Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Противосудорожные средства - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Основным показанием к применению противосудорожных средств служит эпилепсия. По характеру припадков эпилепсия делится на ряд видов, из которых главные: 1) эпилепсия с «большими припадками» (grand mal); 2) эпилепсия с «малыми припадками» (petit mal); 3) психомоторная форма эпилепсии.
Различные противосудорожные средства оказывают преимущественное влияние на определенные виды эпилепсии. Первым лекарственным средством, уменьшающим частоту и силу эпилептических припадков, были ионы брома в виде бромистых солей — бромистого натрия и др. Соли брома были введены в практику как противоэпилептические средства в 50-х годах прошлого века в расчете на их антиафродиазитическое действие, так как предполагалось, что онанизм является одной из причин эпилепсии. Это обоснование было иллюзорным, но оказалось, что соли брома обладают некоторым противоэпилептическим действием и до 1912 г. были единственным такого рода средством.
В 1912 г. было обнаружено противосудорожное действие фенобарбитала, синтезированного и применявшегося наряду с другими барбитуратами в качестве снотворного. Наблюдения за больными показали, что фенобарбитал (люминал) в отличие от барбитуратов, не имеющих при 5-м углероде ароматического кольца, наряду со снотворными свойствами обладает противосудорожным действием, которое проявляется уже в дозах, дающих малый снотворный эффект и еще очень далеких от наркотического действия. Однако фенобарбитал и близкие к нему фенолсодержащие барбитураты в противосудорожных дозах все же оказывают некоторое общеугнетающее действие на центральную нервную систему и потому понижают умственную работоспособность.
Большим шагом вперед в изыскании противосудорожных средств был синтез дифенина.

Дифенин был синтезирован (как близкое по строению к барбитуратам соединение) в расчете на снотворный эффект. Это предположение не оправдалось, снотворный эффект у дифенина совсем незначительный, но зато в опытах на животных у него
было обнаружено противосудорожное действие, что привело к успешному применению дифенина при эпилепсии. Таким образом, дифенин был первым противосудорожным средством, введенным в практику лечения эпилепсии не благодаря случайным клиническим наблюдениям, а в результате экспериментов на животных.
В настоящее время дифенин является наиболее широко применяемым противоэпилептическим средством, особенно эффективным для предотвращения «больших припадков».
Противосудорожные средства, применяемые в практике, достаточно подробно изучались как в эксперименте, так и в клинике, причем выяснены особенности их действия, возможные побочные эффекты и вероятный механизм действия. Наиболее подробному изучению был подвергнут дифенин как противосудорожное средство, имеющее широкое применение.
Электрофизиологический анализ показал, что противосудорожное действие дифенина объясняется главным образом его способностью препятствовать распространению возбуждения в головном мозге, а не подавлением первичного очага. Точный механизм этого действия до сих пор не установлен. Дифенин не обладает снотворным и наркотическим действием, однако тормозит передачу импульсов через некоторые центральные синапсы и прерывает центральные звенья некоторых рефлексов. Так, И. С. Заводская (1951) показала, что дифенин угнетает рефлексы, возбуждающие кишечную секрецию и рефлекторную задержку мочеотделения, т. е. рефлексы, осуществляемые через гипоталамические центры. Однако это не лежит в основе противосудорожного действия дифенина, так как таким же действием обладают барбитал и другие барбитураты, лишенные противосудорожных свойств. Также не имеет отношения к противосудорожному эффекту свойственная дифенину и барбитуратам способность угнетать передачу импульсов через ганглионарные синапсы (И. С. Заводская). Дифенин угнетает некоторые подкорковые центры, контролирующие вестибулярные рефлексы, и потому оказывает благоприятное действие при синдромах Меньера.
Можно думать, что противосудорожное действие дифенина связано с его способностью тормозить распространение импульсов, возникающих при возбуждении двигательной области коры, по пирамидальным путям. Возможно, что в противосудорожном действии дифенина и близких к нему веществ играет роль угнетение так называемого посттетанического потенцирования. Под этим термином понимают облегчение синаптической передачи, наблюдающееся вслед за повторным частым пресинаптическим раздражением. Доказано, что дифенин устраняет посттетаническое потенцирование и, вероятно, благодаря этому препятствует распространению чрезмерного возбуждения по головному мозгу. Биохимические исследования показали, что дифенин влияет на обмен ионов натрия в ткани мозга, понижая их внутриклеточную концентрацию, благодаря чему понижаются мембранный потенциал и возбудимость нейронов. Дифенин особенно эффективно предупреждает судороги, вызываемые электрораздражением головного мозга, и оказывает более слабое предупреждающее действие на судороги, вызываемые химическими судорожными агентами, как, например, коразолом.
Можно думать, что в первом случае преимущественное значение имеет распространение возбуждения по головному мозгу, а во втором должен быть подавлен нервный очаг возбуждения. Замечено, что противосудорожные средства, преимущественно эффективные при судорогах, возникающих в ответ на электризацию головного мозга, оказывают, как и дифенин, наиболее благоприятный лечебный эффект при больших эпилептических припадках, в то время как средства, преимущественно защищающие от коразоловых судорог, оказываются более эффективными при «малых припадках».
Дифенин — сравнительно малотоксичное средство. Наиболее частым осложнением при его применении, особенно у детей и молодых людей, является гиперплазия десен, которая объясняется повышением митотической активности клеток слизистой. Стоматологи используют это действие дифенина для ускорения процесса заживления при операциях на деснах. Интенсивно выраженная дифениновая гиперплазия десен, хотя и не опасная для здоровья, иногда требует оперативного вмешательства. Как побочные явления при применении дифенина отмечены также тремор, нистагм и атаксия.
Кроме дифенина при больших эпилептических припадках применяются и другие производные гидантоина—этотоин и мефенитоин. Подобно дифенину в экспериментах на животных они преимущественно предупреждают судороги, вызванные электризацией головного мозга. Больших преимуществ перед дифенином они не имеют.

В качестве средства, предупреждающего «большие» эпилептические припадки, одно из первых мест продолжает занимать фенобарбитал, главным отрицательным свойством которого является наличие общего угнетающего влияния на умственную деятельность и снотворный эффект. Среди современного арсенала противосудорожных средств имеются другие барбитураты. Из них наибольшее применение нашел бензонал.

Бензонал является бензойным эстером фенобарбитала, но отличается от последнего тем, что он практически лишен снотворного действия. По противосудорожному эффекту близок к фенобарбиталу.
Гексамидин (примидон) имеет сходство по химическому строению с фенобарбиталом. Он относится к дезоксибарбитуратам и отличается от фенобарбитала наличием атома водорода вместо кислорода при 2-м атоме углерода.

Гексамидин в отличие от фенобарбитала обладает очень слабым снотворным действием. Применяется главным образом при «больших» эпилептических припадках.
Из производных оксазолидиндиона и имида янтарной кислоты противосудорожными свойствами обладают триметин (триметадион) и этосуксимид (заронтин).

Оба эти препарата успешно применяются при малых эпилептических припадках и практически не оказывают влияния при больших припадках. Эта особенность не только учитывается при выборе адекватной противосудорожной терапии в клинике, но представляет теоретический интерес, указывая на то, что при разных видах эпилептических припадков вовлекаются различные механизмы. Триметин был первым средством, избирательно действующим на «малые» припадки. Поэтому он подвергся особенно тщательному фармакологическому обследованию. Характерным свойством триметина, как и других противосудорожных средств, избирательно действующих ла «малые» припадки, является его способность устранять судороги, вызванные коразолом. Наоборот, он мало действует на клонико-тонические судороги, вызываемые электризацией головного мозга. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что триметин обладает взаимным антагонизмом с коразолом по действию на двигательные центры головного мозга, но не препятствует распространению возбуждения с первичного очага возбуждения. Такие же особенности действия имеет этосуксимид. В настоящее время антагонизм с коразолом считается специфическим тестом при отборе и экспериментального изучении средств, эффективных при «малых» эпилептических приступах.
Триметин, особенно в высоких дозах, оказывает ряд токсических эффектов, из них наиболее серьезные анемия, эозинофилия, агранулоцитоз, вследствие чего при применении триметина следует систематически наблюдать за картиной крови. Как осложнения встречаются также светобоязнь и кожные сыпи. Этосуксимид — более сильное противосудорожное средство, чем триметин, и реже дает побочные эффекты.
Как видно из приведенных формул, противосудорожные препараты принадлежат к очень различным химическим группам. Однако большинство из них, как и большинство других противосудорожных средств, имеет одну общую структурную черту — они содержат в своей молекуле группу

где X варьирует у разных классов противосудорожных средств: у барбитуратов — СО — NH—; дезоксибарбитуратов — СН2— —NH—; гидантоинов —NH—; ацетилмочевины —NH2—; у оксазолидиндионов — О —.
Наличие определенной химической группы в молекулах противосудорожных веществ доказывает, что именно эта группа обеспечивает избирательность их действия, которая является результатом реакции данной молекулярной группы с субстратом, имеющим комплементарную молекулярную структуру. Возникает естественное предположение, что подобная структура в клетках центральной нервной системы находится там не случайно и играет физиологическую роль, связанную с возникновением и распространением двигательных импульсов, при чрезвычайном своем усилении вызывающих судороги. Можно предполагать, что подобные структуры служат рецепторами, реагирующими не только на противосудорожные вещества, но и на естественные физиологические агенты, принимающие участие в возникновении и передаче двигательных импульсов в головном мозге.
Изыскание и изучение такого рода рецепторов и реагирующих с ними физиологических агентов могут привести к дальнейшим успехам фармакологии двигательной функции центральной нервной системы и открыть путь к созданию новых высокоэффективных противосудорожных средств.
При эпилепсии, кроме противосудорожных средств, применяются средства, относящиеся к другим фармакологическим группам, но обладающие некоторым противосудорожным, противоэпилептическим действием. К ним относится диазепам (седуксен) производное бензодиазепина, входящего в группу транквилизаторов. Как транквилизатор диазепам наиболее эффективен при двигательном возбуждении. Как противоэпилептическое средство он применяется внутривенно для снятия эпилептического статуса.
Существенным дополнением к противосудорожным средствам при лечении эпилепсии может быть мочегонный препарат диакарб (диамокс), ингибитор карбоангидразы. Вызываемое им уменьшение готовности к судорогам, возможно, зависит от понижения концентрации ионов натрия в ткани мозга (салурический эффект) или от угнетения в ней карбоангидразной активности.
Препараты противосудорожных средств. Фенобарбитал (Phenobarbitalum), синоним — люминал. Белый, почти нерастворимый в воде порошок. Выпускается в виде таблеток по 0,05-0,1 г. При лечении эпилепсии назначается от 0,1 до 0,6 г в сутки. Высшие дозы: разовая — 0,3 г, суточная — 0,6 г.
Гексамидин (Hexamidinum), синоним — примидон. Легко растворим в воде. Выпускается в виде таблеток по 0,125 и 0;25 г. Назначается внутрь по 0,2—0,5 г 2—3 раза в день. Высшие дозы: разовая — 0,75 г, суточная — 2 г.
Дифенин (Dipheninum), синонимы — фенитоин, дилантин. Легко растворим в воде. Выпускается в таблетках, содержащих по 0,1 г дифенина. Назначается внутрь по 1 таблетке 2 раза в день с постепенным увеличением суточной дозы до 4 таблеток. Высшие дозы: разовая — 0,3 г, суточная — 0,8 г.
Триметин (Trimethinum), синоним — триметадион. Растворимый в воде порошок. Назначается внутрь по 0,2—0,3 г 3 раза в день. Высшие дозы: разовая — 0,4 г, суточная— 1,2 г.
Этосуксимид (Ethosuximidum), синоним — заронтин. Назначается внутрь по 0,25—0,5 г в день с постепенным повышением до 1 г. Суточную дозу делят на 3—4 приема. Высшие дозы: разовая — 0,5 г, суточная — 2 г.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »