Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Связь между строением и действием адреномиметиков - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Связь между строением и действием адреномиметиков и их классификация
Адреномиметики являются производными общего их родоначальника фенилэтиламина.

У норадреналина, адреналина и изадрина к фенильному кольцу фенилэтиламина в положении 3 и 4 присоединены два гидроксила, характерные для пирокатехина, и потому эти симпатомиметики относятся к катехоламинам (пирокатехин по английской номенклатуре называется катехолом). Норадреналин, адреналин, изадрин и некоторые другие симпатомиметические катехоламины, кроме гидроксилов при ароматическом кольце, имеют гидроксил и в боковой цепочке в β-положении по отношению к аминному азоту. Норадреналин, адреналин и изадрин отличаются друг от друга радикалами, присоединенными к аминогруппе: аминогруппа норадреналина свободна от радикалов, у адреналина она несет метильную группу, у изадрина — изопропильную.

Сила и характер действия симпатомиметических аминов определяются следующими особенностями их структуры, которые, очевидно, обеспечивают им наиболее тесное взаимодействие с адренорецепторами: 1) расстояние между ароматическим кольцом и аминогруппой; 2) наличие и расположение гидроксилов в ароматическом кольце; 3) наличие гидроксила в β-положении и дополнительного радикала в α-положении боковой цепочки; 4) наличие и характер радикала у аминного азота.
Расстояние между ароматическим кольцом и аминогруппой имеет существенное значение для силы симпатомиметического действия, причем наибольшей активностью обладают вещества, у которых аминогруппа отстоит от ароматического кольца на два углеродных атома.
Наиболее активными симпатомиметиками являются вещества, в ароматическом кольце которых имеются два смежнорасположенных гидроксила (катехоламиновая группа) в 3-м и 4-м положении. Особенно большое значение имеет наличие этих двух гидроксилов для реакции с β-рецепторами, и уже при отсутствии одного из них действие вещества на β-рецепторы практически исчезает. Однако и действие на α-рецепторы во много раз ослабляется при отсутствии одного и особенно обоих гидроксилов. Наличие смежных гидроксилов у ароматического кольца является необходимым условием для реакции симпатомиметических аминов с инактивирующей их катехол-О-метилтрансферазой. Поэтому содержащие эти гидроксилы соединения (т. е. катехоламины) обладают действием, наиболее кратким по сравнению с другими симпатомиметиками, и, инактивируясь в печени, не оказывают влияния при приеме внутрь.
Симпатомиметические амины, вовсе лишенные гидроксилов в ароматическом кольце, обладают весьма слабой симпатомиметической активностью. Отличительной способностью некоторых подобных веществ, как, например, фенамина и эфедрина, является выраженное центральное возбуждающее действие. Наличие одного гидроксила у ароматического кольца уже повышает симпатомиметическую активность по сравнению с веществами, вовсе не имеющими подобных гидроксилов. Для а-адрено- миметической активности наибольшее значение имеет наличие гидроксила в 3-м положении. Так, мезатон, отличающийся от адреналина отсутствием гидроксила в 4-м положении, относится к симпатомиметикам с прямым избирательным действием на α-рецепторы.

Большинство симпатомиметических веществ, не являющихся катехоламинами, т. е. не содержащих в ароматическом кольце двух смежных гидроксилов, обладают, наряду с прямым действием на постсинаптические адренорецепторы, и непрямым, т. е. пресинаптическим симпатомиметическим действием. У некоторых из них, например у тирамина (см. формулу), прямое действие на рецепторы практически отсутствует, и их симпатомиметическое действие объясняется способностью вытеснять норадреналин-медиатор из нервных окончаний. Тирамин имеет гидроксил в 4-м положении ароматического кольца; это положение в отличие от положения 3 недостаточно для сродства с адренорецепторами, обеспечивающими прямое симпатомиметическое действие.

Все симпатомиметические амины, не содержащие пирокатехиновой группировки, обладают сравнительно большей стойкостью в организме, так как они не подвергаются инактивирующему действию катехол-О-метилтрансферазы. Поэтому они отличаются более длительным действием, чем катехоламины, и активны при приеме внутрь.
Немалое значение для симпатомиметической активности амина имеет структура боковой цепочки. Прежде всего имеет значение длина этой цепочки. Наиболее эффективны соединения, у которых между ароматическим кольцом и аминогруппой расположены два углеродных атома. Наличие гидроксила у углерода цепочки в β-положении усиливает сродство как к α-, так и к β-рецепторам.
Присоединение метильного радикала к углероду цепочки в α-положении мало отражается на сродстве к адренорецепторам, но существенно изменяет стойкость вещества в организме, так как амины подобной структуры, как, например, эфедрин и фенамин, не подвергаются дезаминированию под влиянием аминоксидазы. Стойкость вещества и длительность действия особо значительно повышаются при введении метильного радикала в α-положении, если дезаминирование является для данного вещества основным путем инактивации. К таким веществам относятся как раз фенамин и эфедрин, лишенные гидроксилов у ароматического кольца и потому не подвергающиеся воздействию катехол-О-метилтрансферазы. Наоборот, катехоламины, как, например, норадреналин и адреналин, легко инактивируемые этим ферментом, не приобретают стойкости в результате  присоединения метильной группы в α-положении. Замещение водородов при углеродах в α- или β-положении вызывает асимметрию этих углеродов, благодаря чему создается возможность стереоизомерии. Из стереоизомеров, содержащих гидроксил в β-положении, значительно более активным оказывается 1-изомер. Так, естественные 1-норадреналин и 1-адреналин в 10—20 раз активнее, чем их синтетические 1, d-изомеры.
При присоединении же метильной группы в α-положении у структур, обладающих центральным действием, это последнее сильнее выражено у d-изомеров. Так, d-изомер фенамина обладает более сильным центральным действием, чем фенамин, являющийся рацематом.
Большое значение для симпатомиметического действия имеет замещение водорода при аминном азоте.
Присоединение метильного радикала к азоту норадреналина превращает этот первичный амин в адреналин, являющийся вторичным амином. При этом симпатомиметическая активность усиливается как в отношении α-, так и особенно в отношении β-рецепторов.
Присоединение к азоту второго метильного радикала, т. е. превращение вторичного амина в третичный, ослабляет симпатомиметическое действие: N-метиладреналин, так называемый метадрин, оказывает в 25 раз более слабый гипертензивный эффект, чем адреналин. Присоединение к азоту еще одного метильного радикала и превращение соединения в соль четвертичного амина еще значительнее уменьшают симпатомиметическое действие: прессорное действие становится в 200 раз меньшим, чем у адреналина, и соединение приобретает никотиноподобные свойства.
Очень существенно влияют на характер симпатомиметического действия размеры присоединяемого к азоту радикала. Чем крупнее радикал, заменяющий метильную группу адреналина, тем слабее α-адреномиметическое действие. Напротив, β-адреномиметическое действие при этом возрастает, достигая максимума при присоединении изопропильного радикала. Дальнейшее увеличение присоединяемого радикала ведет к ослаблению также и β-адреномиметического действия.
Наличие радикалов у азота имеет значение для действия симпатомиметиков на тканевой обмен. Влияние на гликолиз, как правило, соответствует действию данного симпатомиметика на β-рецепторы. При воздействии на большинство видов животных оно сильнее всего выражено у изадрина. Однако по действию на углеводный обмен человека на первом месте стоит адреналин. На уровень в крови неэстерифицированных жирных кислот норадреналин, адреналин и изадрин действуют приблизительно в одинаковой степени. По-видимому, возбуждение как α-, так и β-адренорецепторов оказывает равное влияние на липидный обмен.

На основании строения норадреналина и учитывая изменения его активности при изменении структуры, могут быть сделаны предположения о том, какие части его молекулы имеют решающее значение для реакции его с рецептором. Вместе с этими предположениями может быть построена гипотеза о расположении активных центров рецептора, принимающих участие в реакции с медиатором.
Как у норадреналина, так и у всех его агонистов имеется аминогруппа, соединенная с ароматическим кольцом цепочкой в два углеродных атома. Следует полагать, что азот аминогруппы электростатическими силами притягивается к отрицательно заряженному центру рецептора, а ароматическое кольцо с соответствующими гидрофобными участками поверхности рецептора образует связи Ван-дер-Ваальса. Кроме этих двух групп, во взаимодействии норадреналина с рецептором несомненно участвуют имеющиеся в его молекуле гидроксилы.
схема связи норадреналина с рецептором
Схема 14. Гипотетическая схема связи норадреналина с рецептором.
А — анионный центр; 1, 2, 3 — пункты образования водородных связей. Заштрихована область образования связей Ван-дер-Ваальса.
Наличие алкогольного гидроксила в β-положении боковой цепочки является непременным условием для сильного адреномиметического действия. Следует думать, что он образует с соответствующим пунктом рецептора водородную связь. Присутствие этого гидроксила создает асимметричность углеродного атома, к которому он прикреплен и благодаря чему возможны два стереоизомера. Такие стереоизомеры известны для норадреналина, адреналина и изадрина, причем во всех случаях левовращающая форма значительно активнее правой. Следовательно, имеется соответствующее пространственное расположение активных центров рецептора. Для активности адреномиметиков не меньшее значение имеют фенольные гидроксилы в положениях 3 и 4 ароматического кольца. Смежное их положение дает возможность образовывать хелатную связь, захватывающую какой-то металлический ион молекулы рецептора. Возможно также, что эти гидроксилы образуют с рецепторами водородные связи (схема 14).
Все эти связи имеют значение для реакции медиатора как с α-, так и с β-рецепторами, однако роль их в том и другом случае неодинакова.

Решающее значение для реакции с адренорецепторами имеет азот аминогруппы, так как экранирование прикрепленным к нему громоздким радикалом сводит до минимума действие на α-рецепторы.
Для реакции с β-рецепторами особо важное значение имеет наличие двух смежных радикалов у ароматического кольца, так как отсутствие одного из них лишает молекулу сродства к β-peцептору.
Структура адреналина обеспечивает ему сродство как к α-, так и к β-рецепторам. Но уже небольшие структурные изменения могут обеспечить соединению преимущественное влияние на α- или β-рецепторы, т. е. преимущественное а- или β-адрено- миметическое действие. Так, норадреналин мало уступает адреналину по α-адреномиметическому действию, но раз в 100 слабее адреналина действует на β-рецепторы, обладая, таким образом, преимущественным α-адреномиметическим действием.
Наоборот, изадрин, у которого метальный радикал при азоте адреналина заменен на изопропильный, по своему возбуждающему эффекту на β-рецепторы раза в два превосходит адреналин, но в 100 раз слабее его по действию на α-рецепторы. Таким образом, изадрин по праву может называться адреномиметиком с преимущественным β-адреномиметическим действием. Исходя из структуры адреналина, было синтезировано большое количество адреномиметических средств, среди которых имеются вещества как с преимущественным α-адреномиметическим действием, так и с преимущественным β-адреномиметическим действием.
Для проявления α-адреномиметического действия аминный азот должен иметь возможность образовывать достаточно близкую связь с анионным центром адренорецептора. Поэтому водороды аминогруппы α-адреномиметика должны остаться незамещенными или один из них замещен лишь метильной группой. Кроме того, для реакции с α-рецептором необходимо наличие алкогольного гидроксила в β-положении боковой цепочки и фенольного гидроксила в положении 3 ароматического кольца. Второй гидроксил ароматического кольца усиливает сродство к α-рецептору, но наличие его не является обязательным.
Общая формула для веществ, обладающих α-адреномиметической активностью, представлена ниже:

Для реакции с β-рецепторами необходимо наличие при ароматическом кольце не одного, а двух гидроксилов (у наиболее активных веществ в положении 3 и 4). Сродство к β-рецепторам сохраняется, если эти гидроксилы заменены другими группами, способными образовывать хелатные или водородные связи. Для реакции с β-рецепторами необходим также гидроксил в β-положении боковой цепочки. Очень большое влияние на сродство к β-рецептору имеет замещение водорода у азота углеводородными радикалами, β-адреномиметическое действие практически отсутствует при отсутствии радикала у азота. Оно появляется при замещении одного из водородов у азота метильной группой и усиливается при замене ее на этильную, пропильную, изопропильную или бутильную, причем усиление β-адреномиметическо- го действия идет параллельно увеличению «громоздкости» радикала вплоть до бутильного.
Весьма возможно, что для реакции с β-рецептором, кроме электростатической связи с анионом, необходимо образование рядом с ним связи Ван-дер-Ваальса за счет гидрофобного радикала.
Общая формула веществ, обладающих β-адреномиметической активностью:

Для того чтобы преобладало α-адреномиметическое действие, нужно, чтобы молекула имела черты строения, необходимые для сродства к α-рецептору, и была лишена особенностей, необходимых для реакции с β-рецептором.
Так, преимущественное действие норадреналина на α-рецепторы обусловлено тем, что у него нет радикала в аминогруппе, обеспечивающего достаточную связь с β-рецептором.
Преобладающее α-адреномиметическое действие оказывает также мезатон (см. формулу на стр. 170). Его молекула содержит метильную группу у азота, но для реакции с β-рецептором у нее недостает второго гидроксила у ароматического кольца.
Преимущественным действием на β-рецепторы обладают те адреномиметики, структурные черты которых обеспечивают сродство к β-рецепторам, но препятствуют реакции с α-рецепторами. Таким препятствием служит наличие при азоте громоздкого радикала, Поэтому катехоламины, имеющие подобно изадрину при азоте громоздкий радикал, обладают преимущественным β-адреномиметическим действием.
Адреналин, норадреналин, изадрин и ближайшие к ним по структуре вещества действуют непосредственно на адренорецепторы и потому объединяются в общую группу адреномиметиков прямого действия.
Имеется и другая группа адреномиметиков, действие которых зависит не от непосредственного воздействия на постсинаптические адренорецепторы, а объясняется их способностью вытеснять в синаптическую щель норадреналин из пресинаптических образований. Подобные вещества называются адреномиметиками непрямого действия. Структура адреномиметиков непрямого действия более удалена от норадреналина, вследствие чего они не обладают достаточным сродством к рецепторам, но все же у них есть достаточная химическая близость к норадреналину, чтобы, подобно тому как проникает медиатор при его «обратном захвате», внедряться в адренергические нервные окончания и при должной концентрации вещества вытеснять оттуда в синаптическую щель норадреналин, который и воздействует на рецепторы.
Из этой группы веществ прежде всего следует отметить ти- рамин. К этой же группе адреномиметиков непрямого действия относятся фенамин и эфедрин. У всех этих веществ отсутствуют некоторые функциональные группы, необходимые для достаточного сродства к рецептору: у тирамина отсутствуют гидроксилы в β-положении боковой цепочки и в положении 3 ароматического кольца. У эфедрина отсутствуют оба фенильных гидроксила, молекула фенамина вовсе лишена гидроксилов. Однако общая конфигурация их молекул сходна с конфигурацией молекулы норадреналина, так как они имеют ароматическое кольцо и аминогруппу, отстоящую от кольца на два углеродных атома.
Так как механизм действия этих веществ заключается в воздействии на пресинаптические запасы норадреналина, адреномиметики непрямого действия могут также называться пресинаптическими.
Следует оговориться, что приведенная классификация адреномиметиков не является абсолютной. Многие из адреномиметиков воздействуют как на α-, так и на β-рецепторы, некоторые обладают как прямым, так и непрямым действием. Правильнее говорить не об избирательном, а лишь о преимущественном действии адреномиметиков, соответственно принадлежности их к той или иной группе.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »