Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Серотонин - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Среди биогенных аминов, принимающих участие в деятельности центральной нервной системы, находится серотонин (5-гидрокситриптамин).
В 30-х годах нашего столетия итальянский фармаколог V. Erspamer, изучая биологически активные агенты, находящиеся в слизистой желудочно-кишечного тракта, выделил из нее вещества, обладающие сильным возбуждающим действием на гладкие мышцы. Он назвал это вещество энтерамином. Несколько позднее американские исследователи, изучая вещества, освобождающиеся при свертывании крови и сообщающие ей сосудосуживающие свойства, выделили субстанцию, названную ими серотонином.
Впоследствии удалось выделить серотонин в виде основания и определить его химическую структуру. Он оказался производным индола, 5-гидрокситриптамином.
Сокращенно это соединение называется 5-НТ, хотя часто его называют серотонином, и этот термин преимущественно применяется в советской литературе.

После определения химического строения серотонина V. Ersратег пришел к заключению, что выделенный им из слизистой кишечника энтерамин имеет ту же структуру.
Многочисленные фармакологические исследования показали, что серотонин имеет многостороннее действие.
Значительно выражено его раздражающее действие на чувствительные нервные окончания, и часть эффектов на дыхание и кровообращение при внутривенном введении серотонина является результатом рефлексов, возникающих с сосудистых рефлексогенных зон.
Серотонин обладает прямым положительным ино- и хронотропным действием на сердце, но при резорбтивном действии оно маскируется рефлекторной вагусной брадикардией. Благодаря прямому возбуждающему действию на гладкие мышцы сосудов серотонин при внутривенном введении вызывает прессорный эффект. Другие гладкие мышцы, особенно гладкие мышцы кишечника, также имеют свойство возбуждаться под влиянием серотонина.
Через гематоэнцефалический барьер серотонин проникает плохо, и при резорбтивном его действии реакция со стороны центральной нервной системы является рефлекторной.
При изучении прямого действия на различные пункты мозга серотонин вводится путем электрофореза, микроинъекцией или в желудочки мозга.
В организме млекопитающих серотонин преимущественно находится в слизистой желудка и кишечника, в тканях мозга и тромбоцитах крови. В мозге серотонин сосредоточен в особых нейронах, где он обнаруживается гистофлюориметрически. Тела этих нейронов находятся в системе ядер шва варолиева моста в стволе мозга, а аксоны распространяются по головному и спинному мозгу.
Большое внимание привлекло высокое содержание серотонина в ткани мозга. При разрушении областей мозга, в которых сосредоточены тела «серотониновых нейронов», содержание серотонина в мозге падает. Считается, что в эффектах, наблюдающихся при электрораздражении этих областей, принимает участие серотонин, выделяющийся из нейронов в синаптическую щель и играющий, таким образом, роль медиатора [Brodie В. a. Watson D., 1968].
При введении серотонина путем ионтофореза в области, где расположены окончания «серотониновых нейронов», а также при инъекции его в желудочки мозга наблюдается, как и при воздействии норадреналином, в большинстве случаев угнетающий эффект, а в некоторых возбуждающий.
Одним из факторов, говорящих в пользу того, что серотонин принимает участие в деятельности головного мозга и что нарушение этого участия может вызывать психоз, является картина отравления диэтиламидом лизергиновой кислоты (LSD). Психотогенные свойства этого производного лизергиновой кислоты, содержащейся в алкалоидах спорыньи, были случайно обнаружены на себе самом швейцарским химиком Гофманом, работавшим с этими алкалоидами. Прием ничтожных доз LSD вызывает галлюцинации и нарушения психики, напоминающие психоз. Галлюциногенными свойствами обладают также близкие к серотонину некоторые производные триптамина, в частности диэтилтриптамин. Английский фармаколог Гэддум показал, что LSD является антагонистом серотонина, снимая действие последнего на гладкие мышцы. Лизергиновая кислота и ее диэтил- амид содержат, как и серотонин, индоловое кольцо. Наличие его позволяет допустить, что антагонизм между ними носит конкурентный характер. Вполне вероятно, что центральное психогенное действие LSD является результатом его конкуренции с серотонином за серотониновые рецепторы в головном мозге. Для оценки возможной роли серотонина в деятельности головного мозга следует обратиться к его синтезу и разрушению в организме.

Источником синтеза серотонина является аминокислота триптофан, поступающая в организм с пищей и в основном служащая для синтеза белков, 2 % поступающего в организм триптофана под влиянием фермента триптофангидроксилазы превращаются в 5-гидрокситриптофан (5-НТР), последний же, декарбоксилируясь, превращается в 5-гидрокситриптамин (5-НТ), т. е. в серотонин.


Фермент, катализирующий это последнее превращение,— декарбоксилаза ароматических L-аминокислот — идентичен дофа-декарбоксилазе, т. е. ферменту, участвующему также в синтезе норадреналина. Ступенью синтеза серотонина, протекающей наиболее медленно, является превращение триптофана в 5-гидрокситриптофан. Именно эта ступень определяет время течения всего синтеза. Фермент, обеспечивающий эту стадию синтеза, обладает вместе с тем наибольшей специфичностью. Известен специфический ингибитор этого фермента — парахлорфенилаланин, который вызывает значительное уменьшение содержания 5-НТ в тканях.
Разрушение серотонина в тканях происходит путем окислительного дезаминирования, под влиянием аминоксидазы, т. е. под влиянием того же фермента, который участвует в разрушении норадреналина.
Таким образом, как норадреналин, так и серотонин являются моноаминами, получающимися в организме из аминокислот,— тирозина и триптофана соответственно.
Первой стадией их синтеза является присоединение к аминокислоте гидроксила, осуществляемое под влиянием особых специфических ферментов. Дальнейшая стадия синтеза — окислительное дезаминирование — совершается общим для обоих аминов ферментом.
Разрушение норадреналина и серотина посредством окислительного дезаминирования происходит под влиянием одного и того же фермента аминоксидазы, и ее ингибиторы вызывают повышение содержания в мозге как норадреналина, так и серотонина.
Сходство между этими двумя биогенными аминами проявляется в одинаковом отношении к некоторым нейротропным веществам. Резерпин вызывает уменьшение содержания в мозге как норадреналина и дофамина, так и серотонина, а  трициклические антидепрессанты (группы имипрамина) приводят к повышению их содержания.
Влияние резерпина, ингибиторов аминоксидазы и трициклических антидепрессантов на содержание моноаминов в мозге дало основание предполагать, что этим влиянием объясняется их психотропное действие. Согласно этим представлениям седативное действие резерпина объясняется понижением содержания в мозге биогенных моноаминов, а возбуждающее действие ингибиторов аминоксидазы и трициклических антидепрессантов — его повышением.
Такое толкование находится в некотором противоречии с результатами прямого воздействия на мозг норадреналина и серотонина, при введении их ионтофорезом или микроинъекцией. Как было сказано выше, при таком воздействии норадреналин и серотонин в большинстве случаев оказывают угнетающий эффект, в то время как при накоплении их, вызываемом ингибиторами аминоксидазы и антидепрессантами, наблюдается повышение активности головного мозга.
Одним из объяснений этого противоречия может быть представление, что в условиях введения экзогенных моноаминов в мозг извне они действуют иначе, чем те же моноамины, но эндогенного происхождения в условиях их выделения из окончаний аксонов в синаптические щели.
Если согласиться с предположением, что уменьшение содержания в мозговой ткани биогенных моноаминов под влиянием резерпина и увеличение их под влиянием ингибиторов аминоксидазы и антидепрессантов являются причиной действия на центральную нервную систему этих психотропных веществ, встает вопрос: какому из биогенных аминов принадлежит ведущая роль в действии этих веществ, а следовательно, и в возникновении психопатологических состояний, при которых они применяются.
До сих пор нет решительных доказательств в пользу как «норадреналиновой», так и «серотониновой» гипотез психики и соответствующего толкования механизма действия психотропных средств. На сегодняшний день обе эти гипотезы имеют право на жизнь, так как позволяют понять биохимическую сущность наиболее трудных для анализа патологических процессов и обосновывают их фармакотерапию.
Внимание психофармакологов и психиатров привлек вопрос о влиянии серотонина на стадии сна [Oswald I., 1968]. По современным данным, сон в своем течении периодически проходит две стадии. Начинается сон с так называемой «ортодоксальной» стадии, которая характеризуется появлением на электрокортикограмме медленных волн. Поэтому эту стадию иначе называют стадией медленных волн. У человека она длится 60— 90 мин и сменяется второй, так называемой «парадоксальной» стадией. Во время этой стадии наступает десинхронизация электрической активности коры мозга, и на электрокортикограмме появляются частые волны, характерные для пробуждения. Вместе с тем появляются частые ритмические движения глазных яблок и, согласно показаниям людей, разбуженных в это время, имеются яркие сновидения. Иначе эту стадию называют стадией быстрых движений глаз, или дремотной стадией.
Обычно парадоксальная стадия продолжается у человека около 20 мин, чтобы вновь смениться ортодоксальной стадией. Таким образом, в течение ночи у здорового человека сон состоит из 5 сменяющих, друг друга периодов.
Согласно экспериментам на животных, введение серотонина в желудочки мозга увеличивает длительность ортодоксальной стадии сна. Наоборот, разрушение узлов мозга, в которых сосредоточены тела серотониновых нейронов, влечет за собой падение содержания серотонина в мозге, вызывая бессонницу.
Такой же эффект дает и ингибитор синтеза серотонина — парахлорфенилаланин. Бессонница, вызываемая этим ингибитором, может быть временно устранена введением непосредственного прекурзора серотонина 5-гидрокситриптофана (5-НТР), превращение которого в серотонин не нарушается ингибитором и который восстанавливает уровень серотонина в мозге.
На основании этих фактов и дополнительного фармакологического анализа было построено представление о том, что серотонин мозга является одним из важных факторов, формирующих нормальный сон [Jouvet М., 1968].



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »