Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Антидепрессантным действием обладают ингибиторы аминоксидазы (моноаминоксидаза, МАО) — фермента, инактивирующего норадреналин, особенно находящийся в аксоплазме симпатических терминалей, путем его оксидативного дезаминирования. Первым ингибитором аминоксидазы был ипразид. Имеющий близкое структурное сходство с некоторыми противотуберкулезными препаратами, в частности с тубазидом, ипразид был синтезирован в расчете на применение при туберкулезе.

Клинические наблюдения показали, что, не имея преимуществ перед другими противотуберкулезными препаратами, он обладает заметным возбуждающим действием на головной мозг, особенно выраженным у депрессивных больных, тормозит действие аминоксидазы — фермента, разрушающего норадреналин и серотонин. Было обращено внимание на противоположное действие ипразида и резерпина.
Резерпин — седативное средство, понижает содержание норадреналина в тканях, в частности в мозге, а ипразид — антидепрессантное средство, вызывает повышение содержания в мозге норадреналина.
Резерпин и ипразид — антагонисты по своему центральному действию: ипразид эффективно устраняет угнетение, вызываемое резерпином. Следует отметить, что такой же антагонизм между резерпином и ипразидом проявляется и в их периферическом действии.
Согласно данным, полученным в отделе фармакологии ИЭМ АМН СССР [Заводская И. С. и Ходжаев Б. Р., 1964], ипразид предупреждает вызываемое резерпином изъязвление слизистой желудка.
Под влиянием ингибиторов аминоксидазы тормозится разложение норадреналина в аксоплазме окончаний адренергических нервов и происходит повышение содержания его в тканях. Вслед за получением аминоксидазы (в достаточно очищенном виде) опытами in vitro было обнаружено, что ее  образование можно снизить многими нейротропными средствами, в частности эфедрином. Это дало основание объяснять адреномиметическое действие эфедрина его антиаминоксидазными свойствами. Однако в дальнейшем было установлено, что вещества, обладающие значительно более сильным антиаминоксидазным действием, чем эфедрин, не обладают его периферическим действием, а это заставило усомниться в том, что антиаминоксидазные свойства действительно являются причиной адреномиметического действия эфедрина. Сейчас считается, что эфедрин, подобно другим адреномиметикам непрямого действия, вытесняет норадреналин из нервных окончаний в синаптическую щель, чем в основном и объясняется периферическое адреномиметическое действие эфедрина.
Важной особенностью ингибиторов аминоксидазы является их центральное возбуждающее, так называемое «антидепрессантное» действие.
К ингибиторам аминоксидазы относятся вещества, имеющие различную химическую структуру. Некоторые из них, как ипразид и ниаламид, являются производными гидразина. Трансамин по своей структуре близок к фенамину. Индопан, производное индола, представляет собой метилтриптамин, т. е. имеет структуру, близкую к серотонину.
Очевидно, все эти вещества атакуют аминоксидазу в различных точках ее молекулы, т. е. имеют различный молекулярный механизм действия. В связи с этим они обладают различной длительностью и силой действия. Производные гидразина, ипразид и ниаламид, оказывают наиболее длительный и малообратимый антиаминоксидазный эффект (до 7 дней после однократного приема).
Действие трансамина продолжается около 12 ч. Индопан же является сравнительно слабым антиаминоксидазным средством кратковременного действия. Возможно, что антидепрессантные свойства индопана зависят не столько от торможения аминоксидазы, сколько от прямого или косвенного действия на серотониновые рецепторы.

Накопившиеся факты привели к очень вероятному предположению, что центральное антидепрессантное действие ипразида объясняется его влиянием на обмен норадреналина в ткани мозга, ведущее к усилению адренергических импульсов в центральных синапсах.
Противоположное действие ипразида и резерпина на содержание норадреналина в мозге и на поведение больных послужило главным основанием для так называемой «пирокатехинаминовой гипотезы» аффективных расстройств психики, согласно которой гиперфункция адренергических центральных нейронов приводит к маниакальным состояниям, а их гипофункция — к депрессии. Однако механизм антидепрессантного действия ипразида остается спорным. Согласно существующим представлениям, угнетение аминоксидазы предохраняет норадреналин от инактивации в аксоплазме, но нет твердых доказательств, усиливается ли при этом выход медиатора в синаптическую щель. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что под влиянием ингибиторов аминоксидазы периферические симпатические импульсы не усиливаются, а, наоборот, ослабляются. С другой стороны, благодаря угнетению аминоксидазы происходит накопление в мозге не только норадреналина, но и серотонина, который также является моноамином и дезаминируется аминоксидазой.
Влияние ипразида и резерпина на психически больных может быть истолковано с точки зрения не только «пирокатехин- аминовой», но и «серотониновой» гипотезы этих заболеваний. Ипразид — наиболее изученный ингибитор аминоксидазы, обладающий антидепрессантным действием. Но в настоящее время вследствие наличия у него вредного действия на печень он в лечении психических заболеваний уступает место другим препаратам этой группы.
Все известные до сих пор ингибиторы аминоксидазы не лишены токсичности, что, очевидно, связано с важной физиологической ролью этого фермента. К симптомам острой интоксикации относятся признаки возбуждения центральной нервной системы— дрожание, галлюцинации, гиперпирексия и судороги. При хронической интоксикации к наиболее серьезным явлениям относится поражение печени.
В заключение главы об антипсихотических и антидепрессантных средствах следует коснуться вопроса о связи между их химическим строением и фармакологическим действием.
Антипсихотические средства, обладающие сходными фармакологическими свойствами, значительно отличаются друг от друга по своему химическому строению. Так, производные бутирофенона, близкие по антипсихотическому действию к фенотиазиновым производным, очень далеки от них по химическому строению. Совершенно иную структуру имеет резерпин, оказывающий антипсихотическое действие. По своему эффекту ингибиторы аминоксидазы и трициклические антидепрессанты весьма сходны, хотя структура и механизм действия у них совершенно различны.
Отсутствие общих химических свойств, характерных для антипсихотического, так же как и для антидепрессантного действия, свидетельствует о том, что в центральной нервной системе нет однозначных рецепторов, реакция с которыми положительно воздействовала бы на психотические процессы. Однако большинство антипсихотических и антидепрессантных средств имеет сходство по механизму своего действия. Наиболее эффективные из них воздействуют на чувствительность к катехоламинам или вмешиваются в их обмен и меняют активность.
Так, фенотиазиновые антипсихотические средства (аминазин и др.) являются адренолитиками, антагонистически подавляют стимулирующее действие дофамина на аденилциклазу и тем самым повышают уровень циклического 3',5'-АМФ в тканях мозга. Адренолитические свойства и способность угнетать вызываемую дофамином стимуляцию аденилциклазы присущи также галоперидолу и другим антипсихотическим средствам — производным бутирофенона.
Хорошо известно адренолитическое и дофаминолитическое действие резерпина, который препятствует захвату и хранению катехоламинов в пресинаптических симпатических волокнах и этим понижает уровень норадреналина и дофамина в ткани мозга. Таким же образом влияет резерпин и на серотониновый обмен.
Сопоставляя все эти данные, можно прийти к очень вероятному предположению, что действие антипсихотических средств объясняется их способностью понижать активность в мозге катехоламинов или серотонина. Есть основание полагать, что и действие антидепрессантов объясняется их влиянием на биогенные амины (катехоламины и серотонин). В пользу этого представления говорит способность трициклических антидепрессантов повышать содержание активного норадреналина и серотонина в мозге. Так же влияют на их уровень ингибиторы аминоксидазы — фермента, разрушающего катехоламины и серотонин .
Приведенные факты дают общее объяснение лечебному действию антипсихотических средств и антидепрессантов и послужили основанием для гипотезы о роли биогенных аминов в происхождении психозов, маниакального состояния и депрессии.
Как известно, нет методов, позволяющих вызвать у животных заболевания, адекватные психозам у человека. Это лишает возможности в экспериментах на животных находить лечебные антипсихотические средства. Для косвенной оценки антипсихотических средств пользуются их влиянием на вызываемую фенамином гипертермию и каталептическое состояние. Антидепрессантные свойства веществ оцениваются по их  возбуждающему действию на синапсы, угнетенные резерпином. Однако эти косвенные методы имеют ограниченное значение.
Следует напомнить, что антипсихотическое и антидепрессантное действие наиболее эффективных средств было открыто неожиданно у веществ, синтезированных и введенных в клинику по другим показаниям (аминазин как противогистаминное средство, галоперидол как анальгетик, ипразид как противотуберкулезный препарат, имизин как нейролептик). Надо надеяться, что более глубокое раскрытие биохимических основ психических заболеваний откроет более надежные пути направленного синтеза антипсихотических средств.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »