Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Наркотические и снотворные средства - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Глава XII
ИНГИБИТОРЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
НАРКОТИЧЕСКИЕ И СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
Наркотическими средствами называются вещества, способные вызвать у человека и высших животных состояние наркоза. Применение наркотических веществ в хирургической практике обеспечило современные блестящие успехи хирургии.
В настоящее время трудно представить себе хирургическое вмешательство без фармакологического обезболивания. Однако еще полтораста лет тому назад операции проводились без обезболивания и для обездвижения оперируемого его крепко держали сильные помощники хирурга.

Всем памятна впечатляющая картина хирургической помощи на Бородинском поле, описанная Л. Н. Толстым в романе «Война и мир». Толстой, очевидно, сам был свидетелем оперирования раненых, проводимого без всякого наркоза, когда он молодым офицером служил на Кавказе. Хотя отдельные случаи одурманивания эфиром и закисью азота наблюдались еще за несколько лет до начала широкого применения наркоза в хирургии, заслуга введения его в практику принадлежит студенту Гарвардской медицинской школы в Бостоне Мортону.
История этого события такова. В 1840 г. некий молодой химик по имени Колтон, зарабатывая чтением популярных лекций, начал разъезжать по северо-восточным городам США. Публику привлекала демонстрация Колтоном действия на человека так называемого веселящего газа, т. е. закиси азота. В декабре 1844 г. Колтон прибыл в Хартфорд, небольшой городок штата Коннектикут. В распространенной им рекламе говорилось, что предстоит показ действия веселящего газа на желающих и что 12 молодых людей уже изъявили желание испытать это на себе. Было объявлено, что 8 сильных мужчин приглашены для защиты публики от возможного нанесения повреждения опьяненными лицами, хотя предполагается, что приличия будут соблюдены, так как газ будут вдыхать только вполне респектабельные люди. Одним из пожелавших вдыхать газ был аптечный служащий по фамилии Кулей. Вдохнув веселящий газ, он пришел в неистовство и бросился на публику, обратив в бегство «сильных мужчин». Споткнувшись, он упал и вместе с тем пришел в полное сознание. Встав, он заметил, что при падении поранил себе ногу, но никакой боли при этом не чувствовал. Это дало мысль присутствовавшему при этом местному дантисту Уэллсу применить вдыхание закиси азота для безболезненного удаления зубов. На следующий же день самому Уэллсу был удален зуб при обезболивании, вызванном вдыханием закиси азота, которое проводил Колтон.
Ободренный этим успехом, Уэллс неоднократно использовал закись азота для безболезненной экстракции зубов у своих пациентов и в 1845 г. отправился в Бостон, где предложил в хирургической клинике свой способ обезболивания при хирургических операциях. Однако его постигла неудача: достигнуть обезболивания у оперируемого ему не удалось, и Уэллс был объявлен шарлатаном. Все же первые удачные попытки Уэллса получить обезболивание путем вдыхания одурманивающего вещества имели важные последствия. Они побудили молодого помощника Уэллса по фамилии Мортон искать другие вещества, вызывающие обезболивание при их вдыхании.
Мортон учился в Гарвардской медицинской школе (медицинский институт в Бостоне) и, будучи студентом 2-го курса, советовался по заинтересовавшему его вопросу со своим профессором химии Джексоном. Джексон, основываясь на своем случайном наблюдении, посоветовал попробовать для обезболивания вдыхание этилового эфира. Мортон провел под эфирным наркозом операции на животных, испытал его вдыхание на себе и наконец удалил под эфирным наркозом зуб у своего пациента. Это дало ему смелость предложить испытанный им способ обезболивания Бостонскому хирургу Уоррену, и 16 октября 1846 г. в присутствии большого числа врачей и студентов Уоррен оперировал больного, которому Мортон давал вдыхать пары эфира. Оперируемый не проявил никаких признаков боли и спокойно «спал». Так началась новая эра в хирургии — эра операций под наркозом.
Поучительна судьба участников этого открытия. Мортон, надеясь на большие доходы, пытался запатентовать предложенный им способ наркотизирования, назвав эфир летеоном (по имени загробной реки греческой мифологии Леты, где тонут все земные мысли и воспоминания). Против Мортона выступили Джексон и Уэллс, считавшие, что Мортон заимствовал их идеи, и требовавшие участия в возможных доходах. К ним присоединился некий хирург Лонг, утверждавший, что за несколько лет перед тем им, а не Мортоном был впервые применен эфирный наркоз при операциях. Конец борьбы, возникшей из-за денег, был печален для ее участников. Мортон в отчаянии от разорившего его судебного процесса умер в нищете от апоплексии. Уэллс покончил с собой, Джексон заболел психически. Между тем в течение ближайших лет эфирный наркоз стал применяться во всем мире и до настоящего времени остается одним из самых употребительных наркотических средств.
Через год, в 1847 г., английский хирург Симпсон успешно оперировал своих пациентов под хлороформным наркозом. Хлороформ, имея некоторые преимущества перед эфиром, на какое-то время вытеснил последний из практики, и лишь в XX в. накопилось достаточно наблюдений, доказавших большую опасность хлороформного наркоза по сравнению с эфирным. Закись азота по примеру Уэллса сначала нашла применение в зубной практике и в других случаях кратковременного обезболивания, но в настоящее время при использовании специальной аппаратуры, позволяющей применять газовый наркоз, и благодаря комбинации с базисным наркозом закись азота приобрела широкое применение в хирургии. Таким образом, закись азота и этиловый эфир, с которых началось применение наркотических средств, остаются и до сих пор наиболее важными их представителями.
Со времени первого успешного применения наркотических средств наркотическое действие было обнаружено у сотен различных химических веществ, и некоторые из них нашли применение в хирургической практике. Подробное и всестороннее изучение наркотических веществ показало, что наркотическое действие в широком смысле этого слова, т. е. глубокое угнетение реакции на внешнее раздражение при сохранении других основных жизненных функций, проявляется на всех животных и даже растительных клетках. Однако для получения наркоза у животных с организованной нервной системой требуется значительно меньшая концентрация наркотических веществ, чем для подавления чувствительности к внешнему раздражению у одноклеточных и многоклеточных, у которых концентрация наркотического вещества, вызывающая «наркоз», приводит к обратимой денатурации белка («паранекроз» по Д. Н. Насонову). Между тем механизм действия небольшой концентрации наркотических веществ, вызывающей наркоз у высших животных, совершенно иной: он затрагивает только центральную нервную систему. Видимых под световым микроскопом изменений клеток, в том числе и клеток центральной нервной системы, при этом не наблюдается. Изменение чувствительности происходит лишь в постсинаптических образованиях центральных синапсов, передающих эфферентные импульсы, возникающие при наличии раздражения. Согласно делению, предложенному Д. Н. Насоновым, первый вид наркоза называется «клеточный», второй— «нервный». Таким образом, между наркозом у высших животных и наркотическим действием тех же веществ на организм, не имеющий организованной нервной системы, имеется существенная разница. Однако способность путем обратимой денатурации белка вызвать нечувствительность, т. е. отсутствие реакции на раздражение у низших животных и даже растений, является общим свойством всех наркотических веществ, и эту способность следует считать одной из основных особенностей наркотических веществ.
Другим важным свойством наркотических веществ, имеющим большое значение для их клинического применения, является обратимое их действие. После удаления наркотического вещества из организма действие его прекращается, и все физиологические функции организма приближаются к норме.
Наконец, к характерным особенностям наркотических веществ относится строгая зависимость глубины вызываемого наркоза от концентрации наркотического вещества. Зависимость силы действия от концентрации проявляется при воздействии наркотического вещества и на низшие организмы, но особенно она выражена при наркозе у высших животных. Это связано с разной чувствительностью к наркотическим веществам различных отделов центральной нервной системы. Наибольшей чувствительностью обладают восходящая часть ретикулярной формации и кора головного мозга, им уступают центры спинного мозга. Жизненно важные центры продолговатого мозга обладают наибольшей стойкостью к наркотическим веществам.
Последовательное выключение различных отделов центральной нервной системы определяет различные стадии наркоза. Благодаря избирательному действию наркотических веществ на центральную нервную систему даже при самом глубоком наркозе остальные органы и физиологические системы продолжают функционировать, поддерживая жизнедеятельность организма, что является главным условием, позволяющим применять наркоз в хирургической практике.
Из большого числа веществ, по общим фармакологическим свойствам относящихся к наркотическим, только очень немногие пригодны "для медицинского применения и могут быть использованы для получения наркоза у человека. Для этого прежде всего необходимо, чтобы концентрация наркотического вещества в крови, обеспечивающая наступление глубокого наркоза, была безопасной для жизни. Следовательно, между концентрацией, вызывающей глубокий наркоз, и смертельной концентрацией наркотического вещества должен быть достаточно большой диапазон; иными словами, наркотическое вещество должно обладать достаточно большой «широтой наркотического действия». Вместе с тем наркотическое вещество не должно вызывать «побочных» токсических эффектов. Очень важно, чтобы была возможность управлять глубиной наркоза, т. е. произвольно и достаточно быстро повышать или, наоборот, понижать концентрацию наркотического вещества в крови. Последнему требованию лучше всего удовлетворяют наркотические вещества, являющиеся летучими жидкостями или газами.
Пары летучих жидкостей и газы можно вводить через дыхательные пути (ингаляционно), причем в крови быстро создается достаточная концентрация. При прекращении же вдыхания пары и газы так же быстро покидают организм с выдыхаемым воздухом. Ингаляционный наркоз летучими веществами — хорошо управляемый, в чем состоит главное его преимущество.
Твердыми и жидкими наркотическими веществами также можно вызвать быстрое наступление наркоза, вводя растворы их внутривенно или ректально (неингаляционный наркоз). Однако эти вещества медленно выводятся из организма, и потому управлять их концентрацией в крови невозможно. Вследствие этого большинство нелетучих наркотических средств для наркоза непригодно. Применимы для неингаляционного наркоза только те из них, быстрота разрушения или инактивация которых в организме приближается к быстроте выведения из организма летучих наркотических средств.
Нелетучие наркотические вещества имеют также другую важную область применения в медицине. Многие из них в сравнительно малых дозах вызывают небольшое, но вместе с тем достаточно длительное угнетение центральной нервной системы, что позволяет применять их в качестве снотворных.
К веществам, обладающим наркотическим действием, относятся соединения, принадлежащие к различным химическим группам и классам. Среди них имеются углеводороды жирного ряда и их ближайшие галоидпроизводные, алкоголи, эфиры и кетоны того же ряда, уреиды, сульфоны и некоторые другие органические соединения. Наркотическими свойствами обладает и ряд неорганических соединений, как, например, закись азота, а также инертные в химическом отношении вещества (гелий, неон и др.).
Принадлежность наркотических веществ к самым различным классам химических соединений делает вероятным представление, что связи, возникающие в организме между наркотическими средствами и живым субстратом, носят физико-химический характер. На это указывает известная общность физико-химических свойств наркотических веществ. Как правило, наркотические вещества — это неэлектролиты, которые хорошо растворимы в жирах и липоидах и отличаются относительно высокой поверхностной активностью. В гомологических рядах наркотических веществ отмечается довольно четкий параллелизм между физико-химическими свойствами наркотических веществ и их фармакологической активностью.
Так, вместе с повышением «коэффициента распределения» между жиром и водой (этот коэффициент определяется отношением концентрации вещества, растворившегося в слое жира и в соприкасающемся с ним слое воды) возрастает сила наркотического действия (правило Овертона — Мейера). Аналогично этому в гомологических рядах сила наркотического действия возрастает вместе с повышением поверхностной активности.
Наиболее точно связь между физико-химическими свойствами веществ и их наркотической активностью выражается в так называемом принципе Фергуссона. Согласно этому принципу сила наркотического действия веществ независимо от их химического строения пропорциональна «термодинамической активности» их растворов в среде, в которой происходит действие (в случае наркоза у человека и животных — в крови). «Термодинамическая активность» обратно пропорциональна концентрации наркотического вещества, насыщающего среду, т. е. его растворимости. Поэтому отношение наркотической концентрации в среде к максимальной его растворимости для различных наркотических веществ, если они не способны вступать в какое- либо химическое взаимодействие с тканевыми субстратами организма, является величиной приблизительно одинаковой.
Если две молекулы связаны лишь одной вандерваальсовой связью, установившейся между какими-либо двумя атомами этих молекул, то эта связь будет весьма непрочной. Суммарная прочность связи между двумя молекулами возрастает вместе с увеличением числа вандерваальсовых связей между отдельными атомами этих молекул. Поэтому в гомологических рядах сила наркотического действия, отражающая прочность связывания наркотика живым веществом организма, возрастает вместе с увеличением длины углеродной цепи. Вместе с этим изменением химического строения наркотических веществ
соответственно возрастают их коэффициент распределения и поверхностная активность.
Если указанные физико-химические закономерности позволяют понять механизм связывания наркотических веществ с живым веществом организма, то они не объясняют физиологических механизмов наркоза. Попытка вскрыть физиологический механизм нервного наркоза, вызываемого теми наркотическими веществами, которые не способны образовывать водородные связи (например, хлороформом, фторотаном, закисью азота, циклопропаном и др.), была предпринята L. Pauling (1962). По его предположению, эти наркотические вещества образуют с водой гидратированные микрокристаллы в синапсах мозга, что нарушает передачу импульсов в синапсах и ведет к состоянию наркоза.
Своеобразный взгляд на сущность наркоза был высказан выдающимся русским физиологом Η. Е. Введенским, который рассматривал наркоз как модификацию возбуждения, когда оно становится стойким и неколеблющимся (парабиоз).
Обратимость и избирательность действия наркотических веществ на центральную нервную систему имеют известные пределы. При длительном воздействии высоких концентраций наркотических веществ наблюдаются малообратимые изменения в тканях, особенно в ткани сердца, печени и почек. Это токсическое действие, называемое «побочным», проявляется в различной степени у разных наркотических веществ. Токсичность не связана с силой наркотического действия данного вещества или с его физико-химическими свойствами. Следует думать, что подобное «побочное» действие является результатом химического воздействия вводимого вещества или продуктов его распада на живой субстрат. В пользу такого повреждающего ткани действия некоторых наркотических веществ говорят малая его обратимость и большая стойкость повреждения тканей, а также способность вещества к кумуляции.
Так, вызываемые хлороформом и некоторыми другими галоидпроизводными углеводородов дегенеративные изменения ткани, особенно выраженные при длительном хлороформировании, кумулируют при повторном применении хлороформа, могут нарастать и привести к смертельному исходу через несколько дней после наркоза.
Собственно говоря, идеальных наркотических веществ с абсолютной избирательностью действия на центральную нервную систему и полной его обратимостью не существует. Вследствие этого большое практическое значение имеют правильный выбор наркотического средства, использование наилучшего способа введения, точной дозировки создаваемой в организме концентрации и обеспечение быстрого выведения вещества из организма по окончании наркоза. К побочному действию наркотических веществ иногда причисляют те эффекты, которые неизбежно возникают при устранении регулирующего влияния центральной нервной системы. Так, во время глубокого наркоза вследствие угнетения центров терморегуляции утрачивается способность поддерживать постоянную температуру тела, и она падает. Этим диктуется необходимость поддерживать в операционной сравнительно высокую температуру. При глубоком наркозе нарушается также регулирующее действие центральной нервной системы на эндокринную функцию и обмен. Как правило, повышается секреция адреналина надпочечниками и растет уровень сахара в крови. При продолжительном глубоком наркозе наступает ацидоз вследствие накопления в крови и тканях кислых продуктов неполного обмена.
Выбор наркотического вещества для конкретного случая, применение подходящего способа его введения, возможные комбинации наркотических веществ, их дозировка являются компетенцией анестезиолога и составляют содержание специальной дисциплины — анестезиологии. В нашем руководстве мы даем лишь основные сведения о наркотических веществах и их применении, зависящем от их физико-химических свойств. Наркотические вещества делятся на ингаляционные и неингаляционные. К ингаляционным относятся газы и летучие жидкости, к неингаляционным — малолетучие жидкости и твердые вещества.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »