Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Группа сложных эфиров - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

К группе сложных эфиров относится родоначальник местноанестезирующих веществ — алкалоид кокаин, содержащийся в листьях южноамериканского кустарника Erythroxylon coca, произрастающего также в странах Дальнего Востока.
Кокаин был впервые фармакологически обследован в 1879 г. русским фармакологом В. К. Анрэпом, который открыл местноанестезирующее действие этого алкалоида и предложил использовать его для практических медицинских целей. Впервые кокаин был использован для местного обезболивания при операциях глаза только в 1884 г. И. Н. Кацауровым в России и Коллером в Австрии.

Кокаин легко проникает через поверхностные слои неповрежденных слизистых оболочек. Благодаря этому он может быть использован для терминальной анестезии. При местном воздействии на ткани кокаин вызывает сужение кровеносных сосудов; при закапывании его растворов в глаз, кроме того, наблюдается расширение зрачка. Эти эффекты объясняются тем, что кокаин повышает чувствительность тканей к медиатору симпатических нервов и к адреналину, циркулирующему в крови.
Несмотря на сосудосуживающее действие кокаина, он все же довольно быстро всасывается в кровь даже через неповрежденные слизистые оболочки. Всосавшийся кокаин инактивируется в печени. Если скорость всасывания кокаина превышает скорость его обезвреживания в печени, то развиваются токсические явления резорбтивного действия этого вещества. Резорбтивное действие кокаина проявляется преимущественно в симптомах со стороны центральной нервной системы. Действие кокаина на центральную нервную систему начинается с коры головного мозга и распространяется на нижележащие отделы, причем первоначальное возбуждение сменяется быстро наступающим параличом.
Для токсического действия кокаина характерен стремительный темп развития симптомов отравления. Первые признаки отравления кокаином заключаются в психическом и моторном возбуждении вследствие возбуждающего влияния кокаина на кору головного мозга. Затем наступают клонические судороги. Вследствие возбуждения центров продолговатого мозга отмечаются учащение дыхания и повышение кровяного давления. Возбуждение спинного мозга проявляется в повышении рефлекторной возбудимости. При наличии симптомов возбуждения продолговатого и спинного мозга могут наступить явления угнетения коры — при этом больной впадает в бессознательное с» стояние.
В дальнейшем угнетение распространяется и на продолговатый мозг, и смерть обычно наступает вследствие паралича дыхательного центра.
Применение аналептиков при вызванном кокаином угнетении центров продолговатого мозга бывает, как правило, неэффективным, так как эти параличи являются следствием истощения нервных клеток в результате их чрезмерного предварительного возбуждения. Поэтому целесообразно при первых признаках резорбтивного действия кокаина принимать меры к предотвращению симптомов возбуждения центральной нервной системы. Подобным мероприятием является внутривенный барбитуратовый наркоз (тиопенталовый). При наступающей остановке дыхания рекомендуется искусственное дыхание. Так как кокаин быстро разрушается в печени (минимальная смертельная доза разрушается в течение 1 ч), прогноз даже при тяжелых отравлениях не является безнадежным.
Рекомендуют также к растворам кокаина прибавлять адреналин. Этим достигается более выраженное сужение сосудов, которое препятствует всасыванию кокаина и, следовательно, токсическому его действию. Вместе с тем замедление всасывания кокаина обеспечивает большую длительность местной анестезии.
Вследствие высокой токсичности кокаина его применяют только для терминальной анестезии в офтальмологической, риноларингологической и урологической практике. Для других методов местной анестезии пользуются менее токсическими синтетическими местноанестезирующими средствами. Используют также сосудосуживающее действие кокаина, развивающееся при местном его применении. Так, кокаин иногда включают в лекарственные прописи (капли, мази), назначаемые для лечения насморка, синуситов, конъюнктивитов и т. д.
При длительном применении кокаина к нему может возникнуть болезненное пристрастие — кокаинизм. Эйфория, возникающая под влиянием кокаина, характеризуется ощущениями повышенной мышечной силы и возросших умственных способностей. Нередко при этом возникают зрительные и тактильные галлюцинации.
Если кокаиниста лишают привычного для него яда, то у него развиваются явления абстиненции. Кокаинная абстиненция, в отличие от морфинной, не сопровождается соматическими расстройствами и ограничивается только тягостными психическими переживаниями.
Примечательно, что имеется большое сходство между явлениями, наблюдаемыми при кокаинизме и хроническом отравлении фенамином, вызываемом злоупотреблением этим веществом. Это сходство подтверждает заключение, что одним из факторов, участвующих в действии кокаина на центральную нервную систему, является повышение содержания норадреналина в центральных синапсах вследствие торможения его обратного захвата. Известно, что механизм действия фенамина заключается в накоплении норадреналина в синапсах вследствие усиления его выделения. Лечение кокаинизма заключается в немедленном прекращении дачи больному кокаина и в ряде психотерапевтических и общеукрепляющих мероприятий, которые должны осуществляться в закрытом лечебном учреждении со строгим режимом, исключающим возможность получения больным кокаина извне.
Следует сказать, что открытие В. К. Анрэпом анестезирующего действия кокаина было важнейшей, но непредвиденной находкой. Физиологическая активность кокаина была известна туземцам Перу, применявшим листья кока с незапамятных времен. Однако применялись они в виде жевания как возбуждающее средство, и это применение не указывало на возможность анестезирующего действия содержащихся в них веществ.
В этом отношении листья кока и их алкалоид кокаин занимают исключительное место в истории фармакологии, так как подавляющее количество алкалоидов, обладающих сильным физиологическим действием и нашедших применение в научной медицине, были выделены из растений, применявшихся в народной медицине по тем же показаниям.
Находка В. К. Анрэпа примечательна тем, что им была открыта первая страница новой важной главы современной фармакологии. Надо отметить, что кокаин оказался не только первым, но и очень удачным по своим свойствам анестетиком. Он не обладает раздражающими свойствами, не повреждает тканей и не оставляет никаких местных последствий. Единственным, но очень существенным недостатком кокаина является его большая общая токсичность. Последующие изыскания местных анестетиков были направлены главным образом на создание веществ, обладающих меньшей токсичностью, чем кокаин.
Исключительно важное практическое значение среди местноанестезирующих веществ имеет новокаин, представляющий собой хлористоводородную соль сложного эфира, образованного диэтиламиноэтанолом и парааминобензойной кислотой.

Новокаин можно рассматривать как производное анестезина · (см. ниже), в котором один водородный атом в спиртовой части молекулы заменен диэтиламиновой группой.
Токсичность новокаина в 4 раза меньше токсичности кокаина. В отличие от кокаина новокаин не суживает сосуды. Поэтому всасывание его в кровь происходит быстрее, чем всасывание кокаина. Часто при местной анестезии пользуются растворами новокаина с прибавлением адреналина. Так как при этом всасывание новокаина резко замедляется, то в такой комбинации новокаин при подкожном введении оказывается в 10 раз менее токсичным, чем кокаин, ибо разрушение его в печени по своей скорости превосходит разрушение кокаина.
Новокаин очень плохо проникает через неповрежденные слизистые оболочки, поэтому он практически не пригоден для терминальной анестезии, но он находит широчайшее применение в качестве средства для инфильтрационной анестезии и по широте терапевтического действия при этом виде анестезии во много раз превосходит кокаин. Новокаином пользуются и для спинномозговой анестезии. Однако для этой цели он не является совершенным анестезирующим средством, так как, сравнительно быстро омыляясь в организме, не обеспечивает достаточно длительной анестезии.
Хотя новокаин несравненно более безопасен, чем кокаин, однако и при анестезии новокаином могут наблюдаться токсические явления. Обычно это бывает связано с повышенной индивидуальной чувствительностью к новокаину (идиосинкразия). Токсическое действие новокаина характеризуется явлениями возбуждения центральной нервной системы, переходящими в параличи, и напоминает токсические эффекты кокаина. Эти эффекты развиваются постепенно и могут быть устранены применением барбитуратов. Характерным проявлением токсического действия новокаина является также коллапс, развивающийся через короткий срок после его введения. Это осложнение может привести к смертельному исходу. Для борьбы с ним показаны мероприятия, направленные на повышение сосудистого тонуса и улучшение работы сердца (норадреналин, эфедрин, кофеин и т. д.).
В настоящее время новокаином пользуются не только для целей местного обезболивания при хирургических вмешательствах, но и для лечения ряда нейрогенных заболеваний. При этом используют «новокаиновую блокаду» нервных проводников по А. В. Вишневскому или блокирование кожных рецепторов путем инфильтрации растворами новокаина участков кожной поверхности, иннервируемых из того же сегмента, из которого иннервируется область локализации патологического очага. Эти мероприятия могут прервать рефлексы, поддерживающие патологическую импульсацию, что зависит, вероятно, не только от местноанестезирующего, но и от резорбтивного действия новокаина.
Было установлено, что новокаин тормозит передачу нервных импульсов в ганглионарных синапсах, понижает чувствительность исполнительных органов к ацетилхолину, подавляет освобождение медиаторов (ацетилхолина и норадреналина) в нервных окончаниях, понижает прямую возбудимость скелетных мышц, моторных зон коры головного мозга, сердечной мышцы и т. д.
Таким образом, новокаин можно рассматривать как универсальный яд, препятствующий развитию возбудительных процессов. Вероятно, механизм этого универсального действия новокаина, включая и его местноанестезирующее действие, заключается в изменении проницаемости клеточных мембран к ионам калия, перенос которых через мембраны составляет основное физико-химическое содержание возбудительного процесса.
Для достижения резорбтивных эффектов новокаина его обычно вводят внутривенно или внутримышечно, а иногда и внутрь. Новокаином пользуются при лечении мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии, гипертонической болезни, поздних токсикозов беременности, язвенной болезни и т. д.
По химическому строению близок к новокаину дикаин, представляющий собой хлористоводородную соль парабутиламииобензойного сложного эфира диметиламиноэтанола.

Дикаин является в 10—15 раз более сильным анестезирующим агентом, чем новокаин, и приблизительно в 2 раза более сильным, чем кокаин. Вместе с тем, во столько же раз дикаин более токсичен, чем новокаин и кокаин. Особенность дикаина заключается в том, что он хорошо проникает через поверхностные слои слизистых оболочек и поэтому пригоден для терминальной анестезии. В этом отношении он имеет преимущество перед кокаином, так как он более стоек и не разлагается при стерилизации кипячением. Высокая токсичность дикаина исключает его применение при других видах анестезии, кроме терминальной.
Из синтетических местноанестезирующих веществ, относящихся к классу сложных эфиров, наиболее просто построенным соединением являлся анестезин. В отличие от структуры кокаина, в структуре анестезина отсутствует азот в спиртовой части молекулы, но зато имеется аминогруппа, присоединенная к ароматическому ядру.

Анестезин является недостаточно сильным основанием для того, чтобы образовывать с кислотами стойкие растворимые соли, поэтому его применяют в виде основания.
Так как анестезин очень плохо растворим в воде, он непригоден для местной анестезии в хирургической практике и используется как анестезирующее средство в виде присыпок, мазей, паст, свечей при болезненных ссадинах, язвах, трещинах, ожогах и т. д. При болях в области желудка, а также при неукротимой рвоте анестезин иногда назначают внутрь.
Бенкаин отличается от новокаина отсутствием аминогруппы у бензольного кольца.

По анестезирующей силе близок к новокаину, но еще менее токсичен. Благодаря отсутствию остатка аминобензойной кислоты может применяться в смеси с сульфамидами, не инактивируя их.
Пиромекаин всасывается слизистыми и потому пригоден для поверхностной анестезии, в виде 1—2 % раствора применяется в офтальмологической и оториноларингологической практике.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »