Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Гистамин и его антагонисты - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Гистамин при участии фермента гистидиндекарбоксилазы образуется из аминокислоты гистидина, входящей в состав многих животных белков. В неактивном состоянии гистамин содержится в так называемых тучных клетках, из которых освобождается при их повреждении различными факторами, в частности при взаимодействии на поверхности клеток антител с соответствующими антигенами, т. е. при анафилаксии, когда не происходит нейтрализации антигенов антителами в крови. При этом из тучных клеток поступают в кровь, кроме гистамина, некоторые другие биогенные амины, в частности серотонин.

Гистамин освобождается из тучных клеток также под влиянием некоторых природных токсинов: животных (змеиный и пчелиный яды), растительных (например, содержащихся в крапиве) и бактериальных. Среди гистамин освобождающих средств имеется и ряд лекарственных веществ (курареподобные препараты, морфин и его производные и мн. др.). Гистамин освобождающие вещества иногда образуются в организме из некоторых пищевых продуктов (устрицы, земляника и др.).
Гистамин содержится не только в тучных клетках, но и в некоторых тканях вне тучных клеток. Значительное количество гистамина находится в ткани мозга. Самое высокое содержание гистамина в мозге имеется в гипоталамической области, особенно в мамиллярных телах. Там же находится большое количество гистидиндекарбоксилазы — фермента, участвующего в образовании гистамина, и гистамин метилтрансферазы — фермента, под влиянием которого происходит инактивирование гистамина. При участии этих ферментов происходит быстрое образование и инактивация гистамина в мозге, т. е. быстрый его «терновер», что служит одним из показателей участия гистамина в функции мозга. Предполагается, что гистамин является одним из медиаторов внутрицентральных импульсов.
При внутривенном или подкожном введении гистамин не оказывает прямого влияния на центральную нервную систему, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер, но при инъекции в желудочки мозга даже самые малые дозы гистамина влияют возбуждающе на некоторые центры, в частности на рвотный, а на другие оказывают успокаивающее действие. Эффекты гистамина предупреждаются избирательными его антагонистами. Большое количество гистамина вне тучных клеток находится в слизистой оболочке желудка. В настоящее время нет сомнения, что гистамин играет важную физиологическую роль в секреции желудочного сока, являясь специфическим возбудителем секреции соляной кислоты. Клетки, выделяющие соляную кислоту, снабжены гистаминовыми рецепторами. Уже самые малые дозы гистамина (0,3 мг, 0,5 мг) при внутримышечном введении вызывают у человека отделение желудочного сока, очень богатого соляной кислотой. Подобные дозы не вызывают у человека никаких других явлений. Это действие гистамина полностью предупреждается его антагонистами, блокирующими Н2-гистаминорецепторы.
Гистамин высокотоксичен. Наиболее характерные особенности его действия — спазмы гладких мышц и расширение капилляров. Расширение капилляров является результатом одновременного расширения прекапиллярных артериол и сужения посткапиллярных венул. Вместе с тем увеличивается проницаемость стенок мелких сосудов и капилляров. При резорбтивном действии гистамина наступает резкое падение кровяного артериального давления, так как в результате расширения капилляров в них сосредоточивается масса крови и ее объем становится не достаточным для заполнения кровяного русла. Вследствие выхода плазмы крови в результате повышения проницаемости сосудистых стенок наступает ее сгущение и уменьшается ее абсолютный объем.
Вызываемый гистамином спазм бронхов приводит к затруднению дыхания. При резорбтивном действии гистамина наблюдаются также спастические сокращения кишечника и матки. Спазм гладких мышц является результатом прямого действия на них гистамина, поскольку он наблюдается и на изолированных органах.
У различных видов животных чувствительность к гистамин; и характер его действия неодинаковы. Так, падение кровяного давления слабо проявляется у травоядных животных. Спазм бронхов выражен наиболее сильно у морских свинок.
Внутрикожное введение раствора гистамина вызывает реакцию, напоминающую ожог крапивой. На месте инъекции возни кают краснота и отечность кожи, зависящие от расширения капилляров и повышения их проницаемости, а также зуд, который объясняют раздражающим действием гистамина на соответствующие чувствительные рецепторы в коже.
В организме гистамин разрушается главным образом ферментом диаминоксидазой (гистаминазой). Большое количество этого фермента содержится в слизистой оболочке кишечника Этим объясняются слабое и непостоянное действие гистамин, при приеме его внутрь, а также относительная безвредность того гистамина, который постоянно образуется в кишечнике при распаде белков. Существуют и другие пути инактивации гиста мина в организме, а именно ацетилирование его аминогруппы и метилирование азота в имидазольном ядре.
Известен ряд синтетических соединений, являющихся антагонистами гистамина. Считают, что эти так называемые противогистаминные средства блокируют в тканях те биохимически системы, на которые действует гистамин (гистаминорецепторы)
Согласно современным представлениям действие гистамин, на различные органы осуществляется через два вида рецепторов: Н1 и Н2-гистаминорецепторы.
Сосуды и большинство гладких мышц содержат Н1-рецепторы. Обкладочные же железы слизистой желудка, выделяющие соляную кислоту, и клетки ведущих узлов сердца содержа Н1-рецепторы. Клетки ткани мозга содержат преимущественно, но также и Н2-рецепторы. Сам гистамин в одинаковой степени возбуждает как Н1, так и Н2-рецепторы. Различие между обоими видами гистаминорецепторов сказывается в их различной чувствительности к антагонистам гистамина, к так называемым антигистаминным веществам.

 Эти вещества снимают действие гистамина на кровяное давление и бронхи, но вовсе не влияют на вызываемую гистамином секрецию соляной кислоты. Типичными представителями блокаторов Н-гистаминорецепторов, Н-блокаторов, как их называют, являются димедрол и дипразин.
Антигистаминные вещества, блокирующие Н2-гистаминорецепторы, созданы лишь в течение последних лет, и из них только один циметидин, лишенный вредного побочного действия, нашел применение в практике как средство, угнетающее секрецию соляной кислоты. Циметидин имеет строение, коренным образом отличающееся от Н-блокатора. В отличие от последних он содержит имидазольное кольцо, которое и служит, вероятно, структурой, связывающей его с гистаминорецепторами. Боковая же цепочка, с одной стороны, препятствует реакции с Н1-рецепторами, с другой — мешает деформации макромолекулы Н2- рецептора, т. е. его возбуждению.

Циметидин (Cimet'idin) выпускается за рубежом фирмой SKF.
Среди противогистаминных средств, блокирующих Η1-рецепторы, имеются вещества, относящиеся к различным типам химических соединений. Для большинства подобных средств как блокаторов характерно следующее общее строение:

где R представляет собой ароматическую или гетероциклическую структуру; X — кислород, азот или метиленовую группы, a R1 и R2—чаще всего метильные группы.
Считают, что способность этих соединений реагировать с Н1- гистаминорецепторами объясняется наличием в их молекуле Группы —С—С—, аналогичной структуре боковой цепи в молекуле гистамина. Между известными Н1- и Н2-блокаторами имеется существенное отличие в физико-химических свойствах. Первые обладают достаточной липофильностью для проникновения В ЦНС из крови через гематоэнцефалический барьер, через который, подобно гистамину, не проникают вторые.

Н1-противогистаминные средства широко применяют при лечении различных типов аллергических состояний. Наиболее успешно применение противогистаминных средств при острых аллергических реакциях со стороны кожи и слизистых (крапивница, аллергический дерматит, аллергический насморк, сенная лихорадка). Терапевтический эффект от применения противогистаминных средств получают также при ангионевротическом отеке, сывороточной болезни, значительно реже при бронхиальной астме. При хронических кожных заболеваниях аллергической природы эффект противогистаминных средств нередко ограничивается только устранением чувства зуда.
Помимо противогистаминного действия, Н1-антагонистические вещества проявляют и другие виды фармакологической активности: они оказывают местноанестезирующее, холинолитическое и антиаритмическое действие.
Практически важной стороной фармакологического действия большинства Н1-противогистаминных средств является их угнетающее влияние на центральную нервную систему. Они оказывают седативное и слабое снотворное действие и потенцируют эффект наркотических, снотворных и анальгезирующих средств.
Различные противогистаминные средства отличаются друг от друга не только по противогистаминной активности, но и по степени выраженности других сторон их фармакологического действия.
Н1-противогистаминным средством наиболее простого строения является димедрол.

Димедрол оказывает выраженное Η1-противогистаминное действие. Он предотвращает смерть морской свинки от четырехкратной смертельной дозы гистамина, а также предотвращает и устраняет вызываемые гистамином падение кровяного давления и спазм гладких мышц.
Так как у димедрола имеются выраженные местноанестезирующие свойства, то при приеме его в форме порошков может возникать чувство онемения в слизистой ротовой полости. Благодаря холинолитическим свойствам димедрола и его прямому действию на гладкую мускулатуру он расслабляет спазмы гладкой мускулатуры и может быть использован в качестве спазмолитического средства. Холинолитическими свойствами димедрола объясняется сухость во рту, которая наблюдается при применении этого препарата. Димедрол оказывает седативное и слабое снотворное действие и имеет противорвотные свойства. Это его влияние на центральную нервную систему используют, применяя димедрол per se или в сочетании с другими снотворными при нарушении сна, а также назначая его для  предупреждения морской и воздушной болезни. С другой стороны, сонливость, вызываемую димедролом, нередко приходится рассматривать как побочное действие этого препарата, отражающееся на работоспособности больного.
Димедрол обычно принимают внутрь, но можно вводить его также внутримышечно и внутривенно. Под кожу его не вводят, так как он обладает раздражающими свойствами. При аллергических заболеваниях глаз димедрол часто применяют местно в виде глазных капель.
Противогистаминное действие оказывают также многие производные фенотиазина, в частности дипразин. Последний относится к числу наиболее мощных современных Η-противогистаминных средств.
Противогистаминная активность дипразина выше, чем димедрола. Сильнее выражены у него и седативные свойства. Подобно аминазину, дипразин потенцирует действие снотворных, наркотиков, анальгетиков, местноанестезирующих средств и обладает противорвотным действием.

Препараты. Димедрол (Dimedrolum). Легко растворимый в воде порошок. Выпускаются таблетки по 0,005—0,05 г и ампулы по 1 мл 1 % раствора для внутримышечного и внутривенного введений. Высшие дозы: разовая — 0,1 г, суточная — 0,25 г.
Дипразин (Dipfazinum). Легко растворимый в воде порошок. Выпускаются таблетки по 0,025 г и ампулы по 1 мл 2,5 % раствора для внутримышечного и внутривенного введений. Высшие дозы: разовая — 0,05 г, суточная — 0,15 г.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »