагать, что взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами происходит на наружной поверхности клеточной мембраны. Считается, что в результате этого взаимодействия происходит изменение конформации макромолекулы рецептора, вследствие чего повышается проницаемость мембраны для катионов и наступает деполяризация.
Согласно существующим представлениям, деполяризация или гиперполяризация иннервированной клетки, происходящая при воздействии на нее норадреналина, вызывается не прямым действием медиатора на наружную мембрану клетки, а является результатом его влияния на обменные процессы, вследствие взаимодействия медиатора с некоторыми ферментными системами, являющимися, собственно говоря, адренорецепторами. Эти ферментные системы находятся, по-видимому, не на поверхности наружной мембраны, а расположены в более глубоких слоях. Доказательством различного по глубине расположения холино- и адренорецепторов является различное влияние на них солей четвертичных аммонийных оснований. В то время как сам ацетилхолин и его наиболее мощные агонисты и антагонисты малорастворимы в липоидах, будучи четвертичными аммонийными основаниями, норадреналин, адреналин и их агонисты представляют собой первичные или вторичные амины, способные проникать через липидные слои. Превращение их в четвертичные аммонийные основания значительно уменьшает их адренергическую активность.
Очевидно, это различие объясняется тем, что холинорецепторы расположены на поверхности клетки, а адренорецепторы — в более глубоких ее слоях.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »