Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Производные фенотиазина - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Глава XIV
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
За последние два десятилетия фармакотерапия психических заболеваний сделала значительные успехи. Созданы новые лекарственные вещества, обладающие избирательным действием на психику, так называемым психотропным действием, и оказывающие лечебное действие при психических заболеваниях — антипсихотическое действие. Эти средства составляют важную главу современной фармакологии. Среди них ведущее место занимают нейролептики, нормализующие различные расстройства высшей нервной деятельности при психозах. Нейролептики имеют лечебное применение при различных психозах, в частности при шизофрении. К нейролептикам относятся большая группа производных фенотиазина во главе с аминазином, производные бутирофенона и препараты раувольфии. Другую важную группу антипсихотических средств составляют лекарства, применяемые при аффективных расстройствах. К ним относятся так называемые трициклические антидепрессанты, ингибиторы аминоксидазы и соли лития.
НЕЙРОЛЕПТИКИ Производные фенотиазина

Первым соединением этого ряда, примененным в качестве нейролептика при психозах, был хлорпромазин (аминазин), использованный с этой целью французским клиницистом С. Laborit в 1952 г.
До того было известно, что некоторые фенотиазиновые производные обладали противогистаминными свойствами, а одно из них (прометазин) было успешно использовано Лабори для углубления и пролонгирования наркоза. Это побудило синтезировать близкие к прометазину производные фенотиазина и испытать их при наркозе. Шарпантье и Лабори использовали при наркозе соединение, получившее название «хлорпромазин». Лабори показал, что хотя сам хлорпромазин не вызывает наркоза, но значительно усиливает и продлевает наркоз, вызванный обычными наркотическими средствами. Кроме того, препарат нарушает терморегуляцию, что дает возможность искусственно понижать температуру (искусственная гибернация). В том же 1952 г. Жегелей и Пейнкер на конгрессе нейрологов впервые сообщили об успехах применения хлорпромазина при психозах. Эмоциональное спокойствие и безразличие, наблюдаемые под влиянием хлорпромазина у больных психозом, они назвали нейролептическим действием. Достигнутый эффект побудил искать новые производные фенотиазина и испытывать их на антипсихотическое действие. Был найден ряд веществ; некоторые из них обладают более сильным антипсихотическим действием, чем хлорпромазин, однако большинство таких веществ оказывает побочные неблагоприятные действия, и потому хлорпромазин (аминазин) до сих пор остается наиболее широко применяемым нейролептиком.
Зависимость между структурой и действием фенотиазиновых нейролептиков видна из сопоставления близких к аминазину фенотиазиновых производных.
У аминазина к трехчленному фенотиазиновому кольцу в положении 10 прикреплена боковая цепочка и в положении 2 углерода стоит атом хлора, который может быть заменен различными радикалами. Присоединение в этом месте группы CF3 значительно усиливает антипсихотическое противорвотное действие соединения.
Такой радикал в положении 2 имеется у трифтазина, фторофеназина. Однако эта замена усиливает и нежелательное так называемое экстрапирамидное действие: дрожь и непроизвольное сокращение мышц (акатизия). Введенная в положении 10 цепочка, содержащая пиперазиновую группу, оказывает наиболее значительное усиление антипсихотического действия. К таким веществам относятся метеразин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин.
В терапевтических дозах (100—150 мг) аминазин вызывает у здоровых людей сонливость и ощущение безразличия, однако не влечет за собой глубокого сна. Он значительно усиливает и продлевает действие обычных наркотических и снотворных средств. Успокаивающие (седативные) свойства аминазина отчетливо наблюдаются на легко возбудимых животных — кошках, или на тех видах обезьян, которые отличаются своей агрессивностью. Такие животные под влиянием аминазина становятся более ручными. Аминазин уже в малых дозах угнетает условные рефлексы, особенно условные рефлексы «избегания», основанные на болевом раздражении электротоком. Под влиянием аминазина наступают изменения в электроэнцефалограмме, характерные для состояния покоя.
Особенно отчетливо успокаивающее действие аминазин оказывает на психически больных. У них не только наступает успокоение и восстановление сна, но и происходит нормализация психической спутанности и восстанавливается контакт с окружающими.
При применении аминазина часто наблюдаются поражения кожи. Чаще всего наблюдаются дерматиты различного характера, которые исчезают при прекращении приема аминазина и иногда не появляются при возобновлении приема. Дерматиты наблюдаются нередко у персонала, работающего с аминазином. Более серьезной реакцией кожи является меланоз, проявляющийся своеобразной пигментацией кожи, которая является результатом взаимодействия фенотиазиновых производных с меланином под влиянием ультрафиолетовых лучей. При длительном применении аминазина (около 2 лет) могут наступать признаки хронического отравления, одним из которых является помутнение хрусталика роговицы. Защита от яркого света — хорошая профилактика такого рода осложнений. Аминазин — первое фенотиазиновое производное, примененное в качестве антипсихотического средства. В настоящее время в психиатрическую практику введено несколько десятков фенотиазиновых производных, обладающих в основном сходными с аминазином свойствами, но имеющих и свои отличия, которые позволяют выбирать в отдельных случаях тот или иной препарат в зависимости от специфики заболевания и индивидуальной  чувствительности к побочному действию. Знание особенностей нейролептических средств позволяет врачу подобрать наиболее подходящие. В большинстве случаев этот выбор определяется реакцией пациента.
Введение в психиатрическую практику аминазина, а затем и других нейролептиков совершенно изменило обстановку в психиатрических больницах, устранило необходимость иметь отделение беспокойных больных и применять насилие над психически больными. После полного курса лечения у больных может вновь появиться ясное сознание и даже работоспособность. Правда, это восстановление нормальной психики не означает выздоровления, и при прекращении приемов антипсихотических средств психоз обычно возобновляется. Это антипсихотическое действие аминазина и других фенотиазиновых производных объясняется не только их седативными, успокаивающими свойствами.
Так, отдельные представители этой группы оказывают седативное действие и на здоровых людей, тогда как другие подобные средства оказывают успокаивающее влияние только у психически больных.
Сам аминазин обладает седативным действием, но он не вызывает подобно снотворным глубокого сна, а лишь усиливает и продлевает действие снотворных и анальгетиков. Поэтому он находит применение в составе литических смесей, в которые входят барбитураты, анальгетики и центральные холинолитики и которые применяются для введения в наркоз. Аминазин угнетает терморегулирующие центры, благодаря чему он может применяться для так называемой гибернации, т. е. искусственного понижения температуры тела путем охлаждения. Очень характерно для аминазина и других фенотиазиновых производных противорвотное действие. Ярче всего оно проявляется при рвоте, вызванной апоморфином, которая зависит от воздействия на так называемую триггерную зону, а это позволяет думать, что аминазин угнетает ее. Эффективен он и при рвоте, сопутствующей некоторым видам интоксикации, в частности при токсикозах беременности. На тошноту и рвоту, вызванную рефлексом со стороны желудка или укачиванием, аминазин не действует.
Судя по биохимическому действию аминазина, он угнетает некоторые ферментные системы. Так, имеются данные об угнетении им цитохромоксидазы и аденозинтрифосфатазы. Особое внимание привлекло действие аминазина на процессы передачи импульсов через адренергические и дофаминергические синапсы. Согласно экспериментальным данным присущее аминазину адренолитическое действие объясняется блокированием адренорецепторов центральных синапсов, что позволяет считать его центральным адренолитиком. В действии аминазина на лимбические образования и на базальные ганглии основное значение придается его влиянию на дофаминовые синапсы. Дофамин активирует аденилциклазу, чем объясняется высокая концентрация циклической АМФ в постсинаптических образованиях, иннервируемых дофаминовыми нейронами. Согласно исследованиям некоторых американских авторов, аминазин и другие антипсихотические средства являются мощными конкурентными ингибиторами дофамина, активирующего аденилциклазу. Считают, что благодаря этому ингибирующему действию, приводящему к снижению уровня циклической АМФ в лимбических образованиях мозга, осуществляется нормализующее влияние антипсихотических средств на психику больного.
Аминазин в терапевтических дозах оказывает угнетающее действие на гипоталамические центры, ведающие эндокринной системой. Он угнетает секрецию АКТГ (кортикотропина), уменьшая адренокортикальную реакцию, вызванную стрессом. Значительно угнетает аминазин выделение фактора, задерживающего секрецию пролактина, что может вызвать ненормально высокое выделение молока (галакторею). Угнетается также секреция гормона роста, что позволяет применять аминазин при акромегалии. Аминазин и другие препараты этой группы обладают некоторым холинолитическим действием, но оно слишком слабо выражено, чтобы играть существенную роль.
В больших дозах аминазин действует угнетающе и на исполнительные органы, он понижает возбудимость мышцы сердца и оказывает на миокард отрицательное инотропное действие. Вместе с тем он понижает артериальное давление, что может вызвать ортостатическую гипотензию, являющуюся частым побочным действием аминазина и других фенотиазиновых производных. В общем, аминазин обладает большой широтой действия и малой токсичностью. Наиболее частым осложнением, препятствующим длительному применению аминазина, являются так называемые экстрапирамидные симптомы: дрожание, задержка произвольных движений (акинезия) и скованность. Все эти симптомы напоминают болезнь Паркинсона, но они имеют несколько иную этиологию. Причиной паркинсонизма является недостаточность дофамина-медиатора, и потому при паркинсонизме применяют ДОФА, повышающий синтез дофамина. При экстрапирамидных симптомах, вызванных аминазином, содержание дофамина высокое, но угнетено его стимулирующее действие на аденилциклазу, поэтому ДОФА не оказывает лечебного эффекта. В результате более глубокого поражения двигательной деятельности при длительном применении больших доз аминазина может появиться так называемая акинезия, т. е. ограниченность движений. Этот симптом, по-видимому, не является следствием недостатка дофамина в мозге, так как не снимается введением ДОФА, но устраняется, как и дрожание, циклодолом и другими центральными холинолитиками.


Пропазин отличается от аминазина отсутствием атома хлора в положении 2. По силе антипсихотического действия мало уступает аминазину. Обладает выраженным противорвотным действием. Побочное действие (в частности, экстрапирамидные симптомы) встречается реже, чем при аминазине.

Тиоридазин отличается от аминазина наличием СН3 группы вместо хлора в положении 2 и наличием метилпиперидиновой группы в конце боковой цепочки в положении 10.
Антипсихотическое действие лишь немного превосходит аминазин. Обладает выраженным близким к аминазину седативным эффектом и очень слабым побочным экстрапирамидным действием, что является большим преимуществом тиоридазина. Седативное действие сочетается с некоторым антидепрессантным влиянием, особенно при тревоге и чувстве страха, сопровождающихся возбуждением.
Метеразин отличается от аминазина наличием в боковой цепи в положении 10 пиперидинового ядра вместо диметиламина. Обладает в 2 раза более сильным антипсихотическим действием, но вместе с тем более выраженным побочным экстрапирамидным действием (паркинсоноподобная скованность, акинезия).
Седативное действие проявляется слабо, противорвотное действие выражено сильнее, чем у аминазина.
Этаперазин содержит в боковой цепи пиперазиновое кольцо, но в отличие от метеразина к этому кольцу присоединен не метильный, а оксиэтильный радикал.
Препарат обладает сильным антипсихотическим действием, во много раз превосходящим аминазин, и потому применяется в сравнительно низких дозах. Вместе с тем он превосходит аминазин по силе побочного экстрапирамидного эффекта. Он обладает седативным действием, а также противорвотным, противоикотным и потому показан при рвоте беременных.

Трифтазин отличается от аминазина наличием боковых цепочек, усиливающих действие производных фенотиазина (в положении 10 — группу, содержащую пиперазин, а в положении 2 — группу CF, и соответственно этому относится к наиболее эффективным по антипсихотическому действию нейролептикам, по силе нейролептического действия превосходит аминазин раз в 20. Напротив того, седативное действие трифтазина значительно слабее, чем у аминазина, и потому он меньше потенцирует действие снотворных средств. Под влиянием трифтазина больные становятся более оживленными. Побочные экстрапирамидные эффекты (дрожание, скованность и акинезия) выражены даже сильнее, чем у аминазина.
Фторфеназин подобно трифтазину имеет как в положении 2, так и в положении 10 группы, усиливающие нейролептическое действие (группу CF3 и пиперидиновую группу соответственно), и является самым сильным нейролептиком из всех широко применяемых производных фенотиазина. Седативное действие, так же как и побочное экстрапирамидное, выражено очень слабо.
В конце боковой цепи в положении 10 содержится гидроксил, позволяющий образовывать с органическими солями эстеры. Эстер фторфеназина с декановой кислотой — фторфеназин- деканоат — обладает пролонгированным действием.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »