Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Пресинаптические адреномиметики - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Адреномиметики непрямого действия (пресинаптические адреномиметики)
Механизм непрямого действия адреномиметиков основан на вытеснении ими из пресинаптических образований норадреналина медиатора, которому и принадлежит их адреномиметический эффект. Так как норадреналин-медиатор действует как на α-, так и на β-рецепторы, адреномиметики непрямого действия, как правило, вызывают возбуждение обоих видов адренорецепторов.
Некоторые различия в действии отдельных представителей этой группы зависят от преимущественного их влияния на адренорецепторы данных органов, что связано, вероятно, с различным их распределением в тканях.
Некоторые представители этой группы, например фенамин и ближайшие его производные, обладают преимущественным центральным действием. Из периферических эффектов фенамина прежде всего следует отметить его действие на адренорецепторы сосудов, благодаря чему он обладает прессорным действием. У другого типичного адреномиметика косвенного действия — эфедрина — оно в равной степени проявляется на сосудах и бронхах, и поэтому одновременно с прессорным эффектом он вызывает расширение бронхов.
Общей химической характеристикой адреномиметиков непрямого действия является то, что по своей структуре они недостаточно близки к медиатору, чтобы реагировать с адренорецепторами, но вместе с тем имеют с ним некоторое структурное сходство, дающее им возможность подобно медиатору проникать по пути «обратного захвата» в пресинаптические образования.
Наиболее характерным представителем этой группы является тирамин, боковая цепочка которого отличается от норадреналина тем, что не имеет гидроксила в β-положении, а ароматическое кольцо не имеет гидроксила в положении 3. Тем, что этих гидроксилов у тирамина нет, объясняется отсутствие у препарата прямого действия на рецепторы, между тем как близкое сходство с общей конфигурацией молекулы норадреналина дает возможность тирамину проникать в нервные адренергические окончания по пути «обратного захвата» и вытеснять оттуда медиатор.
У двух других типичных адреномиметиков непрямого действия, фенамина и эфедрина, отсутствуют оба гидроксила у ароматического кольца. Подобного рода отличия лишают возможности прямого действия на рецепторы и других представителей этой группы.
Надо заметить, что механизм непрямого адреномиметического действия открыт сравнительно недавно и потому не все ранее созданные препараты обследованы на наличие у них этого действия.
Наиболее характерным и легко обнаруживаемым свойством, свидетельствующим о непрямом действии адреномиметиков, является вызываемая ими тахифилаксия, т. е. понижение эффекта при повторном, следующем друг за другом введении. Тахифилаксия объясняется уменьшением пресинаптических запасов норадреналина (благодаря вытеснению его адреномиметиком непрямого действия) при его первоначальных введениях. Другим признаком непрямого действия адреномиметиков является отсутствие или сравнительно слабое действие на изолированные органы, где запасы норадреналина истощаются при промывании искусственной питательной жидкостью и не восстанавливаются из-за отсутствия центральных симпатических импульсов. Так, эфедрин, согласно опытам нашей лаборатории, не суживает полностью сосуды изолированного уха кролика, но оказывает сильный сосудосуживающий эффект на изолированном ухе с сохраненным нервом по методике Μ. П. Николаева.
Типичный адреномиметик непрямого действия тирамин в медицине не применяется вследствие своей нестойкости, зависящей от быстрого разрушения аминоксидазой.

Из адреномиметиков непрямого действия широко применяется в медицинской практике солянокислая соль алкалоида эфедрина.

Он содержится в так называемой Кузьмичевой траве (эфедре), дико растущей в Поволжье и издавна применявшейся в русской народной медицине. То же растение под названием Ма-Хуанг применяется в китайской медицине.
Так как эфедрин не содержит гидроксилов у ароматического кольца, он не подвергается действию катехол-О-метилтрансферазы, а благодаря наличию метильной группы в α-положении боковой цепочки стоек по отношению к аминоксидазе и оказывает сравнительно с катехоламинами длительное действие; эффективен также при приеме внутрь. Эфедрин оказывает миметическое действие как в α-, так и в β-адренорецепторах.
Эфедрина гидрохлорид применяется при бронхиальной астме для предупреждения приступов. Прессорное действие эфедрина используется для предупреждения падения кровяного давления при спинномозговой анестезии, а также при сосудистом коллапсе. Местно раствор эфедрина применяется в отоларингологической практике для сужения сосудов слизистой и уменьшения ее набухания при рините.

Фенамин (синоним — амфетамин) является адреномиметики непрямого действия. Применяется в виде сульфата.
Фенамин весьма резистентен к аминоксидазе благодаря наличию метальной группы в α-положении боковой цепочки, a также устойчив в связи с отсутствием гидроксилов, обладает сильным центральным действием. Его периферическое адреномиметическое действие в медицине не используется.
Терапевтические его дозы вызывают у человека ощущение прилива сил, исчезновения чувства усталости, повышение двигательной и речевой активности, а также снижение аппетита. В опытах на животных фенамин в достаточных дозах вызывает гипертермию, стереотипную двигательную активность. Характерным для фенамина является вызываемая им «групповая токсичность», т. е. повышенная его токсичность у крыс и мышей при нахождении группы их в ограниченном помещении. Возбуждающее действие фенамина сказывается также в пробуждении от сна, вызванного снотворным.
Предполагается, что все эти эффекты являются результатом возбуждения им центральных адренорецепторов. Предположение об адреномиметическом характере центрального действия фенамина было сделано по аналогии с его несомненным периферическим адреномиметическим действием. Как было сказано выше, фенамин по механизму своего периферического действия относится к адреномиметикам непрямого действия, которое объясняется вытеснением норадреналина из его депо. Наиболее веским доказательством косвенного механизма периферического адреномиметического действия фенамина является отсутствие эффекта после истощения запасов норадреналина вслед за дегенерацией перерезанных симпатических волокон или понижением его содержания, вызванного резерпином. Достигнуть оперативным путем полной дегенерации центральных адренергических нейронов практически невозможно, а после резерпинизации животного центральное действие фенамина не уменьшается, а даже несколько возрастает. Это давало основание предполагать, что в противоположность периферическому центральное действие фенамина является не косвенным, а прямым его влиянием на адренорецепторы.
Однако открытие ингибиторов синтеза катехоламинов л применение этих ингибиторов для анализа фармакологических эффектов заставили пересмотреть это заключение. Оказалось, что предварительное введение α-метилтирозина, избирательного ингибитора тирозин-3-гидроксилазы — фермента, катализирующего превращение тирозина в ДОФА, полностью предотвращает центральное возбуждающее действие фенамина. Активность фенамина у животных, получивших метилтирозин, может появиться вновь после введения ДОФА, которая восстанавливает синтез катехоламинов н возвращает к норме уровень их в мозге, пониженный ингибитором. Из этого следует, что и для центрального, как и для периферического, действия фенамина необходимо наличие в пресинаптических образованиях медиатора, вытеснением которого в синаптическую щель объясняется действие фенамина, т. е. действие его на центральные и периферические адренорецепторы имеет косвенный, а не прямой механизм.
Согласно создавшимся теперь представлениям, сохранение возбуждающего центрального действия фенамина, несмотря на предварительное введение резерпина, объясняется тем, что для косвенного действия фенамина требуется вовсе не весь запас эндогенного норадреналина, а лишь сравнительно небольшое количество свежесинтезированного медиатора, который может быть мобилизован фенамином. Известно, что ресинтез норадреналина в центральных нейронах совершается значительно быстрее, чем в периферических. Поэтому при нарушении резерпином способности адренергических окончаний удерживать норадреналин его запасы в центральных нейронах в противоположность периферическим пополняются только что синтезированным норадреналином в количестве, достаточном для проявления эффекта фенамина.
Таким образом, можно заключить, что центральное адреномиметическое действие фенамина, как и периферическое, обусловлено его способностью мобилизовать медиатор. Некоторую роль в этом играет способность фенамина задерживать обратный захват норадреналина, а также тормозить аминоксидазу.
Однако в центральном адреномиметическом действии фенамина имеется особенность. В то время как на периферии все адренергические окончания своим медиатором имеют норадреналин, в головном мозге, а особенно в полосатом теле, адренергическим медиатором служит также дофамин. При своем действии на окончания центральных адренергических нейронов фенамин вытесняет из них как норадреналин, так и дофамин, которые воздействуют по-разному на постсинаптические рецепторы. Считается, что повышение двигательной активности и агрессивность, вызываемые фенамином, являются результатом мобилизации норадреналина, а стереотипия связана с вытеснением дофамина. Об этом свидетельствуют опыты с веществами, тормозящими различные стороны синтеза катехоламинов. Оказалось, что α-метилтирозин, тормозящий синтез как дофамина, так и норадреналина, предупреждает все стороны действия фенамина, между тем как ингибиторы дофамин-гидроксилазы; (дисульфирам — синонимы: антабус и тетурам, а также диэтилтиокарбомат), тормозящие синтез только норадреналина, предупреждают вызываемые фенамином двигательную активность и агрессивность, но не предотвращают стереотипию.

Фенамин применяется внутрь при патологической сонливости, при отравлении снотворными и при психической депрессии, однако при психической депрессии он уступает антидепрессантам группы имипрамина. В комбинации с центральными холинолитиками уменьшает гиперкинез, что объясняется, вероятно, мобилизацией дофамина.
Большинство синтетических адреномиметиков непрямого действия может рассматриваться как производные тирамина или фенамина. К ним относится паредрин.

Паредрин (синоним — гидроксиамфетамин) можно представить как тирамин с метальной группой в α-положении боковой цепочки или фенамин с гидроксилом в положении 4 ароматического кольца.
Метильная группа обеспечивает паредрину резистентность по отношению к аминоксидазе, и потому он обладает большой стойкостью в организме, а фенольный гидроксил затрудняет проникновение через гематоэнцефалический барьер и лишает центрального действия, свойственного фенамину. Паредрин обладает периферическим как α-, так и β-адреномиметическим действием, но применяется главным образом как сосудосуживающее средство внутрь для прессорного эффекта и местно для сужения сосудов в офтальмологической и отоларингологической практике.
Нафтизин (синонимы — санорин и нафазолин).

По своему строению очень далек от норадреналина и большинства его агонистов. Обладает симпатомиметическим действием: суживает сосуды, вызывает подъем кровяного давления, расширение зрачков, т. е. оказывает преимущественно α-адреномиметический эффект. Механизм действия точно не установлен, но так как нафтизин вызывает тахифилаксию и далек по строению от медиаторов, более вероятен непрямой механизм действия. Применяется в качестве местного сосудосуживающего средства при ринитах. Выпускается в виде гидрохлорида или нитрата.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »