Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрофармакология

Избирательные М-холинолитики - Нейрофармакология

Оглавление
Нейрофармакология
Медиаторные средства
Ацетилхолин-медиатор
Распределение М-холинорецепторов в тканях
М-холиномиметики
Карбахолин
Избирательные М-холиномиметики
М-Н-холинолитики
Избирательные М-холинолитики
Четвертичные производные избирательных М-холинолитиков
Применение М-холиномиметиков и М-холинолитиков
Местоположение Н-холинорецепторов
Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев
Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников
Н-холинорецепторы каротидных клубочков
Н-холинорецепторы поперечнополосатых мышц
Н-холиномиметики
Ганглиолитики и их применение
Периферические миорелаксанты и их применение
Антихолинэстеразные вещества и реактиваторы холинэстеразы
Структура холинорецепторов
Фармакология центральных холинорецепторов
Препараты М-холиномиметиков
Препараты М-холинолитиков
Препараты Н-холиномиметиков
Ганглиоблокаторы
Препараты антихолинэстеразных веществ и реактиваторы холинэстеразы
Норадреналин-медиатор и адренорецепторы
Связь между строением и действием адреномиметиков
Адреналин
Альфа-Адреномиметики
Бета-Адреномиметики
Пресинаптические адреномиметики
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Пресинаптические симпатолитики
Препараты адренергических средств
Альфа- и бета-Адреноблокаторы
Норадреналин как медиатор в центральной нервной системе
Дофамин
Серотонин
Гистамин и его антагонисты
Простагландины
Аминокислоты аминалон и глицин
Участие норадреналина-медиатора в образовании нейрогенных дистрофий
Наркотические и снотворные средства
Ингаляционные наркотические вещества
Наркотические газы
Нелетучие наркотические средства
Применение барбитуратов для внутривенного наркоза
Небарбитураты, применяемые для внутривенного наркоза
Применение нелетучих наркотических средств в качестве снотворных
Препараты наркотических и снотворных средств
Этиловый алкоголь
Противосудорожные средства
Средства, применяемые при паркинсонизме
Наркотические анальгетики
Ненаркотические анальгетики
Салициловая кислота и ее производные
Производные пиразолона
Производные анилина
Препараты анальгезирующих веществ
Производные фенотиазина
Производные тиоксантена
Производные бутирофенона
Резерпин
Средства, применяемые при аффективных, маниакальных и депрессивных расстройствах
Ингибиторы аминоксидазы как антидепрессантные средства
Препараты антипсихотических средств
Седативные средства
Производные бензодиазепина
Коразол, кордиамин, камфора
Углекислота, этимизол
Стрихнин
Препараты аналептиков
Средства, тонизирующие центральную нервную систему
Местноанестезирующие средства
Группа сложных эфиров
Группа амидов
Препараты местных анестетиков
Список литературы

Большой накопленный материал свидетельствует о том, что препятствие к связи холинолитических сложных эфиров с Н-холинорецепторами может быть создано посредством структурного изменения кислотной части молекулы, а именно присоединение гидроксила, т. е. превращение в оксикислоту.
Сложные эфиры аминоспиртов и ароматических оксикислот блокируют М-холинорецепторы и не способны реагировать с Н-холинорецепторами, т. е обладают избирательным М-холинолитическим действием.
Исследования нашего отдела показали, что в отличие от спазмолитина амизил (синоним—бенактизин) обладает сильным избирательным М-холинолитическим действием и лишен способности связывать Н-холинорецепторы. Амизил является сложным эфиром бензиловой кислоты и диэтиламиноэтанола и отличается от спазмолитина наличием в кислотной части его молекулы гидроксила у углерода, ближайшего к карбонильной группе. Следует думать, что этот гидроксил препятствует молекуле амизила связывать Н-холинорецептор и усиливает ее связь с М-холинорецептором. В пользу такого заключения говорит М-холинолитическое избирательное действие других сложных эфиров аминоспиртов и бензиловой кислоты или других ароматических оксикислот (табл. 3).
К оксикислотам относятся также троповая кислота, сложным эфиром которой являются атропин (эфир тропина) и скополамин (эфир скопина). В этой кислоте гидроксил присоединен к соседнему с карбонилом углероду посредством метиленовой группы.
Очевидно, в этом положении гидроксил препятствует реакции молекулы с Н-холинорецепторами, так как оба алкалоида (как атропин, так и скополамин) относятся к избирательным М-холинолитикам с ничтожным Н-холинолитическим действием. Сильное блокирующее действие на М-холинорецепторы всех перечисленных сложных эфиров оксикислот свидетельствует о том, что гидроксил, имеющийся в кислотной их части, участвует в связывании М-холинорецепторов.

Таблица 3
М-холинолитики — сложные эфиры ароматических оксикислот


При этом имеет значение и его пространственное положение, так как левовращающий изомер атропина — гиосциамин (сложный эфир троповой
кислоты) как М-холинолитик в несколько десятков раз активнее правовращающего изомера и в 2 раза активнее атропинарацемата.
Следует напомнить, что пространственное расположение имеет очень большое значение и для активности избирательных М-холиномиметиков, что указывает на асимметричное расположение функциональных групп М-холинорецептора.
Избирательное М-холинолитическое действие холинолитиков часто называют атропиноподобным действием.
Упомянутые выше М-холинолитики обладают различным по интенсивности М-холинолитическим действием. Очевидно, что отличительные структурные черты сообщают им большее или меньшее сродство к М-холинорецепторам. При этом для силы холинолитического действия имеет значение структура как спиртовой, так и кислотной части молекулы. Так, глипин обладает отличной от амизила спиртовой частью молекулы и превосходит последний по силе холинолитического действия. Атропин же и гоматропин являются оба сложными эфирами тропина и отличаются кислотным компонентом, что обусловливает разницу в их активности: атропин во много раз превосходит гоматропин.
Для более точных выводов о тех особенностях в структуре молекулы холинолитиков, которые способствуют более прочной связи с молекулой холинорецептора и, следовательно, более сильному холинолитическому действию, полезно сравнивать активность соединений, близких между собой по строению. Это соображение побудило нас изучить влияние на М-холинолитическую активность введения различных алифатических радикалов в молекулу амизила. Изменение холинолитической активности амизила при присоединении к спиртовой части его молекулы алифатических радикалов зависит как от положения углерода, к которому присоединяется радикал, так и от величины радикала. При присоединении алифатического радикала в β-положенин М-холинолитическая активность падает, причем это падение тем значительнее, чем больше присоединяемый радикал, так что β-пропиламизил практически уже не обладает М-холинолитическим действием, зато у него появляется центральное Н-холинолитическое действие. Спектроскопическое исследование амизила и его производных, выполненное в нашем отделе, показало, что у соединений этого рода образуется внутримолекулярная водородная связь между гидроксильной и карбонильной группами. Способность образовывать эту связь возрастает при присоединении радикалов в β-положении в зависимости от величины радикала. Это позволяет предположить, что образование подобной связи, ослабляя активность гидроксила, препятствует связыванию молекулы холинолитика с М-холинорецептором.
Иное влияние оказывает присоединение радикала к углероду в α-положении. Синтезированный С. Ф. Торфом и обследованный Н. А. Лосевым (1968) α-метиламизил оказался обладающим более сильным М-холинолитическим действием как периферическим, так и центральным и успешно применяется в клинике как центральный М-холинолитик.

Своеобразное строение имеет выделенный из кавказского растения крестовника широколистного алкалоид платифиллин. Он имеет пятикольцевую структуру и содержит два свободных карбоксила, т. е. является эстером дикислоты, у которой лишь одна из кислотных групп содержит гидроксил. Следуя общему правилу, платифиллин как сложный эфир аминоспирта с оксикислотой оказывает преимущественное М-холинолитическое действие, но имеет также некоторое, хотя и слабое, Н-холинолитическое (ганглиоблокирующее) действие.
По силе холинолитического действия уступает атропину и большинству М-холинолитиков. Вероятно, это объясняется отсутствием в его молекуле ароматического кольца.
Платифиллин блокирует преимущественно холинорецепторы гладких мышц и потому особенно показан при спазмах гладкой мускулатуры.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Немецкая психиатрия »