Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

М-Н-холинолитики - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

ХОЛИНОЛИТИКИ
М-Н-холинолитики
При увеличении габаритов молекулы самого ацетилхолина или близких к нему холиномиметиков за счет присоединений к ней гидрофобных радикалов холиномиметическое действие вещества может смениться на холинолитическое. Эта закономерность была показана нами в совместной статье с М. Л. Беленьким в 1953 г. и в настоящее время является общепризнанной. Следует заметить, что если сами присоединяемые радикалы не содержат активных групп и не меняется строение средней части молекулы ацетилхолина, то у вещества сохраняется способность реагировать как с Н-, так и с М-холинорецепторами, и, блокируя их, оно оказывает как М-холинолитическое, так и Н-холинолитическое действие, т. е. является М-Н-холинолитиком.
Механизм холинолитического действия подобных веществ можно себе представить следующим образом. Их способность полностью связываться со всеми активными группами, с которыми связывается ацетилхолин, т. е. как с М-, так и с Н-холинорецепторами, объясняется наличием у них сходных с ацетилхолином активных групп: положительно заряженного азота, а на определенном расстоянии от него эфирного кислорода и карбонильной группы. Однако реакция этих групп с соответствующими группами рецептора не вызывает их возбуждения. По- видимому, это объясняется тем, что присоединенные к молекуле радикалы соединяют связями Ван-дер-Ваальса белковую молекулу рецептора в зонах, окружающих активные группы, и тем препятствуют ее деформации. Благодаря этому не происходит повышения проницаемости мембраны к ионам натрия и не наступает деполяризация, т. е. отсутствует возбуждающий холиномиметический эффект. Между тем активные центры рецептора связаны, и рецептор в целом защищен от действия ацетилхолина, т. е. имеется холинолитический эффект.
По современным представлениям, подобные холинолитики являются прямыми конкурентными антагонистами ацетилхолина.
Одним из наиболее простых по своей структуре холинолитиков этой группы является йодэтилат диэтиламиноэтилдифенилацетата (ИЭМ-196).

Как видно из формулы, средняя часть молекулы, начиная от азота до карбонильной группы, тождественная с таковой у ацетилхолина, но к этой части молекулы, в отличие от ацетил- холина, присоединены более «громоздкие» радикалы: этиловые радикалы вместо метиловых у азота и дифенилметиленовая группа вместо метального радикала у карбонила.
Весьма вероятно, что эти громоздкие гидрофобные радикалы создаваемыми ими связями Ван-дер-Ваальса препятствуют деформации холинорецепторов, с которыми реагируют эти холинолитики своими активными центрами (схема 3).

Схема 3. Холинолитическое действие диэтиламиноэтил- дифенилацетата (ИЭМ -196).
Заштрихованы области образования связей Ван-дер-Ваальса.
ИЭМ-196 — одно из наиболее близких по структуре к ацетилхолину холинолитических веществ, обладающих как М-, так и Н-холинолитическим действием, но это не единственное холинолитическое вещество такого рода. За последние два  десятилетия различными лабораториями и фирмами синтезировано большое количество соединений в расчете на их атропиноподобное (М-холинолитическое) действие. Среди них имеется ряд препаратов, имеющих основные структурные черты, сходные c ИЭМ-196, т. е. такую же, как у ацетилхолина, «среднюю» часть молекулы с присоединенными к ней радикалами, способными создавать связи Ван-дер-Ваальса. Все эти препараты обладают как М-, так и Н-холинолитическим действием и, таким образом, могут быть названы М—Н-холинолитиками. У многих из них ганглиолитическое (Н-холинолитическое) и атропиноподобное (М-холинолитическое) действие выражено сильнее, чем у ИЭМ-196. Будучи, как и последний, четвертичными аммонийными соединениями, они не обладают центральным холинолитическим действием. Ниже приводятся названия и структурные формулы некоторых из подобных препаратов, получивших клиническое применение.

Все перечисленные препараты по своему как М-холинолитическому (атропиноподобному), так и Н-холинолитическому (ганглиолитическому) и кура реподобному действию, значительно уступают холинолитикам с соответствующим избирательным действием: атропиноподобным веществам, ганглиолитикам и особенно курареподобным препаратам. Поэтому они не могут заменить ни тех, ни других при специальных показаниях к их применению, т. е. когда требуется сильное М- или Н-холинолитическое действие. Однако имеются патологические состояния, при которых вполне обоснованно одновременное блокирование как ганглионарных, так и периферических М-холинорецепторов. К таким патологическим состояниям относится язвенная болезнь. Частичное блокирование симпатических ганглиев защищает слизистую желудка от рефлексов, поступающих по симпатическим путям и способных при чрезвычайной интенсивности нарушить трофику слизистой. Блокирование же М-холинорецепторов желудка уменьшает секрецию желудочного сока, углубляющую язвенное поражение слизистой [Аничков С. В. и Заводская И. С., 1965].
Вещества этой группы представляют собой «утяжеленный» ацетилхолин и, как и последний, являются четвертичными аммонийными соединениями. Поэтому они мало проникают через гематоэнцефалический барьер и не обладают центральным действием. При превращении этих соединений в соответствующие третичные амины они приобретают центральное холинолитическое действие. Подобно четвертичным соединениям этой группы третичные соединения обладают как М-, так и Н-холинолитическим действием.
В 30-х годах солянокислая соль дифенилуксусного эстера диаминоэтанола, имеющего такое строение, была предложена за рубежом в качестве препарата, обладающего атропиноподобным действием под названием «тразентин». В советской литературе он известен под названием «спазмолитин».
Периферическое холинолитическое действие спазмолитина было подробно изучено в нашей лаборатории, причем были впервые обнаружены у этого соединения ганглиоблокирующие свойства, превосходящие по силе ранее известное у него атропиноподобное действие. Ганглиоблокирующее действие спазмолитина сравнивали с его М-холинолитическим действием в опытах на кошках с раздражением периферического конца перерезанного блуждающего нерва при регистрации перистальтики кишечника и ритма сердца.
Внутривенное введение кошкам спазмолитина в дозе 2— 3 мг/кг блокировало вызываемое раздражением вагуса замедление ритма сердца, а введение 3—5 мг/кг — возбуждающее действие его на моторику кишечника. В то же время эти дозы были недостаточны, чтобы предупредить действие ацетилхолина на сердце и кишечник, Чтобы предотвратить это действие

(М-холинолитический эффект), требовалось 5 мг/кг для сердца и 10 мг/кг для кишечника. Следовательно, блокирующее действие сравнительно малых доз спазмолитина зависело от ганглиолитического эффекта (Н-холинолитического действия), а не от атропиноподобного М-холинолитического действия.
Судя по приведенным дозам, ганглиоблокирующее действие спазмолитина в 2 раза превышает его атропиноподобное действие. Согласно этим опытам на изолированной кишке кошки он по своему М-холинолитическому действию в 50 раз уступает атропину.
Подобно другим сложным эфирам аминоспиртов, являющихся третичными аминами, спазмолитин в отличие от четвертичных аммонийных оснований обладает высокой липоидорастворимостью и капилляроактивностью. Липоидорастворимость обеспечивает ему возможность проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать центральное холинолитическое действие. С этими же физико-химическими свойствами связаны также некоторые фармакологические свойства спазмолитина, отличающие препарат от его четвертичного производного. Он обладает выраженным миотропным спазмолитическим действием, а также местными анестезирующими свойствами. Миотропное спазмолитическое действие характеризуется способностью снимать спазм гладкой мышцы, вызываемый хлористым барием. Местноанестезирующее действие по силе не уступает таковому новокаина.
Центральное холинолитическое действие спазмолитина было предметом исследования ряда сотрудников нашего отдела, причем испытывались как его Н-, так и М-холинолитические свойства. О центральном Н-холинолитическом действии судили по его способности снимать вызванные никотином судороги, о Центральном М-холинолитическом действии — по влиянию на ареколиновый гиперкинез. Опыты на различных животных показали, что спазмолитин обладает как Н-, так и М-центральным холинолитическим действием, но, как и в его периферическом действии, центральное Н-холинолитическое действие преобладает над М-холинолитическим, и последнее проявляется лишь при применении более высоких доз. Так, по опытам на Мышах, внутрибрюшинное введение препарата в дозе 57 мг/кг предупреждало никотиновые судороги и только 84 мг/кг — ареколиновый гиперкинез.
Сопоставление всех полученных нами данных по фармакологии спазмолитина и сравнение его с препаратом ИЭМ-196 показывают, что переход от холинолитика, являющегося солью четвертичного аммонийного основания, к третичному амину, кватернизированным производным которого оно является, не лишает его М — Н-холинолитических свойств.
Близким к спазмолитину как по строению, так и по действию является ряд эстеров аминоспиртов и ароматических кислот. Являясь третичными аминами, они подобно спазмолитину, наряду с холинолитическим, оказывают миотропно-спазмолитическое и местноанестезирующее действие. Вместе с тем, кроме периферического, они обладают и центральным М— Н-холинолитическим действием.
В табл. 2 приведены структурные формулы некоторых веществ этого ряда, нашедших применение в Советском Союзе. В той же таблице приведены результаты фармакологического обследования этих препаратов, выполненных в нашем отделе Π. П. Денисенко в опытах на мышах (активность спазмолитина принята за единицу).
Из данных, приведенных в таблице, видно, как изменяется холинолитическая активность спазмолитина при внесении в его молекулу некоторых изменений.
При замене кислорода эфирной связи на серу (тифен) несколько возрастает как Н-, так и М-холинолитическое действие. Согласно данным М. Д. Машковского (1967), спазмолитическое действие также увеличивается, причем сильнее возрастает действие на М-холинорецепторы.
У пентафена ближайший к карбоксилу углерод так же, как и у апрофена, полностью насыщен. Насыщение это происходит за счет образования циклопентана. При этом М-холинолитическое действие возрастает еще больше, чем у апрофена, а Н-холинолитическое падает. Апрофен и пентафен имеют тот же спиртовой остаток, что и спазмолитин, но иные кислотные остатки. Тропацин же, наоборот, является, как и спазмолитин, эфиром дифенилуксусной кислоты, но вместо диэтиламиноэтанолового остатка спиртовую часть его молекулы составляет остаток циклического аминоспирта — тропина, входящего в состав молекулы атропина. Благодаря такому строению действие тропацина несколько приближается к действию атропина, т. е. по сравнению со спазмолитином Н-холинолитическое действие его понижено, а М-холинолитическое значительно выше.
У арпенала и ганглерона, синтезированных под руководством проф. А. Л. Мнджаяна, в отличие от спазмолитина, между азотом и кислородом эфирной связи стоят не два, а три углеводных атома. Оба эти холинолитика, согласно опытам ТА. Я. Михельсона и сотр. (1955), обладают выраженным преимущественным Н холинолитическим действием, как ганглионарным, так и центральным. Полученные данные подтверждают общую закономерность о том, что увеличение расстояния между азотом и эфирным кислородом больше препятствует реакции с М-, чем с Н-холинорецепторами.
Спазмолитин и другие вещества этого ряда обладают, наряду с холинолитическим, и некоторым прямым спазмолитическим миотропным (папавериноподобным), а также анестезирующим действием. Анестезирующему действию предшествует некоторое раздражение.

Центральные Н- и М-холинолитики

Судя по избирательному действию мехолина на М-холинорецепторы, естественно было ожидать, что присоединение в средней части молекулы холинолитического метильного радикала в β-положении, т. е. к углеродному атому, ближайшему к эфирному кислороду, лишит молекулу способности реагировать с Н-холинорецепторами, т. е. превратит ее в М-холинолитик избирательного действия.
Исходя из этого представления, в нашем отделе среди других производных спазмолитина был синтезирован β-метилдифацил.

Однако фармакологическое обследование не подтвердило нашего предположения. β-Метилдифацил оказался, подобно спазмолитину, Н — М-холинолитиком, превосходящим последний по своей Н-холинолитической активности. ЕД50 противоникотинового центрального действия на мышах β-метилдифацила равняется 39 мг/кг против 57 мг/кг самого спазмолитина. Введение в его молекулу в β-положении этильного радикала (этерофен) еще больше усиливает Н-холинолитические свойства. Таким образом, наличие разветвленной спиртовой части молекулы холинолитиков в β-положении, в отличие от холиномиметиков, не мешает сродству к Н-холинорецепторам сложных эфиров ароматических кислот. По-видимому, подобное изменение спиртовой части молекулы не может препятствовать связям с Н-холинорецептором, образующимся благодаря наличию громоздких ароматических радикалов в кислотной ее части, создающих дополнительные связи с рецептором.
Таким образом, М-холинолитическим действием обладают сложные эфиры аминоспиртов, у которых, во-первых, между азотом и эфирным кислородом имеется приблизительно такое же расстояние, как в молекуле ацетилхолина, что обеспечивает им реакцию с холинорецепторами обоих видов; во-вторых, в отличие от ацетилхолина как кислотная, так у большинства из препаратов и спиртовая часть молекулы «утяжелена» дополнительными радикалами. Эти радикалы создают связи Ван-дер- Ваальса с рецептором и тем препятствуют деформации последнего. Благодаря этому реакция ограничивается оккупацией
Рецептора, т. е. холинолитическим действием. В отличие от β-холиномиметиков наличие метильного радикала в β-положении не препятствует реакции литиков с Н-холинорецепторами В не создает избирательного М-холинолитического действия. % этой группе относятся как третичные амины, так и соли четвертичных оснований. Последние обладают более сильным периферическим и лишены центрального холинолитического действия.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »