Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Наркотические анальгетики - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Глава XIII АНАЛЬГЕТИКИ
Наиболее важное место среди анальгезирующих, т. е. обезболивающих, средств занимают так называемые наркотические анальгетики, иначе — опиаты, к которым принадлежат морфин, близкие к нему по строению алкалоиды, содержащиеся в опии и являющиеся, как морфин, производными пиперидинфенантрена, а также синтетические соединения, обладающие морфиноподобными свойствами.
Другая группа анальгетиков — так называемые жаропонижающие анальгетики: производные салициловой кислоты, пиразолона и анилина, к которым относятся аспирин, антипирин, фенацетин и др. и которые иногда называются ненаркотическими анальгетиками.

Главным представителем наркотических анальгетиков является сам морфин. Остальные представители этой группы в той или иной степени повторяют характерное свойство морфина. Морфин — главный алкалоид опия, высохшего млечного сока головок сонного мака (Papaver somniferum), в котором содержится 10—12 % морфина. Лечебное действие опия, его болеутоляющее и противопоносное свойства были известны с древнейших времен. На эти свойства опия имеются указания в древнеегипетском медицинском папирусе Эберта, у Теофрата и у Гиппократа. Морфий был первым алкалоидом, выделенным в чистом виде. Его получил из опия молодой немецкий фармацевт Сертюр в 1803 г. В 1832 г. был выделен в чистом виде второй по содержанию в опии алкалоид — кодеин. Ввиду сложности строения морфина химическая его структура была расшифрована лишь 100 лет спустя, в 1932 г., и полностью подтверждена синтезом морфина еще через десятки лет, в 1952 г. Морфин является производным пиперидинфенантренового пятичленного кольца.

Анализ действия морфина и сходных с ним алкалоидов проходил также очень медленно.
Несмотря на то, что основные свойства опия, зависящие главным образом от содержащегося в нем морфина, известные с незапамятных времен, до сих пор фармакология морфина (особенно механизм его действия на молекулярном уровне) остается далеко не выясненной.
Действие морфина характеризуется прежде всего его влиянием на центральную нервную систему. Это влияние сказывается преимущественно в симптомах угнетения центральной нервной системы. Важнейшим результатом влияния морфина на центральную нервную систему является его анальгезирующее действие.
По влиянию на центральную нервную систему морфин существенно отличается от наркотических и снотворных веществ. В отличие от последних, он проявляет отчетливое действие лишь У животных с достаточно развитым головным мозгом. Вторым отличием морфина от наркотических веществ является тот факт, что морфин, наряду с симптомами угнетения центральной нервной системы, вызывает возбуждение некоторых нервных центров.
По отношению к морфину особенно ярко проявляется видовая чувствительность, а также индивидуальная чувствительность среди животных одного и того же вида. Так, крысы, кролики и собаки на воздействие морфина реагируют преимущественно симптомами угнетения центральной нервной системы, в то время как у кошек морфин вызывает резкое двигательное возбуждение. У людей морфин, как правило, вызывает сонливое состояние.
Характерным проявлением действия морфина на человека является состояние эйфории, т. е. особенно приятного самочувствия, которое характеризуется ощущением душевного и физического покоя и устранением гнетущих физических ощущений и тягостных психических переживаний.
Обычно практикуемое введение морфина больным перед направлением их в операционную для хирургического вмешательства обеспечивает более спокойное их отношение к предстоящей операции. Способность морфина вызывать эйфорию является одной из причин того, что к этому веществу может возникать болезненное пристрастие.
После введения терапевтических доз морфина обычно наступает сон. Он неглубок и характеризуется наличием ярких сновидений. Эти особенности морфинного сна, вероятно, связаны с тем, что, наряду с торможением большей части корковых центров, ряд центров коры остается незаторможенным и, возможно, находится даже в состоянии возбуждения. В токсических дозах морфин вызывает глубокое бессознательное состояние.
В отличие от наркотических веществ, устраняющих болевые ощущения лишь в концентрациях, нарушающих сознание, морфин оказывает выраженное болеутоляющее действие в дозах, которые не действуют ни на сознание, ни на двигательные функции. Благодаря этому морфин находит широкое применение в качестве анальгезирующего средства. Опасность болезненного пристрастия, иногда возникающего уже после нескольких введений морфина, заставляет с известной осторожностью устанавливать показания к его применению.
Типичными показаниями к применению морфина являются острые боли, связанные с травмой (ранения, операционная травма), а также сильные «приступообразные» боли. Применение морфина при сильных болях показано еще и потому, что, понижая возбудимость болевых центров, морфин оказывает противошоковое действие. Морфин является весьма эффективным средством при бессоннице, вызванной болями, что используют в хирургической практике при ведении послеоперационного периода.
Из-за опасности возникновения пристрастия к морфину его применение при хронических болях считают противопоказанным. Исключение делают лишь для умирающих больных, которым из соображения гуманности не следует отказывать в морфине.
Анальгезирующее действие морфина сказывается не только в повышении порога болевой чувствительности, но в большей степени в устранении тягостной эмоциональной окраски болевых ощущений, т. е. в реакциях больного на эти ощущения. Механизм анальгезирующего действия морфина полностью не выяснен. Возникающее под влиянием морфина изменение отношения больного к болевым ощущениям некоторые исследователи объясняют угнетающим действием морфина на лобные доли коры головного мозга.
Морфин оказывает также действие на некоторые центры ствола головного мозга и продолговатый мозг. Здесь особенно ярко сказывается различное действие морфина на разные центры: наряду с угнетающим действием на одни центры, он возбуждает другие. В частности, морфин оказывает возбуждающее влияние на некоторые центры гипоталамической области. В связи с этим под влиянием морфина возрастает выход адреналина из надпочечников и возникает гипергликемия. С возбуждающим влиянием морфина на область гипоталамуса связан также антидиуретический эффект морфина, объясняющийся повышенным выходом вазопрессина из задней доли гипофиза.
Особенно чувствителен к морфину дыхательный центр, возбудимость которого он понижает; вместе с тем повышается напряжение углекислоты в крови и в альвеолярном воздухе, и дыхание становится медленным, но более глубоким. При действии малых доз морфина увеличение глубины дыхательных движений может полностью компенсировать замедление дыхательного ритма. Под влиянием же более высоких доз морфина наступает уменьшение объема вентиляции, так как очень резкое замедление ритма дыхательных движений уже не может быть компенсировано за счет углубления дыхания. Действие морфина на дыхательный центр выступает на первый план при отравлениях этим алкалоидом, что ведет к развитию явлений кислородного голодания. При тяжелых отравлениях наблюдаются патологические формы дыхательного ритма, например так называемое периодическое дыхание Чейна—Стокса. Паралич дыхательного центра является основной причиной смерти при острых отравлениях морфином.
Тормозящее действие морфина на дыхательный центр иногда используют для борьбы с сердечной астмой, т. е. одышкой, зависящей от ослабления работы левого желудочка и связанного с этим замедлением кровотока в мозге. Так как при сердечной астме легочный газообмен не нарушен и одышка не играет компенсаторной роли, то применение морфина при этом оказывается полезным, освобождая больного от тягостных ощущений удушья.
В продолговатом мозге морфин угнетает также кашлевой центр. Однако из-за опасности развития пристрастия к морфину последний применяется как средство подавления кашля лишь в исключительных случаях, например при легочных кровотечениях, травмах грудной клетки и т. д.
На рвотный центр морфин, как правило, также действует угнетающе. Исходя из этого, он может быть использован как противорвотное средство. Однако у некоторых людей морфин, наоборот, сам вызывает рвоту, т. е. оказывает возбуждающее действие на рвотный центр через триггерную зону, чувствительную к апоморфину. Для собак возбуждающее действие морфина на рвотный центр является типичным.
Центры сердечных волокон блуждающего нерва на воздействие морфина весьма постоянно реагируют возбуждением. С этим связано замедление сердечного ритма, которое обычно вызывает морфин. Сужение зрачков, наблюдающееся после введения морфина, рассматривают как результат возбуждения центров глазодвигательных нервов.
На сосудодвигательный центр продолговатого мозга морфин не оказывает существенного влияния. Расстройства кровообращения, которые наступают при отравлениях морфином, следует рассматривать как вторичные явления, зависящие от вызываемого морфином кислородного голодания.
В терапевтических дозах морфин не оказывает заметного влияния на спинной мозг. Токсические дозы морфина подавляют полисинаптические рефлексы вследствие тормозящего влияния на вставочные нейроны. Моносинаптические же рефлексы, например коленный, под влиянием морфина усиливаются, так как морфин устраняет задерживающие влияния со стороны ретикулярной формации мозгового ствола. Действие морфина на спинной мозг имеет некоторое значение для дифференциальной диагностики между отравлениями наркотическими веществами и морфином. В то время как при отравлениях наркотическими средствами коленные рефлексы бывают утрачены, при морфинных отравлениях они могут быть сохранены или даже повышены.
С практической точки зрения представляет интерес влияние морфина на желудочно-кишечный тракт. Издавна известно, что введение опия вызывает запоры. Механизм этого действия морфина был проанализирован на людях путем использования методов рентгенологического исследования. Полученные при этом результаты показали, что морфин значительно замедляет эвакуацию контрастной массы из желудка в двенадцатиперстную кишку вследствие вызываемого им спазма привратника. Тонус желудка под влиянием морфина увеличивается, и соответственно этому уменьшается амплитуда его сокращений. Морфин вызывает также повышение тонуса гладкой мускулатуры кишечника и соответственно уменьшение перистальтических волн. Контрастная масса длительно задерживается перед илеоцекальным сфинктером вследствие спазма последнего, и со значительным опозданием поступает в толстую кишку. В результате повышения тонуса гладкой мускулатуры толстой кишки и связанного с этим уменьшения амплитуды ее перистальтических сокращений контрастная масса здесь длительно задерживается. Этому способствует также спазм внутреннего заднепроходного сфинктера. В общем, длительность пребывания контрастной массы в пищеварительном тракте возрастает под влиянием терапевтических доз морфина примерно на 10 ч.
Вызываемое морфином повышение тонуса гладкой мускулатуры пищеварительного тракта — результат прямого действия этого вещества на гладкие мышцы. Оно проявляется также на гладкой мускулатуре желчных протоков и сфинктера Одди. Поэтому при печеночной колике целесообразно при применении морфина сочетать его с веществами, расслабляющими спазмы гладких мышц, например с атропином. Это относится также к применению морфина при приступах почечной колики, так как морфин вызывает повышение тонуса гладких мышц мочеточников. Поскольку морфин повышает тонус сфинктера мочевого пузыря, он может вызывать затруднения мочеиспускания.
Морфин вызывает также повышение тонуса и усиление сократительной деятельности матки и сужение просвета бронхов. Иногда при применении морфина наблюдаются аллергические явления: кожный зуд, крапивница, отек слизистых. Эти явления объясняются тем, что морфин способен освобождать гистамин из его тканевых депо. Результатом действия освобождаемого гистамина являются вызываемая морфином секреция кислого желудочного сока и некоторое понижение кровяного давления.
Морфин может служить причиной тяжелых острых отравлений. Для диагностики этих отравлений существенны наличие комы при сохраненных коленных рефлексах, глубокое угнетение дыхания, цианоз, резко суженные зрачки. Кровяное давление при этом длительно сохраняется в пределах нормального уровня. Лишь при глубокой степени кислородного голодания начинает вторично страдать сердце, в результате чего смертельный исход может наступить при явлениях сердечной недостаточности и связанного с нею нарастающего отека легких. Частым осложнением острых морфинных отравлений является воспаление легких.
Смертельный исход при отравлениях морфином обычно наступает в течение первых 6 ч. Считают, что если отравление морфином затягивается на срок более 12 ч, то предсказание становится благоприятным. Основанием для этого является нестойкость морфина в организме. Почти весь введенный в организм морфин подвергается окислению в печени, переходя при этом в неядовитые соединения.
Первым мероприятием при острых отравлениях морфином является промывание желудка. Так как выделение морфина из организма (составляющее всего 10 % от общего количества принятого вещества) осуществляется частично в просвет желудочно-кишечного тракта, то промывание желудка целесообразно в любые сроки с момента отравления и при любых путях поступления яда. Для этого можно применять раствор калия перманганата (1:2000), который, окисляя морфин, переводит его в неядовитые продукты.
Большое значение при отравлениях морфином имеют ингаляции кислорода и мероприятия, направленные на поддержание дыхания: вдыхание углекислоты, внутривенные и подкожные инъекции средств, возбуждающих дыхательный центр (кора- зол, цититон, этимизол и др.), искусственное дыхание.
Эффективным средством для лечения острых отравлений морфином является налорфин, который отличается по химическому строению от морфина только тем, что в его молекуле у атома азота находится не метильная, а аллильная группа.

Сам налорфин обладает морфиноподобными свойствами, но они выражены значительно слабее, чем у морфина. Применению налорфина как анальгетика препятствует то обстоятельство, что он вызывает психическое возбуждение, чувство тревоги и галлюцинации.
Введение налорфина при отравлениях морфином устраняет угнетение дыхания и сокращает продолжительность комы. Налорфин противодействует также другим эффектам морфина, его анальгезирующему действию, влиянию его на тонус гладкой мускулатуры и т. д. Считают, что налорфин является конкурентным антагонистом морфина и связывается в организме с теми же реактивными системами, с которыми реагирует морфин. Налорфин пригоден также в качестве средства для лечения острых отравлений, вызванных синтетическими морфиноподобными препаратами.
Хроническое отравление морфином является следствием морфинизма. При систематическом применении морфина к нему развивается повышенная выносливость. Для достижения состояния эйфории, к которому стремится морфинист, он бывает вынужден постоянно повышать вводимые дозы яда.
Морфинизм ведет к глубоким изменениям в психике и физическом состоянии человека. Клиническая картина морфинизма излагается в курсах психиатрии. Если морфинист лишается морфина, то у него развивается так называемое состояние абстиненции, которое проявляется как в психических симптомах, так и в ряде соматических расстройств (рвота, понос, проливной пот, мышечная слабость, падение кровяного давления). Эти явления нередко настолько тяжелы, что представляют опасность для жизни больного. Явления абстиненции у морфиниста возникают также, если ввести ему налорфин.
Лечение морфинизма — трудная и до сих пор не разрешенная задача. Его проводят в закрытых лечебных учреждениях, т. е. в условиях, исключающих возможность получения морфинистом привычного для него яда. Лечение затягивается на длительный срок, измеряемый месяцами. Однако и после этого нередко наблюдаются рецидивы.
Основой профилактики морфинизма является весьма строгое отношение врача к установлению показаний для назначения морфина, а также точное соблюдение правил хранения морфина и выписывания его из аптек. В фенантреновом ядре морфина имеют л два гидроксила, которые во многом определяют фармакологические свойства морфина, так как, по-видимому, они участвуют в образовании связей молекулы морфина с молекулами рецептора. Один из этих гидроксилов находится у полностью гидрированного кольца. Этот гидроксил может быть назван фенильным. Другой гидроксил находится у частично гидрированного кольца, имеющего лишь одну двоякую связь. Этот гидроксил может быть назван алкогольным. При насыщении обоих этих гидроксилов метильными остатками образуется диметилморфин, иначе тебаин — алкалоид, в небольшом количестве имеющийся в опии. Тебаин вовсе лишен угнетающего действия на центральную нервную систему, не имеет анальгезирующего действия и не вызывает эйфории. Наоборот, он оказывает возбуждающее действие. Следует упомянуть, что и сам морфин в токсических дозах усиливает моносинаптические спинномозговые рефлексы и может вызвать судороги. Тебаин не имеет лечебного применения, а используется для получения полусинтетических анальгетиков.
Присоединение одной метильной группы к фенольному гидроксилу морфина приводит к образованию кодеина — второму по количеству алкалоиду, имеющемуся в опии в количестве около 0,5%. Превращение фенольного гидроксила морфина в метоксильную группу ведет к ослаблению угнетающего влияния соединения на центральную нервную систему.
В терапевтических дозах кодеин не вызывает эйфории, и даже длительное его применение обычно не ведет ни к привыканию, ни к болезненному пристрастию. Правда, в очень высоких дозах кодеин устраняет у морфинистов явления абстиненции, в связи с чем морфинисты иногда прибегают к кодеину как к заменителю морфина. Анальгезирующее действие кодеина выражено слабо (в 7 раз слабее, чем у морфина) и почти не используется. Кодеин не вызывает угнетения дыхания и не действует на пищеварительный тракт. Однако у кодеина сохраняется угнетающее действие на кашлевой центр, поэтому кодеином пользуются как средством, успокаивающим кашель, хотя и это свойство у него выражено слабее, чем у морфина.

При поисках веществ, обладающих морфиноподобными свойствами и имеющих некоторое преимущество перед морфином и кодеином, был создан полусинтетический препарат, исходным веществом при производстве которого служат естественные алкалоиды— морфин, кодеин и тебаин. Изменение их структуры касалось прежде всего имеющихся гидроксилов. Путем связывания обоих гидроксилов морфина ацетильной группы был создан героин. Эстерная связь с гидроксилом легко разрушается в организме, и освобождающийся в ткани морфин оказывает даже более сильное действие, чем введенный извне. Поэтому героин обладает весьма характерными для морфина свойствами, которые выражены даже сильнее, чем у самого морфина.
Героин оказывает более сильное анальгезирующее действие, но вместе с тем вызывает более сильную эйфорию и быстрее приводит к привыканию и пристрастию. Героин в медицине не применяют, но в капиталистических странах он является предметом нелегальной тайной торговли как наркотик. Замена одного из гидроксилов морфина этоксигруппой дает этилморфин, иначе дионин.

Очень близкий по действию к метилморфину (кодеину), но превосходит последний по силе как противокашлевого, так и анальгезирующего действия. Дионином пользуются как средством против кашля; он обладает местным раздражающим действием, и раствор его в виде капель широко применяется в офтальмологической практике при кератитах и иритах для вызывания гиперемии, способствующей рассасыванию экссудатов.
При получении полусинтетических препаратов морфина, кодеина и тебаина воздействие направлено не только на фенольный гидроксил, но также и на имеющуюся в неполно гидрированном кольце фенантрена двойную связь между углеродами 7 и 8, гидрирование которого усиливает анальгезирующее и противокашлевое действие. Усиление этого действия получается также при замене алкогольного гидроксила при фенантреновом кольце на кислород и яри присоединении гидроксила к углероду в положении 14. Из кодеина таким путем был получен гидрокодон, а из тебаина — текодин, иначе — оксикодон.

При соответствующих изменениях молекулы морфина получены гидроморфин и оксиморфин. Гидроморфин в 2 раза, а оксиморфин — в 10 раз превосходят морфин по анальгезирующей активности, но одновременно с возрастанием анальгезирующего действия возрастает также и возможность привыкания и пристрастия, поэтому полученные таким путем производные морфина в Советском Союзе не применяются.
Большой интерес с точки зрения как теоретической, так и практической представляют полусинтетические препараты, полученные из морфина и его заменителей путем замещения метильного радикала при азоте на более громоздкий радикал, содержащий 3 или 4 атома углерода.

При такой замене анальгезирующая сила уменьшается, но сродство к опиатному рецептору возрастает, и потому соединение приобретает антагонистические свойства по отношению к морфину и его агонистам. Этот антагонизм у подобных производных объясняется тем, что присоединение к азоту морфина громоздкого радикала более прочно связывает опиатные рецепторы и конкурентно освобождает их от морфина и его агонистов. Такой антагонизм может быть неполным, и потому соединение относят к частичным антагонистам или парциальным агонистам. К такого рода соединениям принадлежит налорфин, имеющий при азоте аллильную группу, а в остальном тождественную с морфином структуру (см. стр. 306).
Введенный в небольших дозах без морфина налорфин вызывает некоторую анальгезию и эйфорию (агонистическое действие), но агонизм этот парциальный, так как увеличение дозы не дает увеличения анальгезии, а, напротив, сопровождается некоторым возбуждением центральной нервной системы и понижением чувствительности к морфину, особенно к угнетающему его действию на дыхательный центр (парциальный антагонизм).
Налорфин имеет важное практическое применение как противоядие при острых отравлениях морфином и морфиноподобными веществами. Налорфин является парциальным конкурентным антагонистом морфина в его влиянии на опиатные рецепторы мозга.
Более эффективным и не парциальным, а полным антагонистом морфина является налоксон. Как и у налорфина, у него при азоте имеется трехчленная аллильная группа, но она заменяет не метильную группу морфина, а метильную группу азота молекулы гидроморфина, который отличается от морфина тем, что алкогольный гидроксил при 6-м углеродном атоме в нем заменен на кислород и гидрирована двойная связь между 7-м и 8-м углеродными атомами. Еще более эффективным полным антагонистом морфина и его заменителей является налтрексон, у которого кольца морфиновой молекулы подвергаются тем же изменениям, как у налоксона, но к азоту присоединена не аллильная группа, а циклопропилметильный радикал.
Как было сказано выше, изменение колец морфиновой молекулы, происходящее при синтезе налоксона и налтрексона,

увеличивает анальгезирующую активность, очевидно, за счет более полного сродства с опиатными рецепторами. При этом увеличивается сродство к рецепторам, создаваемое присоединением к азоту громоздкого радикала, что препятствует деформации рецептора, т. е. анальгезирующему действию. Таким образом, увеличение сродства молекулы к рецепторам при отсутствии громоздкого радикала у атома азота усиливает анальгезирующее действие, а при его наличии усиливает антианальгезирующее действие соединений.
Создание синтетических конкурентных антагонистов морфина открыло возможность успешно бороться с острыми отравлениями морфином и его заменителями. В этом отношении налоксон и налтрексон, являющиеся полными антагонистами, более эффективны, чем частичный антагонист налорфин, но последний был синтезирован раньше, и к настоящему времени накопился большой опыт успешного его применения при морфиновом отравлении.
Введение налорфина при остром отравлении морфином и его заменителями устраняет угнетение дыхания и сокращает продолжительность комы.
Налоксон, являясь чистым антагонистом, сам, без морфина, даже в больших дозах (10—20 мг), не оказывает почти никакого эффекта, кроме небольшой сонливости. Никакого анальгезирующего эффекта он не дает. Такими же фармакологическими свойствами обладает и налтрексон, немного превосходя налоксон по антиморфиновому действию. При хроническом отравлении морфином налорфин, налоксон и другие его антагонисты не оказывают лечебного эффекта и, блокируя рецепторы, могут вызвать явления абстиненции.
К настоящему времени получено большое число синтетических морфиноподобных веществ, причем оказалось, что их структура вовсе не обязательно должна содержать пиперидинофенантреновые кольца. Синтез многих из них значительно проще и дешевле, чем синтез морфина и других естественных опиатов, а по анальгезирующей активности некоторые из них даже превосходят морфин. Однако соответственно они обладают способностью вызывать эйфорию и создавать привыкание и пристрастие.
Несмотря на большие усилия химиков-синтетиков, до сих пор не удалось получить наркотические анальгетики, лишенные этих отрицательных свойств морфина. У большинства чисто синтетических заменителей морфина нет ни фенантренового ядра, ни пиридинового кольца, структура всех как синтетических, так и естественных опиатов удовлетворяет следующим условиям:

  1. Молекула содержит четвертичный атом углерода, т. е. атом, ни одна из валентностей которого не замещена водородом (у морфина 13-й атом).
  2. К этому атому присоединено фенильное кольцо.
  3. Молекула содержит третичный атом азота, присоединенный к четвертичному углероду цепочкой, состоящей из двух углеродных атомов.
  4. По крайней мере одна из присоединенных к азоту групп должна быть коротким алкильным радикалом, предпочтительно метильным.

Можно думать, что перечисленные структурные особенности обеспечивают молекуле сродство к молекуле опиатного рецептора.
Одним из первых синтетических препаратов, обладающих морфиноподобным анальгезирующим действием, был лидол, до сих пор выпускаемый и широко применяемый в США под названием «меперидин». Лидол не содержит имеющегося в морфине фенантренового ядра, но по своей структуре удовлетворяет упомянутым выше требованиям к структуре наркотических анальгетиков.
В Советском Союзе создан и введен в практику наркотический анальгетик промедол, по анальгезирующему действию превосходящий лидол и близкий к морфину.

Наряду с анальгезирующим действием промедол в терапевтических дозах понижает возбудимость дыхательных центров и вызывает легкую сонливость. Действие на рвотный центр у промедола слабее, чем у морфина. В отличие от морфина промедол мало действует на желудочно-кишечный тракт и не обладает противопоносным действием. В нашей стране промедол широко применяется как обезболивающее средство в хирургии и акушерской практике.
При длительном применении промедол вызывает привыкание и пристрастие.
Другим синтетическим наркотическим анальгетиком является фенадон. В США выпускается и применяется аналогичный препарат под названием «метадон». Фенадон еще более далек от структуры морфина, чем промедол, он не содержит ни фенантреновой группы, ни пиперидинового кольца, но он имеет все характерные и обязательные элементы строения наркотических анальгетиков, присущие им.

По анальгезирующей активности он не уступает морфину, а 1-изомер несколько более активен, чем морфин. Сонливость после приема фенадона меньше, чем после морфина. В отличие от морфина фенадон не оказывает существенного влияния на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта. Так же как морфин, фенадон вызывает эйфорию, угнетает дыхательный и кашлевой центры, суживает зрачки и иногда вызывает тошноту и рвоту.
Замечено, что фенадон как обезболивающее средство наиболее эффективен при постоперационных болях, дисменорее и почечной колике. К фенадону при повторном применении возникают привыкание и пристрастие.
К синтетическим наркотическим анальгетикам относится фентанил.

Фентанил содержит пиперидиновое и два фенильных кольца, но по структурным чертам не сходен с остальными опиатными анальгетиками и не имеет всех перечисленных выше обязательных для этих последних особенностей. Возможно, что в связи с этим у фентанила как у анальгетика имеются особенности. Он обладает сравнительно сильным, но кратковременным обезболивающим действием и используется главным образом для придания другим средствам, угнетающим центральную нервную систему, временного анальгезирующего действия. Некоторые авторы называют фентанил анальгетиком-усилителем. Чаще всего фентанил применяется для лептанальгезии. Одним из вариантов лептанальгезии является внутривенное или внутримышечное введение фентанила с аналептиком дроперидолом. Наступающие отсутствие сознания и анальгезия достаточны для кратковременной операции.
После пробуждения, как правило, нет нежелательных последствий.
В настоящее время получено большое количество синтетических наркотических средств, многие из которых нашли применение за рубежом.
Однако среди них нет препаратов, имеющих преимущество перед морфином, промедолом и фенадоном, и они не заслуживают подробного описания.
Большое внимание в настоящее время фармакология уделяет проблеме рецепторов, с которыми реагируют морфин и другие наркотические анальгетики и которые принято называть опиатными рецепторами. С этой проблемой непосредственно связан вопрос об эндогенных агентах, которые реагируют с этими рецепторами и потому обладают морфиноподобным действием.
Уже давно высказывалась мысль о существовании особых рецепторов, чувствительных к морфину и другим наркотическим анальгетикам. Такое предположение основывалось на наличии общих определенных структурных особенностей у этой группы веществ и зависимости их активности от их спирических свойств. В пользу опиатных рецепторов говорит также существование, наряду с анальгетиками, их синтетических антагонистов, таких как налоксон и др., структурная основа которых сходна с основой морфина и которые отличаются от морфина лишь дополнительным радикалом, способным создавать с молекулой рецептора абсорбционные связи.
Разумеется, нельзя считать предполагаемые опиатные рецепторы вполне аналогичными классическим постсинаптическим рецепторам, но по аналогии с тем, что мы знаем о свойствах этих рецепторов и о их реакции на медиаторы, можно думать, что морфин и его агонисты, связываясь с опиатными рецепторами и вызывая конформационные изменения, лишают их возможности реагировать на болевые импульсы и образуемые биохимические агенты.
Опиатные же антагонисты, типа налоксона, благодаря создаваемым ими дополнительным связям с рецептором препятствуют образованию этих конформационных изменений. Парциальные антагонисты типа налорфина частично препятствуют образованию конформационных изменений, вызываемых агонистами (антагонистическое действие), но также частично препятствуют изменениям рецепторов, вызываемым болевыми стимулами (агонистическое действие).
Методом определения в тканях агонистов и антагонистов с радиоактивной меткой опиатные рецепторы были обнаружены во всех участках мозга, участвующих в восприятии боли, а также в других отделах, чувствительных к морфину: в дыхательном и рвотном центрах и в областях, причастных к формированию состояния эйфории.
Предполагается, что близкими к мозговым опиатным рецепторам являются чувствительные к морфину рецепторы гладких

мышц желудочно-кишечного тракта и некоторых других гладкомышечных органов.
В настоящее время идея о наличии в мозге особых опиатных рецепторов получила общее признание. Наличие опиатных рецепторов предполагает существование особых эндогенных агентов, обладающих морфиноподобными свойствами и избирательно действующих на опиатные рецепторы. Это предположение основывается на теоретических соображениях, вытекающих из законов эволюции. Невероятно, чтобы в процессе эволюционного развития в организме образовались особые рецепторы не к эндогенным, а к чуждым и не имеющимся в организме агентам.
В течение последних лет велись интенсивные поиски естественных агентов, избирательно действующих на опиатные рецепторы. Эти поиски увенчались успехом при изучении биогенных пептидов. Из ткани мозга свиней, а затем и других животных были выделены пентопептиды, обладающие морфиноподобным действием. Эти пентопептиды были названы энкефалинами. Энкефалины плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают анальгезирующее действие только при внутрижелудочковом введении в мозг. В опытах in vitro энкефалины дают характерные для морфина эффекты на изолированных гладких мышцах — сокращение отрезка подвздошной кишки морской свинки и семявыносящего протока, расслабление третьего века кошки.
Все эти эффекты, вызываемые энкефалинами, снимаются налоксоном, а это свидетельствует о том, что они являются результатом возбуждения опиатных рецепторов. Из энкефалинов самыми активными оказались пентопептиды метионин-5-энке- фалин и лейцин-5-энкефалин, и они могут претендовать на роль эндогенных морфиноподобных агентов.
Сравнение аминокислотного состава энкефалинов с составом известных биогенных пептидов показало их сходство с отрезками полипептида β-липотропина, гормона гипофиза, влияющего на липидный обмен.
Исходя из этого сходства, были синтезированы полипептиды с более длинной аминокислотной цепью, имеющие морфиноподобные свойства и получившие название «эндоморфины», выделенные затем из гипофиза. Из них наиболее вероятным эндогенным противоболевым агентом считается β-эндорфин. На основании опытов с введением вещества в желудочки мозга и опытов in vitro установлено, что эндорфин превосходит морфин по активности.
β-эндорфин обладает обоюдосторонним антагонизмом с налоксоном, что доказывает его избирательное действие на опиатные рецепторы.
Имеются данные, позволяющие полагать, что β-эндорфин не только, способен оказывать морфиноподобное анальгезирующее действие, но и влиять на эмоциональное состояние, что объясняют его воздействием на эмоциональные рецепторы, близкие к опиатным.
Существует мнение, согласно которому нарушение уровня эндорфинов и энкефалинов сказывается на самых различных сторонах функции мозга и может быть одной из причин психических заболеваний.
Большинство имеющихся данных говорит в пользу представления, что энкефалины и эндорфины образуются из более длинных биогенных полипептидов путем ферментного расщепления их цепочки. С этим представлением согласуется мнение, что эндорфины служат прекурзорами энкефалинов. Однако вопрос этот дискутируется, и противники такого представления считают, что эндорфин синтезируется из более коротких пептидов, возможно из энкефалинов.
Эта проблема имеет не только теоретический интерес, но и важное практическое значение, так как с расширением познания о происхождении пептидов, регулирующих восприятие боли, появляется мощное средство борьбы с болью.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »