Бета-адреноблокаторы - Нейрофармакология

Постсинаптические β-адренолитики ( β-адреноблокаторы)
Сравнительно небольшая группа β-адренолитиков по своему строению более однообразна, чем α-адренолитики, и ближе по структуре к норадреналину и его агонисту, возбуждающему β- адренорецепторы,— изадрину.
Из числа синтезированных до сих пор β-адренолитиков наиболее изучены три соединения: дихлоризопротеренол (DCI), пронеталол (неталид) и анаприлин (пропранолол, индерал). Последний, как обладающий наибольшей избирательностью действия при сравнительно малой токсичности, нашел клиническое применение. Все эти β-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами изадрина (изопротеренола), предупреждают и устраняют вызываемое им расширение сосудов и бронхов, ускорение и усиление сокращений сердца, а также вызываемое изадрином изменение тканевого обмена.
β-Адренолитики, блокируя β-рецепторы, устраняют возбуждающее действие на эти рецепторы адреномиметиков. Так, они изменяют характер действия адреналина, приближая его к норадреналину. После их введения адреналин уже не вызывает первоначального падения кровяного давления, не расширяет бронхов и не действует на ритм и силу сердечных сокращений. Предупреждая расслабление кишечных мышц, вызываемое изадрином, β-адренолитики не устраняют расслабления кишечных мышц, вызываемого адреналином и норадреналином, продолжающих действовать посредством находящихся в мышечной стенке кишечника α-адренорецепторов. На α-адренорецепторы перечисленные β-адренолитики практически не действуют.

Из трех названных соединений так называемый DCI был синтезирован в поисках производных изадрина, обладающих, как и последний, β-адреномиметическим действием. Заменяя гидроксилы изадрина при его фенольном кольце на хлор, получили так называемый дихлоризопротеренол, кратко DCI.
Фармакологическое обследование показало, что дихлоризопротеренол оказывает слабое первоначальное β-адреномиметическое действие, за которым следует длительное и сильно выраженное β-адреноблокирующее действие. Следовательно, DCI обладает частичным агонистическим и более выраженным антагонистическим действием по отношению к изадрину. Несомненно, этот антагонизм основан на структурном их сходстве и носит конкурентный характер.
Вследствие начального возбуждения β-рецепторов, вызывающего тахикардию и падение кровяного давления, а также из- за некоторых других неблагоприятных эффектов DCI не нашел клинического применения.
Более пригоден для этой цели препарат, близкий по строению к DCI и изадрину,— пронеталол (синоним — неталид). Его структуру можно себе представить как молекулу изадрина, на месте пирокатехиновых гидроксилов которого стоит ароматическое кольцо, составляющее с фенильным кольцом изадрина нафтильную группу.

Пронеталол, хотя и в меньшей степени, чем DCI, вызывает перед блокированием возбуждение β-рецепторов и в настоящее время также в медицинской практике не применяется. Он заменен более сильным избирательно действующим β-адренолитиком анаприлином.

Как видно из формулы, анаприлин (синонимы — обзидан, индерал, пропранолол), как и другие β-адренолитики, имеет сходство с изадрином. Как и пронеталол, анаприлин содержит нафтильную, а не пирокатехиновую группу, т. е. можно себе представить, что гидроксилы последней замещены ароматическим кольцом. Боковая цепочка у всех трех перечисленных β- адренолитиков содержит, как и у изадрина, изопропиламин-этанольную группу. Однако, в отличие от изадрина, пронеталола и DCI, у анаприлина она присоединена не прямо к ароматическому кольцу, а через посредство группы —О—СН2. Это удаляет аминный азот от ароматического кольца на расстояние большее, чем предполагаемое расстояние между соответствующими  группами рецептора. Однако у анаприлина боковая цепочка присоединена к ароматическому кольцу на один его углеродный атом ближе к замещенным атомам.
Анаприлин из всех предложенных к настоящему времени β- адренолитиков находит наиболее широкое применение в клинике, главным образом при аритмиях, а также при стенокардии. Вероятно, противоаритмическое его действие объясняется изменением обмена в сердечной мышце при блокировании β-рецепторов, но, возможно, оно и не связано с β-блокирующим действием анаприлина.
При сравнении строения описанных β-адренолитиков со строением ближайшего к норадреналину β-адреномиметика изадрина видно, что наиболее существенным общим для всех них отличием является замещение гидроксилов пирокатехинового кольца, которые, как было сказано выше, имеют решающее значение для реакции с β-адренорецепторами. По-видимому, такое замещение лишает молекулу способности активировать β-рецепторы, сохраняя способность связывать их.
К β-адренолитикам относится близкий по строению к изадрину окспренолол (синонимы—тразикор, коретал), обладающий выраженным β-адренолитическим действием на сердце и применяемый главным образом при аритмиях.

Зарубежными фирмами предложено еще несколько β-адренолитиков, не имеющих преимуществ перед анаприлином.
При сопоставлении структуры у всех известных веществ, обладающих β-адреноблокирующим действием, видно, что в отличие от α-адреноблокаторов они имеют структурное сходство с норадреналином и особенно с β-адреномиметическим агентом изадрином, что и является причиной конкурентного блокирования ими β-рецепторов.