Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Альфа-адреноблокаторы - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

АДРЕНО- И СИМПАТОЛИТИКИ
Постсинаптические а-α-адренолитики
( α-адреноблокаторы)
В то время как большинство адреномиметиков действуют в той или иной степени как на α-, так и на β-адренорецепторы, вещества, блокирующие эти рецепторы, постсинаптические адренолитики (называемые иначе адреноблокаторами), как правило, имеют более выраженное избирательное действие. Они блокируют либо α-, либо β-адренорецепторы и соответственно этому могут быть разделены на две группы — постсинаптические α- адренолитики и β-адренолитики (α-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы).
В отличие от адреномиметиков постсинаптические адренолитики принадлежат к очень различным химическим группам. Особенно это относится к α-адреноблокаторам. Постсинаптические α-адренолитики (α-адреноблокаторы) могут быть отнесены к следующим химическим группам: галоидалкиламинам, производным имидазолина, производным бензодиоксана, производным дибензазепина, производным тропина, алкалоидам спорыньи.
Галоидалкиламины. К этой группе относятся наиболее активные и длительно действующие α-адреноблокаторы. Первым представителем этой группы явился дибенамин.

Он был синтезирован и фармакологически изучен американскими авторами при изыскании и изучении так называемых «азотистых ипритов», предназначавшихся в качестве боевых отравляющих веществ и нашедших применение как «алкилирующие» противоопухолевые средства.
В отличие от азотистых ипритов, дибенамин и другие родственные ему галоидалкиламины, обладающие а-адреноблокирующим действием, имеют не две, а лишь одну галоидалкильную группу. Фармакологическое их действие, как и действие азотистых ипритов, основано на образовании химически весьма активного этилениммониевого цикла, который и обеспечивает прочную связь атакующей молекулы с субстратом.

Следует думать, что этилениммониевый цикл реагирует с той же анионной группой рецептора, с которой реагирует аминная группа норадреналина. Однако в отличие от реакции с медиатором анионная группа рецептора образует с этилениммониевой группой ковалентную прочную связь. Благодаря этому блокирование адренорецепторов дибенамином и близкими ему веществами является длительным и после однократной дозы продолжается 3—4 дня.
В то время как этилениммониевому кольцу, образующемуся из галоидэтиламинной группы, принадлежат оккупация и инактивация анионного центра рецептора, роль остальной части атакующей молекулы состоит в ее ориентации, обеспечивающей достаточное сближение ее активной группы с анионным центром рецептора.
При изучении структуры галоидалкиламинов, обладающих адреноблокирующими свойствами, было установлено, что их молекула должна содержать непременно хотя бы одно ароматическое кольцо, соединенное с аминогруппой посредством алифатического мостика. Очевидно, это ароматическое кольцо играет ориентирующую роль, реагируя посредством связей Ван-дер- Ваальса с гидрофобной частью поверхности рецептора, которая реагирует с ароматическим кольцом медиатора. Благодаря этому находящийся на некотором расстоянии азот сближается с анионным центром рецептора и образующееся затем этилениммониевое кольцо прочно реагирует с этим центром.
Такое представление подтверждается двухфазностью адреноблокирующего действия дибенамина и других веществ этой группы. В начале этого действия оно носит характер конкуренции с медиатором за реакцию с рецептором, и в это время большая концентрация норадреналина и его агонистов предотвращает адренолитическое действие веществ этой группы. Следовательно, в этой начальной фазе принимают участие не ковалентные прочные связи, а слабые связи, как и в реакции рецептора с медиатором. В дальнейшем же наступает вторая фаза, при которой даже самая высокая концентрация норадреналина уже не способна устранить адренолитическое действие веществ этой группы и которая носит необратимый характер, что свидетельствует об образовании к этому времени прочных ковалентных связей с рецептором. Этим же механизмом объясняется и медленность развития действия адренолитиков этой группы, для которого даже при внутривенном их введении требуется 1—2 ч. Это время необходимо для образования этилениммониевых циклов, которые обеспечивают прочную связь адренолитика с рецептором и его блокирование.
Адреноблокаторы группы дибенамина обладают избирательным действием на α-адренорецепторы. Эта избирательность объясняется, вероятно, тем, что при действии этих веществ происходит связывание анионной группы рецептора, в то время как пункты рецептора, реагирующие с гидроксилами ароматического кольца, остаются не оккупированными вследствие отсутствия в молекуле адренолитиков этого рода соответствующих активных групп. Считается, что анионная группа играет основную роль в реакции α-адренорецепторов с медиатором, тогда как в реакции β-адренорецепторов с медиатором главную роль играет взаимодействие их с гидроксилами ароматического кольца.
Описано несколько сот галоидалкиламинов, обладающих адренолитическим действием. В медицинской практике используются те из них, которые эффективны при приеме внутрь, в частности феноксибензамин. Строение его отличается от дибенамина тем, что одна из бензиловых групп заменена фенокси- изопропильным радикалом. При такой замене ароматическое кольцо, ориентирующее положение молекулы относительно рецептора, более удалено от азота, что, вероятно, создает возможность большего сближения азота адренолитика с анионной группой рецептора.

Считается, что метильная группа в α-положении соединительной цепочки содействует лучшему всасыванию препарата слизистой. В отличие от дибенамина феноксибензамин пригоден для приема внутрь и обладает более сильным а-адреноблокирующим действием.
Симпатолитин — бромистый аналог дибенамина, созданный нашим коллективом, был синтезирован Г. Гимпельсоном и фармакологически обследован Р. А. Хауниной (1951, 1953). В своих опытах Р. А. Хаунина показала, что симпатолитин предупреждает и извращает прессорное действие адреналина, предупреждает сосудосуживающий эффект раздражения брюшной симпатической цепочки и сокращение третьего века кошки, вызываемое раздражением шейного симпатического нерва.

По своему антагонизму к адреналину симпатолитин оказался в 8—10 раз, а по блокированию симпатических импульсов — в 3—4 раза активнее дибенамина. После однократного введения симпатолитина (1—5 мг) собаке внутривенно адренолитическое действие продолжается 3—5 дней. Инотропное и хронотропное действие адреналина на сердце симпатолитином не снимается. Не препятствует он и тормозящему действию адреналина на сокращения кишечника, а также не устраняет гипергликемического действия адреналина.
Таким образом, согласно современной терминологии, он обладает мощным и длительным α-адреноблокирующим действием и не влияет на β-адренорецепторы.
Большая его адренолитическая и симпатолитическая активность по сравнению с дибенамином объясняется тем, что благодаря большей подвижности атома брома по сравнению с хлором быстрее образуются этилениммониевые кольца. Вместе с тем бромсодержащие галоидалкиламины, каковым является симпатолитин, плохо всасываются слизистой, и потому для приема внутрь симпатолитин мало пригоден. Симпатолитин был успешно использован советскими авторами в экспериментах для блокирования α-адренорецепторов.
α-Адренолитическое действие феноксибензамина используется в практической медицине для расширения периферических сосудов при их спазмах, в частности при болезни Рейно. В этих случаях препарат назначается внутрь в виде таблеток. Расширение кожных сосудов конечностей проявляется порозовением кожи и повышением кожной температуры. Попытки применить α-адренолитики как сосудорасширяющие гипотензивные средства при гипертонии успеха не имели.
Большое внимание привлекли данные о благоприятном действии феноксибензамина при травматическом шоке. Основным угрожающим жизни явлением при травматическом шоке является падение кровяного давления. Однако введение сосудосуживающих средств, в частности α-адреномиметиков, в этом случае не показано. Наблюдениями установлено, что введение норадреналина и других α-адреномиметиков не устраняет падения кровяного давления при шоке. По-видимому, это объясняется тем, что при шоке чрезвычайный поток симпатических импульсов вызывается выделением чрезмерного количества норадреналина, вследствие чего повреждаются адренорецепторы. Дополнительное введение норадреналина может лишь усугубить патологическое состояние. Наоборот, α-адренолитики могут защитить адренорецепторы от повреждающего действия токсической концентрации норадреналина-медиатора. Следует заметить, что благоприятный эффект от феноксибензамина при шоке наблюдается лишь в том случае, когда недостаток объема крови, вызванный катастрофическим расширением сосудов, предварительно компенсируется введением кровезамещающей жидкости. При травматическом шоке феноксибензамин вводится внутривенно.
Остальные α-адренолитики в отличие от галоидалкиламинов вызывают лишь временное легкообратимое блокирование  адренорецепторов, и действие их рассматривается как конкурентно антагонистическое по отношению к норадреналину.
Имидазолиновые производные: толазолин (синонимы — присколь, бензолин).

Толазолин, выпущенный в свое время в СССР под названием «бензолин», был подробно обследован в нашей лаборатории А. А. Петропавловской (1948, 1949). Ею было обнаружено, что бензолин, наряду с адренолитическим действием, имеет некоторые гистаминоподобные свойства. Так, он повышает секрецию желудочного сока. Адренолитическое действие толазолина оценивали по его способности предупреждать прессорный эффект адреналина и вызываемое последним сокращение рога непеременной матки кролика, т. е., согласно существующей теперь терминологии, он обладает α-адреноблокирующим действием. На гладкие мышцы сосудов толазолин оказывает также прямое расширяющее действие. Применяется, как и другие а-адрено- блокаторы, при спазмах периферических сосудов.
Фентоламин (синоним — регитин), как и толазолин, является производным имидазолина, но оказывает более сильное адреноблокирующее действие, чем толазолин, и сравнительно менее высаженное гистаминоподобное действие. Применяется, как и толазолин, главным образом при спазмах периферических сосудов внутрь в виде гидрохлорида. Как и большинство других адренолитиков, препарат более эффективно устраняет действие адреналина, чем симпатические импульсы, поэтому применяется для диагностики феохромоцитомы, так как он при этом заболевании значительно снижает кровяное давление, высокий уровень которого зависит от гиперадреналинемии.

Производные бензодиоксана. Пипероксан (синоним — 933F), производное бензодиоксана. Относится к сравнительно кратковременным и слабо действующим α-адренолитикам. Был одним из первых синтетических препаратов такого вида действия.
В настоящее время вследствие побочных эффектов практического применения не имеет.

Изучая фармакологические свойства оригинального советского препарата пирроксана, С. С. Крылов и Η. Т. Старых (1972) нашли, что он обладает периферическим и центральным преимущественно α-адреноблокирующим действием. Препарат получил клиническое применение.

Производное дибензазепина — азепетин. Подобно другим α-адренолитикам применяется при спазмах периферических сосудов.
Производные тропина. Тропафен — оригинальный советский препарат из группы производных тропина, синтезированный, изученный и введенный в медицинскую практику сотрудниками ВНИХФИ [Машковский М. Д., Зайцева К. А., 1956]. Химически является сложным эфиром тропина и ароматической кислоты и потому по своей структуре близок к атропину. Судя по строению, от него можно ожидать не адренолитических, а холинолитических свойств. Действительно, тропафен обладает холинолитическим действием, но слабо выраженным, тогда как адренолитическое действие у него преобладает.

Тропафен рекомендуется для снятия спазма периферических сосудов и для купирования гипертонических кризов. Применяется также для диагностики феохромоцитомы.
Алкалоиды спорыньи. Алкалоиды маточных рожков давно известны как адренолитики. Они были использованы Н. Dali в его классических работах с адреналином и близкими к нему веществами. Алкалоиды спорыньи являются производными лизергиновой кислоты. К ним относятся алкалоиды группы эрготоксина (синонимы — эргокристин, эргокорнин и эргокриптин), эрготамин и эргоновин (синоним — эргометрин). В алкалоидах группы эрготоксина и в эрготамине лизергиновая кислота пептидными связями соединена с аминокислотами, и их молекулы отличаются высокой относительной молекулярной массой. Только эти алкалоиды спорыньи обладают адренолитическим действием. В молекуле эргоновина лизергиновая кислота соединена амидной связью с аминоспиртом и имеет сравнительно небольшую относительную молекулярную массу. Этот алкалоид лишен адренолитических свойств и обладает лишь действием на матку.

Также лишен адренолитических свойств синтетически полученный из лизергиновой кислоты ее диэтиламид (LSD), обладающий сильнейшими психогенными свойствами и являющийся антагонистом серотонина.
Сложная структура алкалоидов спорыньи, обладающих адренолитическим действием, не имеющим ничего общего со строением норадреналина, не дает возможности строить предположения о том, каким образом их молекулы осуществляют блокирование адренорецепторов. Возможно, что их адренолитическое действие объясняется прямым воздействием не на рецептор, с которым реагирует норадреналин, а на какие-то иные звенья процесса, возникающего при передаче адренергических импульсов (аллохронное действие по нашей номенклатуре). Эту  точку зрения М. Л. Беленький и М. А. Витолиня (1961) обосновали анализом механизма действия малых доз дигидроэрготоксина и дигидроэрготамина. Эти дозы вызывают прессорный эффект и сокращение третьего века кошки.
Полученные эффекты М. Л. Беленький, как и некоторые другие авторитетные фармакологи, рассматривал как проявление адреномиметического действия алкалоидов спорыньи, которое при больших дозах переходит в адренолитическое. Симпатомиметический характер этого действия подтверждается тем, что оно усиливается на фоне действия ганглиолитиков, а также кокаина и резерпина, т. е. агентов, повышающих адреномиметическое действие. Однако адреномиметическое действие малых доз алкалоидов спорыньи не снимается дибенамином, блокирующим те элементы адренорецепторов, на которые действует норадреналин. На этом основании М. Л. Беленький делает вывод, что алкалоиды спорыньи действуют на иные, более удаленные звенья адренореактивной системы, чем рецепторы, на которые действуют норадреналин и дибенамин.
Адренолитическое действие эрготамина и алкалоидов группы эрготоксина усиливается присоединением к их молекулам двух атомов водорода в ближайшем к карбоксилу ядре лизергиновой кислоты, имеющему двойную связь. Смесь гидрогенизированных таким образом алкалоидов группы эрготоксина, выпускаемая в виде этансульфонатов, называется дигидроэрготоксином (синонимы — редергам и гидергин), а гидрогенизированный эрготамин, выпускаемый в виде метансульфоната,— дигидроэрготамином. Как и другие α-адренолитики, дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин применяются как сосудорасширяющие средства главным образом при спазмах периферических сосудов (болезнь Рейно и т. п.).
Французские ученые полагали, что созданный ими гипотензивный препарат клонидин (клонифен) обладает центральным адренолитическим действием, чем объясняется его гипотензивный эффект.

Действительно, клонидин является центрально действующим гипотензивным средством, но механизм его действия точно не установлен, и центральное его адренолитическое действие находится под сомнением.
Существует мнение, что клонидин обладает не адренолитическим, а, наоборот, центральным α-адреномиметическим действием, благодаря которому он оказывает тормозящее влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга. Согласно исследованиям финских авторов гипотензивное действие клонидина объясняется его влиянием на центральные опиатные рецепторы [Sogrranen N., 1972].
Как адренолитик с преимущественным центральным действием представляет интерес препарат, созданный в фармакологическом отделе ИЭМ АМН СССР и названный нами фепрацет. Идея создания этого препарата состояла в увеличении габаритов молекулы фенамина с целью превращения его из адреномиметика в адренолитик. Таким образом, мы следовали по тому же пути «утяжеления» молекулы агониста, который успешно используется для получения холинолитиков на основе структуры ацетилхолина и его агонистов (см. раздел «Холинолитики»).

В качестве исходной структуры нами был взят не медиатор норадреналин, а его агонист фенамин, так как последний обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать мощное центральное действие. Для «утяжеления» молекулы фенамина к азоту был присоединен остаток парааминофенилуксусной кислоты. Полученный амид содержит ароматическое гидрофобное кольцо, способное создавать связи Ван-дер-Ваальса, а с другой стороны, при наличии незамещенной аминогруппы обладает достаточной растворимостью.
Фепрацет по действию на электроэнцефалограмму животных и по влиянию на температуру тела является антагонистом фенамина [Федяева Л. П., 1965, 1966], т. е., судя по этому, обладает центральным адренолитическим действием.
В наших экспериментальных работах мы пользуемся фепрацетом для блокирования центральных адренергических синапсов.
При рассмотрении химического строения перечисленных выше адренолитиков, производных имидазолина, бензодиоксана и тропина, которым приписывается конкурентный антагонизм с норадреналином, обнаруживается, что их структура очень далека от строения норадреналина.
Объединяющей чертой их химического строения является лишь то, что все они содержат в молекуле третичный азот, а на некотором расстоянии от него ароматические кольца. Можно себе представить, что третичный азот этих соединений, окруженный сравнительно громоздкими кольцами, блокирует анионную группу α-рецептора, играющую основную роль в его реакции с медиатором, а ароматическое кольцо, как и ароматическое кольцо норадреналина, образуя связи Ван-дер-Ваальса с соответствующей частью рецептора, обеспечивает атакующей  молекуле должную ориентацию. Однако расстояние между азотом и ароматическим кольцом у большинства этих соединений не соответствует расстоянию между азотом и ароматическим кольцом у норадреналина и ближайших к нему агонистов, что плохо вяжется с подобным предположением.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »