Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Избирательные М-холиномиметики - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Структура ряда холиномиметиков, обладающих избирательным действием на М-холинорецепторы, т. е. лишенных сродства к Н-холинорецепторам, характерна наличием ответвления у углерода, ближайшего к эфирному кислороду, т. е. в β-положении относительно азота.
Общая формула М-холиномиметиков избирательного действия:
Такой структурой обладают М-холиномиметики, наиболее близкие по строению к ацетилхолину,— β-мехолин (метахолин) и бетанехол.

У обоих этих сложных эфиров расстояние между азотом и эфирным и карбонильным кислородом такое же, как у ацетилхолина, но они отличаются: первый от ацетилхолина, а второй ОТ карбахолина наличием дополнительной метильной группы в спиртовой части молекулы, в β-положении относительно азота. Очевидно, что эта метильная группа препятствует реакции мехолина и бетанехола с Н-холинорецепторами. Сродство этих веществ с М-холинорецепторами почти полностью сохранено, и они мало уступают по своей М-холиномиметической активности ацетилхолину и карбахолину соответственно. Однако благодаря отсутствию реакции с Н-холинорецепторами их М-холиномиметическая активность является избирательной.
Эти М-холиномиметики отличаются от ацетилхолина также большой стойкостью в организме. Мехолин разрушается ацетилхолинэстеразой, но с меньшей скоростью, чем ацетилхолин. Бетанехол, являясь, как и карбахолин, эстером карбаминовой кислоты, подобно ему стоек к холинэстеразам. Поэтому мехолин активен не только при внутривенном, но и при подкожном, а бетанехол — и при пероральном введении.

Для того чтобы лишить ацетилхолин и близкие к нему вещества Н-холинолитической активности, метильная группа должна быть введена непременно в β-положении, т. е. у углерода, ближайшего к кислороду эфирной связи.
При введении метильной группы в α-положении относительно азота образуется соединение α-метилхолин, обладающий сравнительно слабой М-холиномиметической активностью и с выраженным Н-холиномиметическим действием. Существенное значение имеет пространственное положение метильной группы, вводимой в β-положении. Благодаря создающейся асимметрии углерода возможны две стереоизомерные формы мехолина. Избирательным М-холинолитическим действием обладает лишь 1(+)-изомер. Такая зависимость действия М-холиномиметиков от пространственных особенностей строения молекулы свидетельствует о том, что функциональные группы М-холинорецепторов занимают определенное пространственное расположение в асимметрической части структуры и что реакция между агонистом и М-холинорецептором происходит по крайней мере в 3 точках.

Избирательными М-холиномиметиками, более отдаленными по своей структуре от ацетилхолина, являются мускарин, бензамон (фурамон), препарат 2268F и ацеклидин.

Молекулы первых трех не содержат сложной эфирной связи, но они, как и ацетилхолин, имеют триметильную аммонийную головку, а на расстоянии трех межатомных промежутков от нее атом кислорода, стоящий между смежными углеродами, который заключен в отличие от ацетилхолина в гетероциклическое кольцо. Расположение этих активных центров на том же расстоянии, как у ацетилхолина, обеспечивает им сродство к М-холинорецепторам. Примечательно, что углерод, ближайший к кислороду этих соединений, как у мехолина, имеет ответвление. Как и у мехолина, пространственное расположение атомов к этому углероду имеет решающее значение для избирательности действия. Так, избирательным М-холинолитическим действием обладает лишь естественный мускарин — алкалоид мухомора, в то время как его синтетически полученный оптический изомер, имеющий иное пространственное расположение атомов у этого углерода, обладает значительно меньшей М-холиномиметической избирательностью. Мускарин, который дал название избирательному действию этих веществ, имеет лишь токсикологическое значение и применяется только в экспериментах.
Ацеклидин—М-холиномиметик, синтезированный и введенный в практику ВНИХФИ, как и ацетилхолин и мехолин, является сложным эфиром уксусной кислоты и аминоспирта. Подобно им в его молекуле между азотом и кислородом эфирной связи стоят два углеродных атома. Спиртовая часть молекулы ацеклидина имеет циклическую структуру (хинонуклеидиновую), причем в ней ближайший к кислороду атом углерода имеет ответвление. В отличие от вышеназванных М-холиномиметиков ацеклидин — третичный амин и потому хорошо всасывается слизистыми.
Таким образом, у всех рассмотренных М-холиномиметиков активные центры (азот и кислород) отстоят друг от друга приблизительно на том же расстоянии, как и у ацетилхолина, что обеспечивает им реакции с соответствующими центрами М-холинорецептора. У всех этих соединений имеется и третий «активный центр» в виде карбонильного кислорода или на его месте группы СН—ОН,—N,—О—, или группы =СН. По-видимому, эти «третьи» центры вступают в реакцию с одной и той же функциональной группой рецепторов. У всех этих веществ у углерода спиртовой части молекулы, ближайшего к кислороду, имеется ответвление.
Очевидно, эта последняя особенность препятствует реакции с Н-холинорецепторами и обусловливает их М-холиномиметическую избирательность.
Значительно дальше от ацетилхолина по химическому строению стоят растительные алкалоиды пилокарпин и ареколин, обладающие избирательным М-холиномиметическим действием. Пилокарпин успешно применяется как миотическое средство. Будучи третичным амином, он лучше всасывается из конъюнктивального мешка, чем карбахолин и бензамон.
Ареколин — тоже третичный амин. Он липоидорастворим и потому хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и, действуя на центральные М-холинорецепторы, вызывает характерный тремор. Советские фармакологи используют ареколин при изучении центральных М-холинорецепторов. Малое структурное сходство пилокарпина и ареколина с ацетилхолином и с большинством близких к нему по действию веществ не позволяет использовать строение алкалоидов для обоснованных заключений о связи между их строением и действием на холинорецепторы.
Возможно, что эти вещества не реагируют с активными центрами холинорецепторов, а действуют на другие точки молекулы холинорецептора или на другие звенья холинореактивных систем.
Однако можно указать и на некоторое сходство пилокарпина и ареколина с другими М-холиномиметиками.
На первый взгляд, у пилокарпина такого сходства нет вовсе. Его молекула состоит из имидазольного и лактонового колец, соединенных между собой метиленовым мостиком. Между атомами азота имидазольного кольца и кислорода лактонового стоят не 2, а 5 углеродных атомов. Однако если вращать эти кольца вокруг метиленового мостика, то можно приблизить друг к другу углеродные атомы, ближайшие к азоту и кислороду, на расстояние, соответствующее расстоянию между теми же атомами у ацетилхолина. При таком расположении атомов молекулы пилокарпина расстояние между активными центрами оказывается таким, которое характерно для других М-холиномиметиков, причем имеется и ответвление у ближайшего к кислороду атома, обеспечивающее избирательность этого действия.
Совершенно своеобразное для холиномиметика строение имеет ареколин. Он является сложным эфиром, содержащим аминогруппу, но последняя находится не в спиртовой части молекулы, как у других М-холиномиметиков, а в кислотной. При этом между азотом аминокислоты и карбонильной ее группой расположены 2 углеродных атома, т. е. столько же, как в других М-холиномиметических эстерах между азотом аминоспирта и кислородом эфирной связи, а соседний с карбонильной группой углерод имеет ответвление.


Среди М-холиномиметических средств имеется своеобразное соединение — так называемый треморин, применяемый за рубежом для получения экспериментального гиперкинеза, который, по-видимому, является результатом возбуждения центральных М-холинорецепторов. В организме треморин превращается в оксотреморин, который обладает как центральным, так и периферическим М-холиномиметическим действием.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »