Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Адреналин - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Адреналин действует как на α-, так и на β-адренорецепторы, причем на малые его концентрации реагируют преимущественно β-рецепторы.
Положительное хронотропное действие адреномиметиков на сердце зависит от их воздействия на β-рецепторы, и потому
у адреналина это действие сильно выражено. Особенно проявляется оно в опытах с действием адреналина на изолированное сердце, когда устранены все рефлекторные влияния.
Растворы адреналина 10_6 — 10-7 моль/л вызывают сильнейшее учащение и усиление сокращений изолированного сердца кошки или кролика. Возбуждающее действие адреналина на изолированных сердцах лабораторных животных проявляется и в тех случаях, когда сердце уже перестало биться вследствие отравления или истощения. На этом основании адреналин применяется как крайнее средство для восстановления деятельности сердца в случаях клинической смерти, во время наркоза, удушения и отравлений. При этом рекомендуется инъецировать раствор адреналина непосредственно в стенку левого желудочка сердца. Можно рассчитывать на благоприятный эффект адреналина лишь в том случае, когда остановка деятельности сердца не сопровождается фибрилляцией желудочков, так как сам адреналин усиливает фибрилляцию и может ее вызвать, особенно при хлороформном наркозе.
В стенках сосудов имеются оба вида адренорецепторов — α и β. Возбуждение первых вызывает сужение, вторых — расширение сосудов. Наличие и превалирование α-рецепторов характерно для сосудов кожи и сосудов брюшной области.
Сосуды скелетных мышц, легких и мозга имеют как α-, так и β-рецепторы при некотором преобладании последних. В опытах на изолированных органах адреналин вызывает сильное сужение сосудов кожи и сосудов брюшных органов (область чревного нерва) и лишь слабо суживает или даже расширяет сосуды мышц, легких и мозга.
Лучшим объектом для изучения прямого действия на сосуды кожи является изолированное ухо кролика по Η. П. Кравкову. Раствор Рингера — Локка, содержащий адреналин в концентрации 10-7— 10-8 моль/л, вызывает значительное сужение сосудов изолированного уха. Соответствующим методом для изучения прямого действия на сосуды кожи человека является разработанный нами по предложению Η. П. Кравкова метод изолированных пальцев. При этом могут быть изолированы пальцы от ампутированных конечностей, а также и взятые от трупов в первые часы после смерти [Аничков С. В., 1922].
При перфузии фармакологических веществ через сосуды изолированного уха или пальца наблюдаемый эффект зависит от влияния этих агентов на стенки артерий, артериол и прекапилляров, а также на просвет вен. Для изучения прямого действия веществ на стенку артерии уха Η. П. Кравков (1916) предложил методику, согласно которой канюля, приводящая питательную жидкость, вставляется, как обычно, в артерию уха у его основания, конец же уха отрезается, и из конца перерезанной при этом артерии вытекает перфузионная жидкость, проходящая, таким образом, только через артерию и ее крупные ветви.
При такой препаровке на скорость протекания жидкости влияют лишь колебания просвета артерий, не сглаженные сопротивлением прекапилляров и капилляров.
Опыты, выполненные по этой методике, показали, что адреналин (10-7 моль/л) вызывает ритмические колебания тонуса артерий изолированного уха. Такой же результат был получен нами на сосудах изолированного пальца человека [Аничков С. В., 1922]. Как и в опытах на ухе, кончик пальца отрезается, и из перерезанных артериальных веток вытекает перфу- зионная жидкость, не проходя через капиллярную сеть. Раствор адреналина в концентрации 0,5·10-7 моль/л вызывал на таком препарате ритмические сокращения артерий (рис. 4). В условиях целого организма таких колебаний артериального тонуса под влиянием адреналина не наблюдается, по-видимому, вследствие регулирующего действия сосудодвигательных нервов.

Рис. 4. Ритмические сокращения артерий изолированного пальца человека при пропускании раствора адреналина в концентрации 0,5· 10-7 моль/л.
По вертикали — число капель, по горизонтали — время в мин.

Как показали наши уже давно поставленные опыты [Лихачев А. А. и Аничков С. В., 1934], ритмические волнообразные изменения тонуса изолированного отрезка кишки могут быть вызваны одновременным воздействием на него адреналина, оказывающего расслабление, и какого-либо холинергического вещества, вызывающего спазм кишечника (ацетилхолина, физостигмина или пилокарпина).
Результаты этих опытов показывают, что при одновременном возбуждении противоположно действующих рецепторов происходит не взаимная нейтрализация их действия, а ритмическая смена преобладания влияния холинорецепторов (усиление) и адренорецепторов (торможение) на тонус кишечных мышц. Когда была обнаружена способность адреналина вызывать ритмические изменения тонуса артерий, не существовало еще представления об а- и β-адренорецепторах, противоположно действующих на сосуды. В свете этих современных представлений можно предполагать, что подобно тому, как это наблюдается на кишке, ритмические изменения тонуса артерий вызываются одновременным возбуждением противоположно действующих рецепторов. Такой механизм возникновения ритмических сокращений тем более вероятен, что адреналин обладает способностью возбуждать в равной степени как α, так и β-рецепторы. Для проверки этого предположения нами были поставлены
опыТЫ на ушах кролика с отрезанными концами (метод Кравкова — Соловейчика).
Контрольные опыты с пропусканием одного адреналина в концентрации 10-7 моль/л показали, что во всех 6 опытах адреналин вызывал ритмические колебания тонуса и соответственно изменения в скорости протекания перфузионной жидкости с длительностью периодов в 8—10 мин.

Рис. 5. Ритмические сокращения артерий изолированного уха кролика.
1  — перфузия раствором адреналина в концентрации 10-7 моль/л (появление сокращений); 2 — прибавление к адреналину раствора пропранолола в концентрации 10-4 моль/л (прекращение сокращений); 3 — перфузия раствором норадреналина (10~7 моль/л); 4 — прибавление к норадреналину раствора изадрина (КН моль/л) (появление сокращений); по вертикали—число капель, по горизонтали — время в мин.

В части опытов в тот момент, когда ритмические колебания Тонуса артерий, вызванные адреналином, были вполне выражены, к раствору адреналина, пропускаемого через сосуды, прибавлялся β-адреноблокатор пропранолол (рис. 5) в концентрации 10-5 моль/л, который прекращал колебания тонуса артерий. Этот результат совместного действия адреналина с β-блокатором показывает, что возбуждения одних α-рецепторов недостаточно, чтобы вызвать ритмические колебания артериального тонуса, и что для их возникновения необходимо одновременное возбуждение α- и β-рецепторов. Для подтверждения этого вывода нами были поставлены опыты с совместным воздействием на артерии уха норадреналина и изадрина. α-Адреномиметик норадреналин (10-7 моль/л), пропускаемый через артерию уха, во всех опытах вызывал лишь незначительные колебания тонуса, но при прибавлении к раствору норадреналина β-адреномиметика изадрина (10-5 моль/л) Появлялись колебания тонуса, сходные с теми, которые наблюдаются при пропускании через артерии адреналина (см. рис. 5). Таким образом, результаты опытов с воздействием одного норадреналина, возбуждающего преимущественно α-адренорецепторы и его комбинации с изадрином, когда возбуждаются как α-, так и β-рецепторы, также показывают, что ритмические колебания тонуса артерий возникают при одновременном возбуждении обоих видов сосудистых адренорецепторов.
Весьма вероятно, что ритмические колебания тонуса других гладких мышц, так же как мышц кишечника и сосудов, вызываются одновременным возбуждением противоположно действующих рецепторов.
Особенностью действия адреналина на сосуды изолированных органов является также изменение чувствительности адренорецепторов к повторному действию адреналина, обнаруженное Μ. П. Николаевым (1925). Согласно его опытам, при повторном пропускании через сосуды изолированного уха малых концентраций адреналина эффект каждого последующего пропускания несколько выше предыдущего. Такое же повышение чувствительности наблюдается вслед за однократным воздействием большой концентрации адреналина (10~7 моль/л). Сосуды уха некоторое время реагируют сужением на прежде не действующие концентрации (10-9 или 10-10 моль/л).
В целом организме подобного повышения чувствительности не обнаруживается. Повышение чувствительности изолированных органов к адреналину, вызываемое самим адреналином, с точки зрения современных представлений, может быть объяснено тем, что в изолированных органах, питаемых искусственной жидкостью и не получающих центральных симпатических импульсов, истощаются запасы адреналина в окончаниях адренергических нервов.
При первом пропускании адреналина лишь часть его реагирует с рецепторами, значительная же часть захватывается пресинаптическими окончаниями. Благодаря этому происходит насыщение нервных окончаний, и при следующем пропускании большое количество адреналина реагирует с рецептором.
Изолированное ухо кролика было использовано нами для испытания прямого действия фармакологических веществ на кожные вены [Аничков С. В., 1924]. Для этой цели канюля, приводящая питательную жидкость, вставляется в краевую вену уха по направлению к его основанию. По количеству жидкости, вытекающей из вены у основания уха, можно судить об изменении ее просвета. Поставленные таким образом опыты показали, что адреналин оказывал суживающее действие на кожные вены, но действие это проявляется лишь при сравнительно высоких его концентрациях (10-5 моль/л).
Школа Η. П. Кравкова использовала изолированные органы для изучения сократительности сосудов при патологических нарушениях. Его сотрудниками было показано, что сосуды изолированного уха кролика при воспалении, вызванном при жизни смазыванием уха кротоновым маслом, слабо реагируют на адреналин. Изолированные пальцы и другие органы, взятые от трупов людей, были использованы для изучения нарушений сократительной способности сосудов при различных заболеваниях. Так, было показано, что сосуды людей, погибших от возвратного тифа, очень слабо реагируют на обычно действующие концентрации адреналина [Аничков С. В., 1923].
При быстром внутривенном введении адреналина животным наблюдается резкое повышение кровяного давления за счет сужения сосудов брюшных органов и кожи и вследствие положительного инотропного и хронотропного действия на сердце.

Сосуды мышц, мозговые и легочные, при этом расширяются в результате возбуждения их β-рецепторов и механического их растяжения повышенным общим артериальным давлением.
Во влиянии адреналина на просвет коронарных сосудов участвует ряд факторов. Важнейшим фактором, вызывающим расширение коронарных сосудов, является повышение обмена сердечной мышцы. Эта реакция коронарных артерий имеет приспособительное физиологическое значение для обеспечения сердечной мышцы кровоснабжением соответственно ее обмену. Она обусловлена накоплением и воздействием на коронарные сосуды продуктов обмена, точная химическая характеристика которых еще не выяснена.
Адреналин значительно повышает все стороны обмена сердечной мышцы и поэтому косвенным образом вызывает расширение коронарных сосудов. Прессорное действие адреналина механически усиливает это расширение. Однако вследствие вызываемого адреналином чрезвычайного повышения обмена сердечной мышцы и потребления ею кислорода даже максимальное увеличение коронарного кровотока может оказаться недостаточным для удовлетворения кислородной потребности сердца, и может наступить явление его кислородного дефицита.
Прямое действие адреналина на стенку коронарных сосудов не играет значительной роли в изменении их просвета в условиях целого организма. Для наблюдения за прямым действием фармакологических веществ на просвет коронарных сосудов следует освободиться от косвенного влияния на него сокращений сердца и обмена веществ в миокарде. Это достигается в экспериментах на полосках и колечках, вырезанных из коронарных артерий. Однако и эта крайне нефизиологическая методика не может дать представления о влиянии фармакологических агентов на всю разветвленную коронарную сеть. Η. П. Кравков использовал для изучения фармакологии коронарных сосудов кроличьи сердца, остановленные строфантином [Кравков Η. П., 1914]. На подобных сердцах, взятых у молодых кроликов, в большинстве опытов адреналин вызывал расширение коронарных сосудов. Такое же сосудорасширяющее действие адреналина наблюдал в лаборатории Η. П. Кравкова С. П. Заводский (1921) на сердцах человеческих плодов и новорожденных. В опытах же на сердцах взрослых людей [Кравков Η. П., 1923] в подавляющем числе случаев наблюдался суживающий эффект, хотя и слабо выраженный по сравнению с действием адреналина на сосуды пальцев и брюшных органов.
Η. П. Кравков высказал предположение, что реакция на адреналин коронарных сосудов изменяется с возрастом от расширения к сужению. В опытах с изолированными сердцами взрослых людей не приходилось прибегать к остановке сердца, вызываемой строфантином, так как при перфузии сердец взрослых, как правило, сокращались только ушки.
Все эти результаты получены с помощью методики, не удовлетворяющей требованию близости к физиологическим условиям, но они показывают, что коронарные артерии мало чувствительны к прямому действию адреналина. Вызываемое адреналином повышение кровяного давления влечет за собой возникновение депрессорных рефлексов с чувствительных сосудистых зон — аортальной и каротидной. Возникает возбуждение центров сердечных блуждающих нервов, в результате сильные вагусные импульсы вызывают резкое замедление сердечного ритма (так называемый вагуспульс), несмотря на прямое хронотропное действие адреналина. Брадикардия особенно выражена в момент максимального повышения кровяного давления. В то же время, как правило, наблюдаются нарушения сердечного ритма.
Аритмии, вызываемые адреналином, особенно сильно выражены во время хлороформного и циклопентанового наркоза, причем возможно возникновение летального трепетания желудочков.
Прямое действие адреналина на сердце ведет не только к возбуждению синусно-предсердного узла, но в такой же мере и нижележащей проводящей системы сердца. Это сильное возбуждающее действие адреналина было показано на изолированных сердцах кошек и кроликов, у которых последовательно удалялись различные отделы проводящей системы, начиная от синусно-предсердного узла и ниже [Аничков С. В., 1934]. Сравнивалась реакция на адреналин нормальных сердец, сокращающихся в синусовом ритме под влиянием синусно-предсердного узла, с чувствительностью сердца, в котором этот узел удален, бьющегося в «нодальном» ритме под влиянием предсердно-желудочкового узла, затем испытывалась чувствительность к адреналину сердца с перерезанным предсердно-желудочковым лучком.
Желудочки сердца после такой перерезки сокращаются в медленном идиовентрикулярном ритме под влиянием импульсов, возникающих в так называемых «третичных» узлах нижнего желудочкового отдела предсердно-желудочкового пучка. Подобное сравнение показало, что по своей чувствительности к хронотропному действию адреналина нижележащие узлы сердца мало уступают синусно-предсердному узлу. Между тем в отношении к ацетилхолину в чувствительности различных узлов имеется очень большая разница, и нижележащие узлы значительно слабее реагируют на ацетилхолин по сравнению с ведущим синусным узлом.
Во время действия доз адреналина, вызывающих прессорный эффект, сердце находится под двойным влиянием — с одной стороны, вагуса, тормозящего главным образом ведущий синусный узел, с другой — под прямым действием адреналина, которое распространяется на нижележащие желудочковые узлы. Этим создаются условия для нарушения синусового ритма желудочковыми экстрасистолами.
Наши опыты показали, что угнетение функции синусно-предсердного узла посредством локального его охлаждения способствует появлению вентрикулярной экстрасистолии [Аничков С. В., 1932].
При подкожном или внутримышечном введении человеку обычных терапевтических доз адреналина (0,5—1 мг) благодаря медленному всасыванию и сравнительно быстрой инактивации на создающуюся в крови его концентрацию реагируют преимущественно β-адренорецепторы. Среднее артериальное давление мало изменяется, систолическое несколько повышается благодаря усилению сокращений сердца, а диастолическое понижается в результате расширения сосудов скелетной мускулатуры и уменьшения общего сосудистого сопротивления. Минутный объем крови повышается соответственно повышению обмена веществ и увеличению обратного притока венозной крови к сердцу. Такое же действие на кровообращение оказывает медленное внутривенное введение адреналина. Местно на слизистой и при внутрикожном впрыскивании адреналин вызывает спазм сосудов.
Гладкие мышцы бронхов расслабляются, и просвет их расширяется уже под влиянием малых концентраций адреналина, создаваемых внутримышечным введением терапевтических его доз. Это действие адреналина используется для купирования приступов бронхиальной астмы. Тормозящее действие адреналина на сокращения гладких мышц желудка проявляется при внутривенном введении уже малых доз [Аничков С. В., 1925]. Большую чувствительность к расслабляющему действию адреналина проявляют изолированные по Магнусу отрезки кишки, реагирующие на концентрации 10-7— 10-8 моль/л.
Расслабляющее действие адреналина на мускулатуру желудка и кишечника в медицине не используется ввиду его кратковременности. На мускулатуру матки адреналин оказывает возбуждающее или расслабляющее действие в зависимости от преобладания а- или β-рецепторов в миометрии различных видов животных и при различном физиологическом состоянии. На человеческой матке адреналин вызывает расслабление в конечном периоде беременности и непосредственно вслед за родами, так как в этих периодах в миометрии превалируют β-рецепторы. Действие адреналина на матку в медицине не используется.
Значительное влияние оказывает адреналин на тканевой обмен. Наиболее выражено влияние адреналина на углеводный обмен. Благодаря увеличению гликолитической активности печени и поперечно-полосатых мышц адреналин вызывает гипергликемию. Под влиянием адреналина происходит также увеличение липолитической активности и повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови крыс [Исаченко В. Б., Веденеева З. И., 1968].
Влияние адреналина на гликолиз и обмен липидов является результатом его активирующего действия на циклазу.
Менее изученным является влияние адреналина на белковый тканевой обмен. По этому вопросу заслуживают внимания данные, полученные в 1928 г. в нашей лаборатории в опытах Б. С. Сентюрина на изолированных тестикулах быка. Согласно этим опытам пропускание адреналина (10_6 моль/л) через сосуды изолированного семенника быка вызывает увеличение в оттекающей жидкости так называемого «остаточного» азота (т. е. азота веществ, не свертывающихся при прибавлении кислоты и кипячении) за счет уменьшенного выхода свертывающихся белков, что указывает на увеличение гидролиза белков при воздействии адреналина. Возможно, что это является косвенным результатом действия адреналина на другие стороны тканевого обмена.
Вмешательством адреналина в тканевой обмен объясняется его усиливающее действие на утомленную поперечнополосатую мышцу, которое сходно с влиянием на нее симпатических нервов. Это влияние Л. А. Орбели рассматривал как трофическое. Подобное же влияние оказывают адреналин и близкие к нему катехоламины и на другие ткани при их функциональном истощении.
В опытах С. В. Аничкова (1969) исследовалось действие адреналина и изадрина на секреторную функцию слизистой желудка. Функциональное истощение желудочных желез вызывалось путем длительного многочасового внутривенного введения ацетилхолина с гистамином. При таком длительном введении, после начальной сильной секреции, через 5—6 ч наблюдаются падение объема секреции и уменьшение содержания в соке пепсина. Одновременное внутривенное медленное введение небольших доз адреналина (3 мкг/кг в течение часа) вызывало увеличение объема секреции и особенно содержания в желудочном соке пепсина. Действие это в основном зависит от влияния на β-рецепторы, так как изадрин обладает им в еще большей степени, чем адреналин.
Этот эффект, как и действие адреномиметиков на утомленную мышцу, свидетельствует о положительной роли симпатических импульсов и их медиатора в регуляции тканевого обмена. Однако токсические дозы адреналина, норадреналина и изадрина, как и чрезвычайно сильный поток симпатических импульсов, вызывают такие нарушения обмена, которые ведут к глубокому поражению ткани [Аничков С. В. и Корхов В. В., 1969].
Сопоставляя все стороны действия адреналина в сравнительно малых концентрациях, которые могут возникать в крови при усиленной его секреции надпочечником, можно видеть физиологическое значение этого действия. Под влиянием адреналина происходит перераспределение крови в пользу кровоснабжения скелетных мышц. В крови повышается содержание глюкозы и свободных жирных кислот как основных источников энергии. Прямое действие адреналина на утомленные мышцы повышает работоспособность.
Все эти эффекты адреналина, выбрасываемого в кровь из надпочечников под влиянием симпатических импульсов, обеспечивают более сильную мышечную работу, необходимую для агрессии, обороны или бегства при грозящей животному опасности или при ином состоянии, требующем напряжения.
Адреналина гидрохлорид в медицинской практике применяется главным образом в расчете на его местный сосудосуживающий эффект и используется в комбинации с местноанестезирующими средствами для удлинения их действия и уменьшения кровотечения; в глазной и отоларингологической практике — как составная часть мазей и капель для уменьшения набухания слизистой, а также для смачивания кровоостанавливающих тампонов. Внутримышечное введение адреналина в расчете на его резорбтивное действие используется при бронхиальной астме, сывороточной болезни и при гипогликемическом шоке, внутримышечное или внутривенное в виде капельной инфузии — при острой гипотензии. При последнем показании вместо адреналина более рационально применение норадреналина, а при бронхиальной астме — изадрина. Вследствие разрушения его в желудочно-кишечном тракте и печени внутрь адреналин не применяется.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »