Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Глава XI
УЧАСТИЕ НОРАДРЕНАЛИНА-МЕДИАТОРА В ОБРАЗОВАНИИ НЕЙРОГЕННЫХ ДИСТРОФИИ
Влияние нервной системы на трофические процессы привлекало особое внимание И. П. Павлова. Свои наблюдения и мысли И. П. Павлов в 1922 г. подытожил в своем известном докладе «О трофической иннервации». В этом докладе он сообщил о поражениях, которые наблюдались у собак, подвергнутых операциям на желудочно-кишечном тракте, особенно когда в результате операции были смещены отдельные его участки и фиксированы в ненормальном положении. У некоторых собак, оперированных таким образом, появлялись язвы на слизистой рта, пузырчатая сыпь на коже, а в некоторых случаях — паралич задних конечностей.
Большинство собак постепенно выздоравливали, некоторые погибали после длительного заболевания. У одной из погибших собак на вскрытии была обнаружена дряблость сердечной мышцы.
Единственной возможной причиной наблюдавшихся поражений И. П. Павлов считал рефлексы, возникающие вследствие длительного раздражения желудочно-кишечного тракта. Предположение о рефлекторном расстройстве кровообращения как причине дистрофии И. П. Павлов отвергал. По его мнению, рефлексы, возникающие в ответ на чрезвычайное раздражение, влияют непосредственно на химизм тканей, т. е. на их трофику. Взгляды И. П. Павлова на расстройство нервной регуляции трофики как на причину дистрофии оказали глубокое влияние на работы его учеников — А. Д. Сперанского (1930, 1935), К. М. Быкова и И. Т. Курцина (1949), а также Л. А. Орбели (1923,1937). Последний, исходя из идей своего учителя, создал учение об адаптационно-трофической роли симпатической нервной системы. Все они признавали прямое действие нервной системы на трофику тканей.
В то время как советские физиологи и патофизиологи уделяли и уделяют большое внимание проблеме нервной регуляции трофики, фармакологический подход к этой проблеме до сих пор был мало использован. Между тем фармакологический анализ с применением современных избирательно действующих нейротропных средств дает возможность выявить те звенья рефлекторной дуги, которые принимают участие в регуляции трофических процессов, а также в реализации нейрогенной дистрофии.
Изучение действия фармакологических агентов на развитие и течение нейрогенных дистрофий может иметь и практическое значение, обнаруживая средства, пригодные для лекарственного предупреждения и лечения такого рода поражений.

Термин «трофика» приобрел разные значения. Под этим термином мы понимаем обменные процессы, обеспечивающие постоянство функции и стабильность структуры тканей и органов. Соответственно нарушения обмена, вызывающие нарушения функции и структуры, могут быть названы дистрофиями.
В наших исследованиях для получения рефлексогенной дистрофии наносилось чрезвычайное раздражение — электрическое, механическое или химическое — на какую-либо рефлексогенную зону. Оказалось, что для преимущественного поражения какого- либо органа следует наносить раздражение на зону, ближайшим образом рефлекторно связанную с этим органом. Так, преимущественная дистрофия миокарда возникает в результате электрического раздражения дуги аорты. Преимущественное поражение слизистой оболочки желудка с ее изъязвлением происходит в результате травматизации двенадцатиперстной кишки путем наложения на нее зажима Пеана. Физиологический и фармакологический анализы наблюдающихся при этом поражений показали, что они образуются в результате рефлексов, возникающих с раздражаемых рефлексогенных зон. Преимущественное рефлекторное поражение тех органов, с которыми функционально связана данная рефлексогенная зона, свидетельствует о том, что импульсы, возникающие с места нанесения чрезвычайного раздражения, следуют прежде всего по тем рефлекторным путям, по которым идет физиологическая регуляция в данной системе. Этот факт является одним из аргументов против обобщения процессов, возникающих при нанесении чрезвычайного раздражения, под одним общим термином «стресс», введенным Селье и получившим сейчас весьма распространенное применение.
Рефлекторное поражение органов может быть получено при нанесении чрезвычайного раздражения и на более обширные и более удаленные зоны. Так, для получения рефлекторного поражения внутренних органов, в частности слизистой оболочки желудка, широко используется иммобилизация животных. В нашем отделе для получения нейрогенных рефлекторных дистрофий у крыс иммобилизация их сочетается с электризацией через передние лапки. При этом трехчасового раздражения достаточно, чтобы получить нейрогенные дистрофии всех исследованных нами органов: желудка, печени и сердца.
Кроме полученных такими путями «рефлекторных» дистрофий, поражение тех же органов может быть получено и «центрогенно», путем нанесения раздражения на некоторые отделы головного мозга. Особо эффективно в этом отношении раздражение гипоталамических центров, являющихся, по-видимому, местом замыкания рефлексов, способных вызвать нарушение трофических процессов; гипоталамические центры рассматриваются многими как эмоциональные зоны. Для образования центрогенных дистрофий внутренних органов у кроликов мы пользуемся разработанной в нашем отделе методикой раздражения гипоталамической области через вживленные в нее электроды.
Пользуясь описанными методиками, мы исследовали избирательное действие нейротропных средств на нейрогенные дистрофии, поставив себе главной задачей определить пути распространения импульсов, способных нарушать трофику.
Как было уже указано в главе о центральных холинолитиках, центральные М-холинорецепторы принимают участие в передаче этих рефлексов, и центральные М-холинолитики эффективно защищают слизистую оболочку желудка как от рефлекторной, так и от центрогенной дистрофии.
Имеются не менее убедительные доказательства тому, что и центральные адренорецепторы участвуют в передаче импульсов, нарушающих трофику. По данным, полученным Е. В. Моревой в нашем отделе (1967), в результате 3-часовой иммобилизации с электризацией крыс, т. е. нанесения им чрезвычайного раздражения, вызывающего развитие нейрогенной дистрофии, количество норадреналина в гипоталамической области к концу нанесения раздражения оказывается резко сниженным. Истощение запасов норадреналина в ткани гипоталамической области мозга говорит об участии ее адренергических синапсов в передаче рефлексов, нарушающих трофику. Для окончательного решения этого вопроса большое значение имеют опыты с нейротропными веществами, возбуждающими или блокирующими центральные адренорецепторы. Сильным возбуждающим действием на центральные адренорецепторы обладает фенамин. Согласно нашим опытам, фенамин в дозе 4 мг/кг, введенный крысам внутрибрюшинно перед нанесением раздражения, в несколько раз усугубляет тяжесть поражения. Однако эффект фенамина может быть отнесен не только за счет его действия на центральные, но и на периферические адренорецепторы, и потому опыты с ним не решают вопроса об участии центральных адренергических синапсов в проведении импульсов, нарушающих трофику.
Более убедительным доказательством служат результаты опытов с производным фенамина — фепрацетом, который является антагонистом в отношении его центрального действия. Фепрацет, введенный крысам в дозе 25 мг/кг до нанесения раздражения (иммобилизация с электризацией, а также травматизация двенадцатиперстной кишки), оказывал эффективное защитное действие, уменьшая количество пораженных участков слизистой оболочки желудка в 3 раза.
Имея в виду сравнительно слабое периферическое действие фепрацета, защитный эффект его следует отнести за счет его центрального действия, что подтверждает участие центральных адренергических синапсов в передаче импульсов, нарушающих трофику. Решающая роль блокирования центральных синапсов в защитном действии фепрацета видна из опытов с определением норадреналина в тканях органов.
Согласно нашим опытам, нанесение раздражения, вызывающего дистрофию, ведет к резкому снижению в тканях уровня норадреналина. Периферические адреноблокаторы, защищающие ткани от развития дистрофии, не предотвращают истощения запасов пресинаптического норадреналина, так как они не препятствуют поступлению по пресинаптическим волокнам чрезмерного потока нервных импульсов. В противоположность периферическим адреноблокаторам фепрацет защищает ткани периферических органов не только от развития нейрогенных дистрофий, но вместе с тем предотвращает истощение запасов норадреналина, вызываемое нанесением чрезвычайного раздражения. Это указывает на наличие у него центрального эффекта.
Фепрацет предупреждает также дистрофию органов, вызываемую электрораздражением гипоталамуса. Из этого можно заключить, что центробежные импульсы, нарушающие трофику, следуют через адренергические синапсы ствола мозга.
Все полученные нами данные позволяют прийти к заключению, что центральные адренергические синапсы участвуют в передаче чрезвычайного потока импульсов, нарушающего трофические процессы.
Отсутствие защитного эффекта у атропина и других периферических М-холинолитиков в дозах, полностью блокирующих периферические М-холинорецепторы, но не влияющих на передачу в центральных и ганглионарных синапсах, доказывает, что парасимпатические волокна не являются основным эффекторным путем рефлексов, нарушающих трофику [Аничков С. В. и др., 1969].
Совершенно другие результаты дали опыты с веществами, блокирующими передачу симпатических импульсов. Нами было испытано действие на нейрогенные дистрофии пресинаптических и постсинаптических адренолитиков. И те, и другие оказывают значительное защитное действие против дистрофий как рефлексогенных, так и центрогенных.
В качестве пресинаптических симпатолитиков мы применили октадин (гуанетидин) и орнид (бретилий). Влияние предварительного введения октадина на развитие рефлекторного поражения слизистой оболочки желудка было показано на крысах. Орнид был испытан также на кроликах, у которых вызывалась центрогенная дистрофия органов посредством многодневного раздражения гипоталамуса, и в этих условиях он оказал особо отчетливое защитное действие [Морева Е. В., 1969].
Защитное действие пресинаптических симпатолитиков служит веским доказательством тому, что эфферентной частью дуги рефлексов, возникающих при нанесении чрезвычайного раздражения и нарушающих трофику, являются симпатические волокна.
Результаты этих опытов свидетельствуют также о том, что возникающая при нанесении раздражения гиперадреналинемия не играет решающей роли в развитии нейрогенных дистрофий, так как ни октадин, ни орнид не влияют на выход из надпочечников адреналина и не препятствуют его действию на адренорецепторы, защищая вместе с тем ткани от дистрофии. Однако защитное действие октадина и орнида не позволяет судить о том, на какие рецепторы (а- или β-адренорецепторы), ведущие к образованию дистрофий, воздействует медиатор. Ответ на этот вопрос дают опыты с постсинаптическими а- и β-адренолити- ками.
В качестве а-адреноблокатора мы применяли симпатолитин (бромистый аналог дибенамина). Симпатолитин, как и дибенамин, при однократном введении подавляет реактивность α-адренорецепторов на несколько дней и оказывает при этом предупреждающее действие на развитие нейрогенных дистрофий.
Симпатолитин во всех вариантах опытов оказал защитное действие на развитие нейрогенных дистрофий. Защитное действие α-адренолитика, каким является симпатолитин, свидетельствует о том, что в восприятии импульсов, поступающих по симпатическим нервам и вызывающих нарушение трофики, участвуют α-адренорецепторы.
Однако опыты с адреноблокаторами, обладающими избирательным действием на β-рецепторы, говорят о том, что и β-адренорецепторы принимают участие в восприятии этих импульсов. В качестве постсинаптического β-адренолитика в наших опытах был применен дихлоризопротеренол (DCI). Наиболее показательными были опыты с рефлекторным поражением слизистой оболочки желудка, степень которой может быть учтена количественно по числу пораженных участков слизистой оболочки желудка. Опыты были поставлены на крысах — в одной серии с нанесением раздражения на двенадцатиперстную кишку, в другой — с иммобилизацией и электризацией крыс. DCI вводился внутрибрюшинно за 15 мин до нанесения раздражения в дозе 15 мг/кг. В обеих сериях опытов он оказал защитное действие. В опытах с травматизацией двенадцатиперстной кишки „число пораженных участков в желудке снизилось в среднем с 4,0(± 1,4) на одно животное до 1,6(±1,4), в опытах с иммобилизацией и электризацией — с 2,2(± 1,4) до 0,3.
Подытоживая все опыты с постсинаптическими адренолитиками, можно прийти к заключению, что в восприятии симпатических импульсов, нарушающих трофические процессы, участвуют как α-, так и β-адренорецепторы. Это заключение подтверждается данными о поражении органов, вызываемом токсическими дозами адреномиметиков: адреналином, норадреналином и изадрином. Уже давно было известно, что парентеральное введение больших доз адреналина вызывает деструктивные изменения мышцы сердца. Такое действие адреналина на крысах (доза 0,5—0,8 мг/кг) было получено нашей сотрудницей З. И. Веденеевой (1958). У крыс, умерщвленных после введения адреналина через сутки и позже, при микроскопии сердечной мышцы был обнаружен распад отдельных групп мышечных волокон, сопровождающийся обильной клеточной инфильтрацией. На 3— 5-е сутки в участках распада появлялись соединительнотканные волокна и начиналось образование рубца. Согласно ее опытам внутримышечное введение крысам норадреналина (0,5 мг/кг) вызывает деструктивные изменения миокарда, по своему характеру и интенсивности мало уступающие изменениям, вызываемым адреналином.
Впервые повреждающее действие изадрина (изопротеренола) на сердце было описано G. Rona с соавт. (1959). Независимо от него в 1959 г. опыты с действием на сердце больших доз изадрина поставила 3. И. Веденеева, опубликовав их в 1960 г. Она вводила крысам внутримышечно по 0,5—0,8 мг изадрина на животное. Опыты были поставлены на 15 крысах, и у всех животных через 48 ч в сердце были обнаружены очаги распада, подобные тем, которые наблюдались после впрыскивания адреналина и норадреналина, но по интенсивности превосходившие последние.
Так как изадрин избирательно действует на β-рецепторы, нет никакого сомнения, что чрезвычайное возбуждение этих рецепторов ведет к дистрофии. Участие как α-, так и β-адренорецепторов в развитии дистрофии миокарда подтверждалось тем, что, согласно опытам З. И. Веденеевой (1967), поражение, вызываемое адреналином и норадреналином, предупреждается симпатолитином, а вызываемое изадрином — DCI.
По данным, полученным в нашем отделе, адреналин, норадреналин и изадрин вызывают поражение не только сердца, но в тех же дозах — и стенки желудка с изъязвлением слизистой оболочки. По-видимому, чрезвычайное раздражение как α-, так и β-адренорецепторов вызывает катастрофическое расстройство тканевого обмена.
Очень существенно, что поражения, вызываемые экзогенными катехоламинами, по своей микроскопической картине вполне идентичны поражениям тканей, вызываемым рефлекторно. Из этого можно сделать вывод, что последние являются результатом действия эндогенного норадреналина, обильно выделяющегося из окончаний симпатических нервов при поступлении импульсов чрезвычайной интенсивности. Что симпатические импульсы чрезвычайной интенсивности могут оказать повреждающий эффект, следует также из опытов 3. И. Веденеевой (1960) с раздражением звездчатого ганглия. Раздражение звездчатого ганглия достигалось его травматизацией посредством наложения на него на 5—15 мин зажима Кохера. Через 48 ч у умерщвленных крыс обнаруживалась такая же картина повреждения миокарда, как при введении токсических доз катехоламинов или как при электризации дуги аорты, но несколько слабее выраженная. Такие же результаты были получены нами в совместной работе с кафедрой терапии 1-го ЛМИ. Поражение мышцы сердца кролика было вызвано в результате смазывания верхнего шейного ганглия скипидаром. Поражение сердца предупреждалось ганглиолитиками и было сходно с поражением мышцы сердца, наблюдаемым при тонзиллите, осложненном миокардитом. Действие катехоламинов нельзя полностью объяснить вызываемым ими спазмом сосудов, так как изадрин, не суживающий, а, наоборот, расширяющий сосуды, оказывает еще большее повреждающее действие, чем норадреналин и адреналин. Защитное действие DCL против нейрогенной дистрофии слизистой желудка также несовместимо с предположением о спазме сосудов как причине этих дистрофий, так как β-адренолитики не устраняют спазма сосудов, вызванного симпатическими импульсами.
Обнаруженное нами участие симпатических нервов в передаче импульсов, способных вызвать нарушение трофики, побудило нас обратиться к определению содержания норадреналина в тканях при развитии в них нейрогенной дистрофии. Содержание катехоламинов в тканях определялось флюориметрически по методу фон Эйлера и Флодинга. Рефлекторные и центрогенные дистрофии желудка, сердца и печени мы вызывали у крыс и кроликов обычными нашими методами, но не выжидали образования поражений, видимых глазом или под световым микроскопом, а умерщвляли животных сразу или вскоре после нанесения раздражения и брали пробы тканей для определения в них катехоламинов. В опытах с желудками крыс раздражение наносилось либо посредством травматизации двенадцатиперстной кишки, либо иммобилизацией с электризацией, т. е. такими воздействиями, которые ведут в подавляющем числе случаев к образованию деструктивных изменений слизистой оболочки желудка. Во всех поставленных нами сериях опытов нанесение крысам чрезвычайного раздражения вызывало резкое падение содержания норадреналина в стенке желудка. В то время как у интактных животных в контрольной группе (11 крыс) содержание норадреналина было 3783 нмоль/кг влажной ткани, у 5 из 11 крыс, убитых сразу после окончания 3-часовой иммобилизации с электризацией, норадреналин не определялся вовсе, а у 6 остальных был равен 1241 нмоль/кг [Е. Moreva, I. Zavodskaya, 1967].
Изменение содержания адреналина в ткани желудка в этих опытах было не столь отчетливым. По сравнению с контрольными животными в 10 из 11 опытов наблюдалось уменьшение содержания адреналина, однако в силу большого разброса данных как в опытах, так и в контроле статистически достоверного изменения в содержании адреналина обнаружено не было. Значительное снижение уровня норадреналина в слизистой оболочке желудка было обнаружено у крыс после травматизации двенадцатиперстной кишки [Линич Е. П., 1970]. При содержании норадреналина в контрольных опытах 2837 нмоль/кг у крыс, убитых сразу после 10-минутного наложения зажима Пеана на двенадцатиперстную кишку, было обнаружено снижение норадреналина до 236 нмоль/кг. Истощение запасов тканевого норадреналина было нами обнаружено и в сердце при нанесении крысам электрического раздражения, вызывающего дистрофию миокарда. После 3-часового раздражения дуги аорты у 8 животных из 12 норадреналин в ткани миокарда вовсе не был обнаружен. У 4 остальных в среднем содержание норадреналина было 177,3 нмоль/кг против 3842,1 нмоль/кг у интактных животных. В опытах с иммобилизацией и электризацией у 9 из 13 крыс, убитых сразу после 3-часового раздражения, не было обнаружено норадреналина в сердце, у 4 остальных в среднем было 945,7 против 4610,5 нмоль/кг в контроле. В то же время содержание адреналина в сердце крыс не претерпевает значительных изменений [Заводская И. С., Морева Е. В., 1968].
Значительное снижение уровня норадреналина в мышце сердца кроликов наблюдалось после раздражения задней области гипоталамуса [Аничков С. Я., Заводская И. С., Морева Е. В., 1971]. В то время как у кроликов, не подвергавшихся раздражению, содержание норадреналина в сердце равнялось в среднем 6088 нмоль/кг у 4 кроликов, убитых сразу после 2-часового раздражения гипоталамуса, норадреналин вовсе не был обнаружен, у остальных 5 в среднем содержание норадреналина равнялось 827 нмоль/кг. Содержание же адреналина в сердцах кроликов после электризации гипоталамуса не снижалось, а даже, наоборот, статистически достоверно увеличивалось. Вероятно, это происходило за счет захвата адреналина из крови, где уровень его повышается вследствие увеличения секреции из надпочечников, под влиянием возбуждения гипоталамуса.
В результате раздражения гипоталамуса содержание норадреналина снижалось не только в мышце сердца, но и в стенке крупных сосудов. Суммарное содержание норадреналина в стенке дуги аорты и сонных артерий у контрольных кроликов в среднем было равно 5438 нмоль/кг ткани, а после 2-часовой электризации гипоталамуса — 768 нмоль/кг ткани. Следует указать, что при повторном раздражении гипоталамуса у кроликов наблюдались не только деструктивные изменения сердечной мышцы, но и стенок коронарных артерий, некоторые из которых оказывались облитерированными. Очевидно, дистрофическим изменениям в сосудах, вызываемым чрезвычайным раздражением, как и в других тканях, предшествует истощение запасов в них норадреналина. Падение содержания норадреналина в стенках крупных сосудов было нами обнаружено и в опытах на крысах при их иммобилизации и электризации [Заводская И. С., Морева Е. В., Синицина Т. А., 1972].
Как было сказано выше, в результате чрезвычайного раздражения, вызываемого иммобилизацией и электризацией, у крыс развиваются деструктивные поражения печени, и при этом в органе наблюдается падение содержания норадреналина [Корхов В. В., 1969] в 5 раз по сравнению с контролем.


Рис. 6. Микрофотографии срезов миокарда кроликов.
а — контроль; б — после двухчасового электрораздражения заднего гипоталамуса.
Истощение запасов норадреналина, наступающее в тканях при нанесении животному чрезвычайного раздражения, обнаруживается и при применении гистохимической методики. Катехоламины могут быть обнаружены в адренергических волокнах методом Фалька по возникающей в них флуоресценции, причем интенсивность свечения зависит от количества в них катехоламинов. С помощью этой методики было показано, что после 2-часового раздражения гипоталамуса свечение адренергических волокон в сердечной мышце резко тускнеет, что свидетельствует о падении содержания в них пирокатехинов (рис. 6) (гистохимическая реакция на катехоламины выполнена Н. И. Заскалько).
Особый интерес представляет возможность провести наблюдения за изменением содержания норадреналина в тканях человека при нанесении чрезвычайного раздражения на рефлексогенную зону. Такая возможность представляется при  операциях на сердце, которые, несомненно, являются нанесением чрезвычайного раздражения на чувствительные рецепторы сердца. При подобных операциях имеется возможность взять кусочек мышечной ткани сердца для биохимического и гистохимического исследования на содержание в них катехоламинов.
Сотрудниками нашего отдела совместно с сотрудниками клиники госпитальной хирургии 1-го ЛМИ им. акад. И. П. Павлова была произведена биопсия миокарда из ушек сердца во время операции на сердце у 33 больных с врожденными и у 29 больных с приобретенными пороками. У больных с врожденными пороками первая биопсия производилась перед подключением аппарата искусственного кровообращения и проведением основного оперативного вмешательства на сердце, вторая — после его окончания и отключения аппарата. У больных с приобретенными пороками взятие биопсии производилось до и после выполнения комиссуротомии.
Определение норадреналина в миокарде у оперируемых больных обнаружило его резкое уменьшение под влиянием основного оперативного вмешательства. Снижение содержания норадреналина было подтверждено гистохимически. Густая сеть светящихся адренергических волокон в сердце больного до комиссуротомии значительно уменьшается после проведения операции.
Обнаруженное нами во всех вариантах опытов и в наблюдениях на больных истощение запасов норадреналина в тканях при нанесении чрезвычайного раздражения, способного вызвать нейрогенную дистрофию, еще раз свидетельствует об участии симпатических импульсов в ее образовании и приближает к пониманию непосредственной причины нарушения трофики.
Очевидно, истощение запасов тканевого норадреналина происходит в результате чрезвычайно интенсивных симпатических импульсов, вызывающих обильный выброс норадреналина в синаптическую щель, причем ресинтез медиатора не компенсирует его расход. Таким образом, возникает нарушение норадреналиновой медиации — сначала чрезмерная концентрация норадреналина в синаптических щелях и превышающее обычную меру воздействие его на адренорецепторы, а затем истощение его и невозможность использования для осуществления нормальной медиаторной функции.
Эти оба фактора — первоначальный излишек действующего медиатора, а затем его недостаток — могут быть предполагаемой причиной нарушения трофики. Имеется ряд данных, что первый фактор — чрезмерное количество норадреналина, воздействующего на адренорецепторы, играет роль в возникновении нейрогенных дистрофий. В пользу такого представления говорит прежде всего деструктивное поражение ткани, вызываемое токсическими дозами экзогенного норадреналина.
Не менее веским доказательством большого значения избытка действующего медиатора для возникновения поражения является защитное действие постсинаптических адренолитиков, о котором было сказано выше. Особые опыты показали, что, защищая ткани от развития нейрогенной дистрофии, адренолитики, в частности симпатолитин, не предупреждают истощение запасов норадреналина, возникающее при нанесении животному чрезвычайного раздражения. Этот факт вполне согласуется с современными представлениями о механизме действия постсинаптических адренолитиков, которые блокируют адренорецепторы, но не влияют на выход медиаторов из нервных окончаний.
Результат подобных опытов показывает, что одного истощения запасов норадреналина, без воздействия на рецепторы обильно выделяющегося медиатора, недостаточно для возникновения дистрофии.
Таким образом, все приведенные данные свидетельствуют о решающем значении избыточного количества медиатора, поступающего в синаптическую щель и воздействующего на рецепторы, в образовании нейрогенных дистрофий.
Имеются, однако, важные данные, показывающие, что и истощение запасов тканевого норадреналина, вызванное его чрезмерным выбросом, участвует в образовании нейрогенных дистрофий, усугубляя их развитие и задерживая восстановительный процесс. В пользу этого говорят некоторые фармакологические данные.
Известно, что резерпин, нарушая способность гранул удерживать норадреналин, вызывает истощение его запасов в тканях. Известно также, что он является одним из самых мощных средств, вызывающих деструктивные язвенные поражения слизистой оболочки желудка. В нашем отделе было показано, что резерпин в дозах, не вызывающих язв желудка, значительно усиливает изъязвление желудка, вызываемое чрезвычайным раздражением, нанесенным вслед за введением резерпина. Ингибитор аминоксидазы ипразид (10 мг/кг), предупреждая вызываемое резерпином истощение запасов норадреналина, предотвращает развитие резерпиновых язв желудка. Ипразид, примененный в несколько большей дозе (100 мг/кг), предупреждает также и дистрофические поражения слизистой оболочки желудка, вызываемые чрезвычайным раздражением, предотвращая вместе с тем истощение запасов норадреналина. Эти данные находят объяснение, если принять, что в развитии нейрогенной дистрофии участвует не только воздействие на рецепторы волны выбрасываемого норадреналина, но и последующий его недостаток.
Веским подтверждением такого заключения служат наши опыты с диоксифенилаланином, который является предшественником (прекурзором) норадреналина. В опытах с рефлекторной дистрофией слизистой оболочки желудка, вызываемой иммобилизацией с электризацией крыс, предварительное введение ДОФА (300 мг/кг) за час до нанесения раздражения полностью предотвратило падение содержания норадреналина в стенке желудка и до 1/3 сократило количество пораженных участков слизистой оболочки.

Рис. 7. Содержание норадреналина (в нмоль/г) в миокарде крыс после трехчасового электрораздражения дуги аорты.
1 — контроль; 2 — раздражение; 3 — ДОФА+раздраженне.
Благоприятное действие предварительного введения ДОФА перед нанесением раздражения было также обнаружено при изучении функции сердца. На рис. 7 показано действие ДОФА, предупреждающее истощение запасов норадреналина в сердце крыс, вызываемое электрическим раздражением аорты. Опыты с регистрацией электрокардиограммы показали, что ДОФА благоприятно действует и на функцию сердца у крыс, не подвергнутых премедикации. Было установлено, что в результате 3-часовой электризации дуги аорты у подавляющего числа крыс наблюдается изменение зубца Т в сторону снижения. У крыс, получивших перед электризацией аорты ДОФА, нарушения электрокардиограммы были выражены слабее и изменения зубца Т были малы или вовсе отсутствовали. Биохимическое исследование сердец крыс, убитых в различные сроки после нанесения раздражения, показало значительные нарушения в углеводном обмене. Изменяется соотношение между молочной и пировиноградной кислотами в сердечной мышце с увеличением молочной, что свидетельствует о преобладании анаэробного гликолиза над аэробным тканевым дыханием. Очевидно, такое изменение тканевого обмена в сердечной мышце связано с функциональными ее изменениями, вызванными нанесением чрезвычайного раздражения. Предварительное введение ДОФА отражалось благоприятно и на обмене в сердечной мышце, нарушенном нанесением раздражения на аорту. У крыс, получавших ДОФА, полностью восстановилось нормальное содержание молочной кислоты в сердечной мышце [Заводская И. С. и др., 1972; Исаченко В. Б., Новикова Н. А. и др., 1972].
ДОФА также предотвращал истощение запасов норадреналина в сердце больных с пороками, наблюдаемое в ходе операции на сердце. ДОФА вводился в дозе 5 мг/кг в течение 5 дней, после чего содержание норадреналина в сердечной мышце по окончании операции было таким же, как и в начале операции (рис. 8).


Рис. 8. Содержание норадреналина в биоптатах сердечной мышцы (нмоль/г).
Предупреждающее действие ДОФА на истощение запасов тканевого норадреналина, вызываемое нанесением чрезвычайного раздражения, было обнаружено нами и в опытах на печени, легких и больших сосудах (рис. 9). Исследование содержания норадреналина в печени крыс было выполнено до и после иммобилизации с электризацией, а также до и после травматизации двенадцатиперстной кишки.

Рис. 9. Влияние ДОФА на содержание норадреналина в тканях различных органов (сердце — а, сосуды — б, желудок — в, легкое — г) при двухчасовом электрораздражении заднего гипоталамуса у кроликов.
По вертикали — содержание норадреналина в нмоль/г ткани; I — контроль; 2 — раздражение; 3 —ДОФА (50 мг/кг) + раздражение.
а — у больных, не получавших ДОФА; б — у больных, получавших ДОФА (5 мг/кг); I — в начале операции; 2 — в конце операции.

Во всех обследованных нами органах и при всех видах нанесения раздражения, вызывающего нейрогенную дистрофию, предварительное введение ДОФА в той или иной степени предотвращало истощение запасов тканевого норадреналина. Напротив, введение за 18 ч до электризации иммобилизированных крыс α-метилпаратирозина в дозе 50 мг/кг, тормозящего синтез ДОФА из тирозина путем угнетения фермента тирозингидроксилазы, в 2 раза увеличивало количество изъязвлений слизистой оболочки желудка и усугубляло истощение норадреналина в желудочной стенке.
Поскольку ДОФА служит источником синтеза норадреналина, его предохраняющее норадреналин от истощения действие доказывает, что снижение содержания норадреналина является результатом недостаточного его ресинтеза по сравнению с чрезмерным расходом. Положительное действие ДОФА показывает, что недостаточная скорость ресинтеза происходит на стадии превращения тирозина в ДОФА, которая представляет собой ступень, ограничивающую время всего процесса синтеза норадреналина.
В условиях низкого содержания норадреналина в тканях, вызванного чрезвычайным раздражением, введение ДОФА во всех случаях повышало это содержание по сравнению с контрольными опытами, в то время как при нормальном содержании норадреналина введение ДОФА не оказывало постоянного эффекта на его уровень. В некоторых опытах оно оставалось на том же уровне, как и у контрольных животных, в некоторых — уровень несколько повышался, и лишь в сравнительно небольшом числе, особенно в тканях мозга, содержание норадреналина после введения ДОФА возрастало в несколько раз. Следует полагать, что увеличение источников ресинтеза норадреналина при нормальном его уровне в тканях далеко не всегда ведет к повышению его запасов.
Защитное действие ДОФА, предохраняющее норадреналин от истощения при нейрогенной дистрофии, позволяет заключить, что не только первоначальный избыток выделяющегося норадреналина, но и последующий его недостаток принимает участие в развитии нейрогенных дистрофий. Обнаруженное нами нарушение уровня тканевого норадреналина при нанесении раздражения, вызывающего дистрофию, является важным подтверждением тому, что последним звеном в передаче импульсов, нарушающих трофику, служат симпатические адренергические нервы. Это общее заключение, основанное на результатах всего комплекса наших исследований, поучительно сопоставить с учением Л. А. Орбели об адаптационно-трофической роли симпатической нервной системы. Согласно этому учению, симпатические нервы в норме регулируют трофические процессы в тканях. По нашим данным, чрезмерное усиление симпатических импульсов регуляции трофических процессов приводит к ее нарушению.
Для оценки роли симпатических импульсов в регуляции трофики в нашем отделе были получены существенные факты о действии фармакологических агентов на скорость заживления нейрогенного поражения тканей. Наиболее отчетливые данные были получены в опытах с рефлекторным язвенным поражением слизистой желудка, где процесс заживления наблюдается визуально невооруженным глазом. В качестве чрезвычайного раздражения, вызывающего рефлекторную дистрофию слизистой оболочки желудка у крыс, была применена иммобилизация с электризацией. Испытуемые вещества вводились животным сразу после того, как прекращали их иммобилизацию.
Прежде всего были испытаны вещества, блокирующие передачу симпатических импульсов, так как они, согласно нашим опытам, будучи примененными до нанесения раздражения, эффективно предупреждают образование рефлекторных поражений слизистой. Были испытаны ганглиолитик гексоний (10 мг/кг 2 раза в день), пресинаптический симпатолитик орнид (10мг/кг 2 раза в день), постсинаптический адренолитик феноксибензамин (15 мг/кг однократно). Оказалось, что все эти вещества не ускоряли заживления, а гексоний и феноксибензамин в примененных дозах даже задерживали заживление. Вместе с тем все они задерживали и восстановление содержания норадреналина в слизистой оболочке желудка.
В противоположность веществам, блокирующим передачу симпатических импульсов, предшественники норадреналина, ДОФА и тирозин оказывали ускоряющее действие на восстановление уровня норадреналина и заживление язв слизистой оболочки желудка, причем оба этих процесса шли параллельно [Забродин О. Н., 1971].
Задерживающее влияние веществ, блокирующих симпатические импульсы, на заживление нейрогенных деструкций, когда чрезвычайное раздражение уже устранено, вполне согласуется со взглядами Л. А. Орбели о трофической роли симпатической нервной системы. Согласно этим взглядам, вызванное блокаторами ослабление симпатических импульсов может лишь повредить нормальному процессу репарации. Наоборот, для процесса репарации полезно, чтобы симпатические импульсы были эффективны, для чего необходимо достаточное содержание медиатора в нервных окончаниях. Благоприятное влияние ДОФА на процесс заживления можно объяснить тем, что он восстанавливает нормальный уровень норадреналина в поврежденных тканях. Устраняя недостаток медиатора, ДОФА обеспечиваем нормальное влияние симпатических нервов на трофику, что необходимо для процесса репарации. Ускоряющее действие на процесс заживления изъязвлений слизистой оболочки желудка, но несколько более слабое, чем ДОФА, оказывает и другой прекурзор норадреналина — тирозин.
Сопоставление предупреждающего и лечебного действия различных средств, влияющих на передачу симпатических импульсов, позволяет сделать общий вывод, что чрезмерное возбуждение симпатической нервной системы может вызвать нарушение трофики, а нормальная функция этой системы необходима для процессов репарации. Полученные нами данные об участии симпатической нервной системы как в развитии нейрогенных повреждений, так и в их репарации дают экспериментальное обоснование для рациональной профилактики и терапии таких нейрогенных заболеваний, как язвенная болезнь и дистрофия миокарда.
Наши опыты показывают, что для защиты тканей исполнительных органов от чрезвычайных импульсов, вызывающих дистрофию, нужно блокировать передачу импульсов, следующих через гипоталамические центры по эфферентным симпатическим путям. Эффективными средствами для этого являются центральные М-холинолитики и центральные симпатолитики, ганглиоблокаторы и периферические симпатолитики и  адренолитики. Весь этот арсенал средств рационально применять в тех случаях, когда еще действует причина, вызвавшая и поддерживающая нейрогенную дистрофию, будь то эмоциональное напряжение или патологический очаг, вызывающий чрезвычайное раздражение.
Однако, когда благодаря общему режиму покоя и соответствующим лекарственным средствам устранена причина, нарушающая трофику, и должен начаться восстановительный процесс, дальнейшее применение блокаторов противопоказано. В это время для восстановительного процесса необходима нормальная функция симпатической нервной системы, а вещества, блокирующие передачу симпатических импульсов, могут только задержать возвращение к норме. В этом периоде показаны лекарственные и диетические меры, восстанавливающие запасы тканевого норадреналина, и специальные средства, ускоряющие ресинтез белков, необходимых для восстановления тканей.
Наиболее эффективным средством для восстановления нормального ресинтеза норадреналина является его прекурзор ДОФА. Согласно приведенным выше опытам, ДОФА не только устраняет истощение запасов тканевого норадреналина и оказывает лечебный эффект, ускоряя восстановление структуры пораженных дистрофией тканей, но и обладает некоторым защитным действием от нейрогенных дистрофий. Однако это предохраняющее действие было хорошо выражено лишь при однократном применении ДОФА. Повторное применение больших доз ДОФА при многодневном раздражении гипоталамуса не только не уменьшает, но даже усугубляет тяжесть дистрофических поражений сердца и слизистой оболочки желудка. Это указывает на необходимость осторожного применения ДОФА при нейрогенных дистрофиях, когда еще не устранена причина, их вызывающая.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »