Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Средства, применяемые при паркинсонизме - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Болезнь Паркинсона и паркинсонизм проявляются в виде двигательной дисфункции с сочетанием дрожания, ригидности и акинезии. В основе ригидности лежит повышенная двигательная импульсация, в основе дрожания — одновременная гипертония мышечных агонистов и антагонистов. Эти расстройства сопровождаются затруднением и замедлением начала движения.
Согласно современным представлениям, причина паркинсонизма лежит в нарушении передачи тормозных импульсов по синапсам системы черная субстанция — полосатое тело — хвостатое ядро. Соответствующие нейроны в норме богаты дофамином, который считается передатчиком тормозных импульсов.

Стимулирующие импульсы передаются в той же анатомической системе по холинергическим волокнам, и соответственно их передатчиком служит ацетилхолин. Нормальное соотношение тех и других импульсов обеспечивает нормальный мышечный тонус и правильный ответ на двигательные импульсы.
Имеются данные, свидетельствующие о недостатке дофамина в нейронах системы черная субстанция — полосатое тело у больных паркинсонизмом, вследствие чего превалируют холинергические импульсы, вызывающие преобладание двигательных импульсов, что ведет к повышению мышечного тонуса и дрожанию.
Причиной снижения уровня дофамина является дегенерация дофаминовых нейронов в черной субстанции и полосатом теле, выделяющих дофамин в синапсах хвостатого ядра.
Подтверждением этого взгляда на этиологию и патогенез паркинсонизма служит благоприятный эффект при этом заболевании дофаминергических и холинолитических препаратов. Известно, что прекурзором дофамина является ДОФА (диоксифенилаланин), который под воздействием фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (4.1.1.28) превращается в дофамин.

Дофамин, введенный извне, не проникает через гематоэнцефалический барьер, и потому при его недостатке в центральных дофаминергических синапсах не оказывает терапевтического эффекта. Напротив, ДОФА проникает через гематоэнцефалический барьер и в ткани мозга превращается в дофамин, пополняя его запасы в центральных синапсах. Однако следует иметь в виду, что основная масса 1-ДОФА превращается в дофамин не в мозге, а в периферических тканях (около 95%) и для пополнения центральных запасов дофамина при паркинсонизме приходится вводить очень высокие дозы 1-ДОФА. Для того чтобы по возможности уменьшить действующую дозу 1-ДОФА, рекомендуется назначать совместно с ним ингибиторы периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (4.1.1.28), в частности карбидопа и бензеразид.
При назначении ингибиторов периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот меньшее количество введенной 1-ДОФА подвергается энзиматическому превращению на периферии и соответственно больше проникает в ткань мозга, превращаясь там в дофамин.

При комбинации с карбидопа на 10 частей леводопа дают 1 часть карбидопа, а при комбинации с бензеразидом — на 1 его часть 4 части леводопа.
Улучшение состояния больных паркинсонизмом при приемах 1-ДОФА наступает постепенно, в течение нескольких недель, и для получения максимального эффекта приходится увеличивать ежедневную дозу. Обычно назначение начинается с 0,25 г в день на 2—3 приема во время или после еды. Дальше повышают прием на 0,1—0,25 г каждые 2—3 дня, ориентируясь по самочувствию больного. Первыми признаками, указывающими на превышение допускаемых доз, служат тошнота и ортостатическая гипотензия. Обычно явное улучшение состояния наблюдается через 2—3 нед ежедневного приема 2,5—3 г 1-ДОФА.
Максимальной ежедневной дозой считается 6 г. Однако иногда удается ограничиться меньшими дозами. Ригидность мышц и акинезия, как правило, исчезают раньше, дрожание держится более стойко. Во многих случаях не удается достигнуть максимального лечебного эффекта, так как при повышении ежедневной дозы появляются симптомы побочного действия. В качестве начальных побочных неблагоприятных явлений появляются тошнота и рвота, которые объясняются влиянием ДОФА или образующегося из нее дофамина на триггерную зону мозга, вызывающую рвоту и чувствительную к апоморфину.
Ранним, но настораживающим побочным явлением при терапии 1-ДОФА является ортостатическая гипотензия. Это понижение артериального давления не имеет точного объяснения. Образующийся из ДОФА на периферии дофамин, действуя на сосуды, вызывает не гипо-, а гипертонию. Очевидно, наблюдающаяся при приеме 1-ДОФА гипотензия имеет центральное происхождение.
Аритмия, нередко появляющаяся при приеме 1-ДОФА, особенно у лиц, страдавших и ранее нарушением ритма сердца, объясняется влиянием дофамина на сердечные β-адренорецепторы.
Тяжелым для пациентов осложнением при длительном приеме 1-ДОФА являются непроизвольные движения и подергивания мышц, что нередко лимитирует повышение дозировки.

Все описанные побочные эффекты, вызываемые 1-ДОФА у больных паркинсонизмом, не носят стойкого характера и быстро проходят при отмене или уменьшении ежедневной дозы, но они могут препятствовать повышению дозы до желаемого терапевтического действия.
Лекарственным средством, действующим в области центральных дофаминергических синапсов, успешно служит мидантан (амантадин), оказывающий противопаркинсонический эффект. Химически он представляет собой адамантамин (1-аминоадамантана гидрохлорид).

Мидантан был первоначально предложен и стал применяться как противовирусное средство, эффективное против вирусов гриппа типа А2, и при применении его в качестве противовирусного средства у него случайно было обнаружено действие против паркинсонизма.
Положительное действие мидантана при паркинсонизме объясняется его способностью облегчать выход медиатора из окончаний дофаминергических волокон, однако для этого требуется наличие некоторого запаса дофамина в волокнах системы черная субстанция — полосатое тело — хвостатое ядро.
Мидантан оказывает более слабый лечебный эффект при паркинсонизме, причина которого лежит в недостатке дофамина в волокнах, чем 1-ДОФА, который восполняет этот недостаток. Для повышения эффективности мидантана следует вместе с ним назначать небольшие дозы 1-ДОФА. Мидантан хорошо всасывается и потому с успехом применяется внутрь. Лечебный эффект наступает быстрее, чем от 1-ДОФА, побочных явлений значительно меньше. При паркинсонизме одновременно с 1-ДОФА и мидантаном рекомендуется применять центральные холинолитики, что содействует восстановлению нарушенного баланса между дофаминовыми и ацетилхолиновыми импульсами. До открытия лечебного действия 1-ДОФА при паркинсонизме холинолитики были единственным средством, оказывавшим некоторый лечебный эффект при этом заболевании.
В прежнее время наибольшее применение при паркинсонизме имели галеновые препараты белладонны, содержащие атропин и другие близкие к нему алкалоиды. В дальнейшем эти препараты при лечении паркинсонизма уступили место синтетическим холинолитикам. К настоящему времени количество синтетических холинолитиков, лечебное действие которых испытано по разным показаниям, очень велико, что дает возможность широкого выбора, наиболее активных противопаркинсонических холинолитиков.
Теоретические соображения и практика показали, что лучше всего снимают симптомы паркинсонизма так называемые центральные холинолитики, которые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и способны блокировать центральные холинергические синапсы. Химически они все относятся к третичным аминам. Как известно, холинолитики, в том числе и центрально действующие, делятся по избирательному своему действию на М- и Н-холинолитики. Наиболее эффективные при паркинсонизме центральные холинолитики обладают преимущественным М-холинолитическим действием, хотя в свое время Н. А. Хараузов показал, что наибольший терапевтический эффект дает совместное применение М- и Н-центральных холинолитиков.
В качестве противопаркинсонических средств наибольшее применение имеют следующие центральные холинолитики.

Включение в число противопаркинсонических средств 1-ДОФА и мидантана явилось большим успехом фармакотерапии этого тяжелого заболевания, однако приходится признать, что лечебное действие этих средств имеет временный, скорее симптоматический характер, так как они не устраняют первопричины этого заболевания, которая до сих пор остается неизвестной. При прекращении приема 1-ДОФА и мидантана симптомы паркинсонизма возвращаются.
Препараты, применяемые при паркинсонизме. Леводопа (Levodopum)—белый кристаллический порошок, мало растворимый в воде. Применяется в капсулах и таблетках по 0,25— 0,5 г. Начальная доза при паркинсонизме —0,25 г в день, разделенная на несколько приемов. Затем суточную дозу увеличивают на 0,25—0,5 г через каждые 2—3 дня до 3 г в сутки. При необходимости дальнейшее увеличение дозы проводится с большой осторожностью каждые 10 дней по 0,25—0,5 г с доведением суточной дозы до 6 г. Суточная доза делится на 3—4 приема. Рекомендуется, чтобы сам больной определял возможную  максимальную дозу, не дающую побочных неблагоприятных симптомов.
Мидантан (Midantanum), синоним — амантадин. Белый кристаллический порошок горького вкуса, растворимый в воде. Выпускается в виде таблеток по 0,1 г. Однократная доза препарата— 0,05—0,1 г, принимается 2—4 раза в день, суточная доза постепенно повышается. Назначается как независимо от других препаратов против паркинсонизма, так и совместно с леводопой и холинолитиками.
Циклодол (Cyclodolum), синонимы — артан, тригексифенидил. Мелкокристаллический порошок, плохо растворимый в воде. Центральный холинолитик. Выпускается в таблетках по 1—5 мг. Назначается по 1/2—1 таблетке в день после еды. Затем доза может постепенно увеличиваться до 6—10 мг в сутки. В качестве побочных явлений сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса.
Ридинол (Ridinolum). Белый мелкокристаллический порошок, мало растворимый в воде. Центральный холинолитик. Выпускается в виде таблеток по 1 и 5 мг. Назначается внутрь, начиная с 5 мг в день. Максимальная суточная доза — 30 мг.
Амизил (Amizylum), синоним — бенактизин. Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Центральный холинолитик. Выпускается в таблетках по 1 мг. Назначается по 1—2 мг 3—5 раз в день.
Побочные явления — как и у других холинолитиков.
Амедин (Amedinum). Белый кристаллический порошок, трудно растворимый в воде. Центральный холинолитик. Выпускается в таблетках по 1,5 мг и 3 мг. Назначается внутрь по 1,5 мг 1—2 раза в день. Затем дозы увеличивают: разовую — до 3 мг, суточную — до 9 мг. Высшая суточная доза—15 мг. Побочные эффекты такие же, как у других холинолитиков.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »