Начало >> Статьи >> Архивы >> Нейрогормональные нарушения при эпилепсии у детей

Регуляция секреции адренокортикотропного гормона - Нейрогормональные нарушения при эпилепсии у детей

Оглавление
Нейрогормональные нарушения при эпилепсии у детей
Функция коры надпочечников
Регуляция секреции адренокортикотропного гормона
Функциональные изменения в системе гипофиз-кора надпочечников
Висцеро-вегетативные и нейрогормональные расстройства при судорожных припадках
Гипофизарно-надпочечниковые взаимоотношения
Патогенетическое значение нейрогуморальных нарушений
Первая группа медикаментозных средств
Вещества, нормализующие тонус основных нервных процессов
Мочегонные средства
Спазмолитические средства
Шестая группа медикаментозных средств
Предупреждение и купирование эпилептических статусов
Дополнительные методы лечения эпилепсии
Организация труда, отдыха и быта детей, больных эпилепсией
Рациональная психотерапия детской эпилепсии
Купирование дисфорий, сумеречных расстройств сознания и психомоторных возбуждений
Заключение

Представление о гипофизе как о центральной эндокрин ной железе, оказывающей влияние на кору надпочечников, явилось предпосылкой к появлению гипотез и теорий о механизме регуляции секреции АКТГ передней доли гипофиза. В этой связи следует упомянуть о так называемой «периферо-гуморальной» теории, основанной на представлении о саморегуляции эндокринных желез. Основоположником данной теории был Г. Сайерс (Sayers, 1950). Он высказал предположение о существовании реципрокных взаимоотношений между концентрацией АКТГ гипофиза и кортикостероидов в крови. При повышении концентрации кортикостероидов в крови обычно тормозится выделение АКТГ, что в свою очередь вызывает уменьшение выделения кортикостероидов из коры надпочечников. При этом подчеркивалось, что если содержание гормонов коры надпочечников падает ниже среднего уровня, происходит выделение АКТГ в кровь. Таким образом, по Г. Сайерсу, секреция АКТГ регулируется концентрацией кортикостероидов, содержание которых в крови зависит от темпа использования их на периферии в тканях или от скорости физиологической инактивации. Однако теория Сайерса о саморегуляции желез внутренней секреции не учитывала значения центральной нервной системы в адаптационной деятельности организма.
Принято считать, что всякое воздействие окружающей среды может вызвать секрецию АКТГ, если оно усилено до такой степени, что нарушает течение физиологических функций организма или угрожает жизни. Причины различных заболеваний (стрессор) вызывают однотипную неспецифическую реакцию организма. Клинические проявления этой реакции Г. Селье назвал общим адаптационным синдромом, а возникающее при этом особое состояние организма — термином «стресс» — напряжение.

Следует учитывать, что основы учения об общем адаптационном синдроме были намечены Богомольцем еще в 1905 — 1909 гг. Изучая функцию надпочечников, он указывал на меняющуюся секрецию этих желез при мышечной работе и при беременности, т. е. в условиях чрезвычайного напряжения организма. В исследованиях реакции надпочечников на дифтерийную интоксикацию было показано, что напряжения патологического характера также сопровождаются повышением секреторной активности корковой части железы, причем А. А. Богомолец подчеркивал, что эта реакция не является специфической.
По данным Г. Селье (Selye, 1946), разнообразные неблагоприятные факторы внешней среды вызывают однотипную неспецифическую реакцию со стороны передней доли гипофиза и коры надпочечников, которая сводится к повышению их функциональной активности (стадия тревоги), затем к гипертрофии коры надпочечников и дальнейшему повышению ее функции (стадия сопротивления) и, наконец, если патогенный фактор оказывается чрезмерным,— к истощению функции гипофиза и коры надпочечников (стадия истощения). Согласно выдвинутым им положений, главный путь неспецифической реакции проходит через систему гипофиз — кора надпочечников. Факты, приведенные Г. Селье в отношении быстрой мобилизации АКТГ из гипофиза и кортикостероидов из коры надпочечников при состоянии стресса, получили бесспорное подтверждение. Однако представление о ведущем значении гормонов коры надпочечников в синдроме адаптации вызвало критические замечания в адрес Г. Селье со стороны отечественных и зарубежных ученых. Это связано с тем, что Г. Селье в своих работах бегло упоминает о роли гипоталамуса и других отделов центральной нервной системы в нейроэндокринной регуляции адаптационной деятельности организма.
Определенный интерес представляет также концепция о нейрогуморальной регуляции гипофиза гипоталамусом, согласно которой регуляция секреции передней доли гипофиза осуществляется гипоталамусом с помощью аденогипофизиотропных факторов. Поступление CRF в кровь портальных сосудов усиливается при стрессе. Этим обеспечивается быстрое выведение АКТГ в кровоток. При осуществлении медленных реакций не исключается и участие саморегулирующих механизмов, благодаря которым содержание кортикоидов в крови понижается (рис. 5).
Представление об общих механизмах контроля по типу саморегуляции, или обратной связи, применительно к эндокринным железам использовал еще Коллип («гормон — антигормон»), в дальнейшем оно было развито Завадовским («плюс-минус взаимодействие»). Раскрывая особенности нейрогуморальной регуляции, Г. В. Харрис (Harris, 1955) высказал предположение, что в состоянии покоя при оптимальных условиях основным стимулом секреции АКТГ является гипоталамический стимул, передающийся через портальные сосуды гипофиза.

* Жданов Д. А. Предисловие к русскому изданию монографии. Сентаготаи Я. и др. Гипоталамическая регуляция передней доли гипофиза. Будапешт. Изд-во АН Венгрии, 1965, с. 5 — 7.

В то же время концентрация гормонов коры надпочечников в системной крови, вероятно, помогает поддерживать на более постоянном уровне базальную секрецию АКТГ.
схема регуляции эндокринной системы
Рис. 5. Общая схема регуляции эндокринной системы по принципу обратной связи у млекопитающих. (По Сентаготаи и др., 1965, с. 19.)
Существует и противоположное мнение. Некоторые авторы (Kendall et al., 1966) указывают на то, что связь гипофиса с гипоталамусом нужна для максимальной секреции АКТГ в ответ на реакцию напряжения, но необязательны для базальной его секреции и проявления блокируют его действия кортикостероидов.
Согласно данным Я. Сентаготаи и др. (1965), секреция АКТГ передней доли гипофиза регулируется уровнем кортикостероидов в крови: при избыточном их количестве адренокортикотропная функция гипофиза понижается а при недостаточном — повышается. Эти данные могут быть дополнены сообщением, о том что секреция АКТГ находится в прямой зависимости от исходного содержания АКТГ в крови.
Появлению концепции о нейрогуморальной регуляции адаптационной деятельности организма в значительной степени способствовали экспериментальные работы ряда исследователей (Porter, Rumsteld, 1956; Kraus, 1967), выявивших стимулирующий эффект на секрецию АКТГ венозной крови, оттекающей непосредственно от гипоталамуса по портальным сосудам, а также зависимость секреции АКТГ от нейрогормональных веществ, образующихся в гипоталамусе.
Исследования, проведенные ί В. Шрейбером (Schreiber, 1963), де Видом Д. и др. (de Wied et al., 1964), К. Бризе, К. Ейк-Несом (Brizzee, Eik-Nes, 1961), позволили установить, что гипоталамические экстракты обладают отчетливо выраженной способностью активировать секрецию кортикостероидов. Опыты с разрушением либо раздражением отдельных участков гипоталамуса показали, что при раздражении заднего гипоталамуса, мамиллярных тел и серого бугра происходит активация образования АКТГ, тогда как при разрушении этих структур, особенно области срединного возвышения, секреция АКТГ не изменяется.
Считают, что передний гипоталамус имеет отношение к регуляции секреции АКТГ при кратковременном стрессе, а задний — при длительных стрессорных воздействиях. Предполагают также, что функция переднего и заднего отделов гипоталамуса взаимосвязана. В то же время имеются данные (Schmid, Gonzalo, Blobel, 1957), согласно которым ответственными за отдачу АКТГ из передней доли гипофиза являются вентро- и дорсомедиальные ядра среднего гипоталамуса: только разрушение вентро- и дорсомедиальных ядер, т. е. среднего гипоталамуса, предотвращает развитие геморрагического некроза в надпочечниках и выход АКТГ из гипофиза у морских свинок, подвергшихся интоксикации дифтерийным токсином. Поражение других отделов гипоталамуса в этих опытах эффекта не давало. Наиболее четкие результаты получены в опытах, в которых разрушение или раздражение захватывало область возвышения серого бугра гипоталамуса, где находятся истоки портальной системы, несущей в переднюю долю гипофиза образующиеся в гипоталамусе нейрогормоны и releasing factors.
Близкое сходство изменений в содержании АКТГ в гипофизе после стресса и после введения экстрактов срединного возвышения показано Я. Верникос-Данеллис (Vernicos-Danellis, 1965). Это дало возможность высказать предположение о важной роли этого отдела нейрогипофиза в изменении синтеза и секреции АКТГ в зависимости от состояния организма.
Нейроанатомические и функциональные исследования также говорят о ведущей роли субталамических структур в активации секреции АКТГ из гипофиза. В некоторых наблюдениях были обнаружены реакции с коротким латентным периодом в клетках аркуатного и вентромедиального ядер гипоталамуса, вызываемые различными сенсорными раздражителями через дорсальный продольный пучок. Электрофизиологические данные позволили представить схему восходящих путей мозгового ствола и диэнцефальных образований, которые принимают, возможно, участие в активации гипофизарной секреции АКТГ (Эндреци, 1969) (рис. 6). Одновременно показано тормозное влияние ростральных и базальных структур переднего гипоталамуса на гипофизарно-надпочечниковую систему. Оно осуществляется через медиальный пучок переднего мозга (рис. 7). Основные реципрокные связи его прослеживаются от септомедиальных ядер, преоптической области и базальных лимбических структур, с одной стороны, и от ретикулярной формации мозга — с другой.
Химическое определение кортикостероидов в оттекающей от надпочечников крови у кошек и крыс показало, что электрическая стимуляция дорсального гиппокампа эффективно тормозит адренокортикальную секрецию в ответ на стресс.
Раздражение гиппокампа у собак, кошек и крыс не вызывало повышения секреции АКТГ при введении им адреналина, гистамина, формалина. Высказывается мнение о существовании тормозящих и активирующих механизмов системы гипофиз — кора надпочечников (Lissak, Еdroczi, 1960). Существенное повышение содержания адренокортикальных гормонов в венозной крови надпочечников происходит при удалении миндалевидных ядер и прилегающих участков коры головного мозга (Martini, Endroczi, Bata, 1958). Высказывается предположение о моделирующей роли лимбической области (в частности, миндалевидного ядра), облегчающей реакцию гипоталамуса на воздействие стрессора (Knigge, 1958).


Рис. 6. Схема восходящих путей мозгового ствола и диэнцефальных образований, которые принимают, возможно, участие в активации гипофизарной секреции АКТГ (у белых крыс).


Рис. 7. Схема нисходящих путей медиальной части переднего мозга, обеспечивающих тормозное влияние на секрецию АКТГ гипофизом. RE — задний и вентробазальный комплекс таламических ядер; HL — латеральный гипоталамус; III, IV, VI, VII — восходящие пути. (По Эндреци, 1969, с. 56.)
Нисходящий тракт оканчивается на ретикулярной фармации мозгового ствола, заднем и вентробазальном комплексе таламических ядер (у белых крыс).
PVP — паравентикулярные ядра; РА — околожелудочковая зона; СА — передняя спайка; VM — вентромедиальные ядра; ОС — оптическая хиазма; СМ — центральномедиальные ядра; IS — интерстициальные ядра; DT — дорсальный тегментум; VT — вентральный тегментум; III, IV, VI —- восходящие пути. (По Эндреци, 1969, с. 56.)

Проекционные системы гиппокампа вызывают торможение гипофизарно-надпочечниковой системы через свод и частично покрышку ствола. Таким образом, подтверждается существование облегчающих и тормозящих структур в ретикулярной формации ствола, ответственных за регуляцию секреции АКТГ как в обычных для организма условиях, так и при состоянии чрезвычайного напряжения.
Наиболее интенсивное повышение секреции АКТГ наблюдается у крыс при раздражении по средней линии орбитально-лобных областей коры головного мозга. Однако усиление секреции АКТГ происходило и при раздражении лобных и сенсомоторных корковых областей мозга, постцентральных извилин, височного и грушевидного участков коры. Возможно, что передний гипоталамус принимает участие в изменении секреции АКТГ при воздействии гистамина и метопирапона.

Предполагают, что активация адренокортикотропной функции гипофиза происходит через подкорковые структуры, а также ретикулярную формацию ствола и среднего мозга. Отмечается модулирующая роль ретикулярной формации среднего мозга в регуляции секреции АКТГ (Эскин, Щедрина, 1966).
Гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система млекопитающих
Рис. 8. Гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система млекопитающих (схематично):
I — передний гипоталамус; II — срединное возвышение; III — гипофиз; 1 — паравентрикулярное ядро; 2 — супраоптическое ядро; 3 — перекрест зрительных нервов; 4 — гипоталамо-гипофизарный тракт: 5 — задняя доля гипофиза. (По Клегг П., Клегг А., 1971, с. 28.)

Рис. 9. Нейросекреторные клетки ядер переднего гипоталамуса мозга белой крысы:
1 — перикарион; 2 — ядро; 3 — ядрышко; 4 — гомориположительные гранулы нейросекрета; 5 — отросток нейросекреторной клетки, заполненной нейросекретом. Паральдегид-фуксин-+-аэокармин. X 900.

Изучение нейрогормонального звена приспособительных и защитных реакций организма показало, что в задней и туберальной частях гипоталамуса обнаруживается нейрогуморальный фактор, активирующий образование АКТГ при поступлении его по портальной системе в гипофиз. Им оказалась пептидная субстанция с низким молекулярным весом, выделенная из гипоталамуса животных. Эта субстанция признана специфическим регулятором АКТГ аденогипофиза, ее назвали кортикотропин- освобождающим фактором — CRF. Позднее было отмечено, что CRF стимулирует образование АКТГ. Тела нейронов, вырабатывающие CRF, вероятно, локализуются в зоне, находящейся между хиазмой и срединным возвышением.
Эта зона максимально чувствительна к угнетающему действию имплантантов, кристаллических кортикоидов. По пути передачи исходной информации от гипоталамуса к коре надпочечников все время происходит своеобразное «усиление». 0,1 мкг очищенного препарата CRF вызывает выделение из передней доли гипофиза 1,0 мкг АКТГ. 1,0 мкг АКТГ стимулирует освобождение 40 мкг кортикоидов из изолированной коры надпочечников крысы (П. Клегг, А. Клегг, 1971).


Рис. 10. Срединное возвышение нейрогипофиза белой крысы:
ГГТ — гипоталамо-гипофизарный тракт; ТР — терминальное расширение с нейросекретом, прилежащее к синусоидным капиллярам (С/С). Паральдегид-фуксин + азокармин. Х 400.
К регуляции секреции АКТГ причастна также гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система (рис. 8). В ней различают парные крупноклеточные супраоптические и паравентрикулярные ядра, образуемые нейросекреторными клетками, и нейрогипофиз, состоящий из срединного возвышения и задней доли гипофиза. Синтезируемое в нейросекреторных клетках нейросекреторное вещество представлено в виде так называемых гомориположительных гранул (ГПГ) нейросекрета (рис. 9). Центральная часть ГПГ представляет «субстрат», простой белок — нейрофизин, или протеин Аше, который непрочно соединен с двумя нейрогормонами: вазопрессин-антидиуретическим гормоном (вазопрессин-АДГ) и окситоцином. Как показали многие исследователи, ГПГ богаты сульфгидрильными и дисульфидными группами, которые входят в состав цистина.
Супраоптические и паравентрикулярные ядра расположены в переднем гипоталамусе.
Срединное возвышение является переходной частью между серым бугром и гипофизарным стеблем. В нем принято различать три слоя: внутренний, состоящий из клеток эпендимы, выстилающий инфундибулярную часть третьего желудочка; средний, представляющий нейросекреторные волокна гипоталамо-гипофизарного тракта, и наружный, в котором имеются терминальные расширения нейросекреторных волокон и синусоидные капилляры портальной системы передней доли гипофиза (рис. 10). С помощью светового, флуоресцентного и электронномикроскопического методов показано (Поленов, 1970; Алешин, 1971), что у млекопитающих в наружной зоне срединного возвышения в контакте с капиллярами первичной сети портальной системы передней доли гипофиза наряду с пептидергическими нейросекреторными окончаниями находятся и многочисленные терминали аксонов адренергических нейронов медиобазального гипоталамуса (аркуатного и, видимо, вентромедиального ядер) (рис. 11).
компоненты медиальной эминенции
Рис. 11. Важнейшие компоненты медиальной эминенции (схема):
1 — нейросекреторные клетки супраоптического и паравентрикулярного ядер; 2 — аксоны этих клеток, образующие гипоталамо-гипофизарный тракт; 3 — ответвления этих аксонов в срединное возвышение; 4 — гомориположительные гранулы нейросекрета в среднем слое; 5 — адренергетические нейроны медиобазального гипоталамуса; 6 — эпендимные клетки; 7 — первичная капиллярная сеть медиальной эминенции и капиллярные петли этой сети. (По Алешину, 1974, с. 64.)
В задней доле гипофиза терминальные расширения нейросекреторных волокон контактируют с капиллярами общего кровотока (рис. 12). Электронномикроскопическими исследованиями показано, что в задней доле гипофиза млекопитающих (белых крыс) большинство нервных волокон и их окончаний принадлежит нейросекреторным нейронам (пептидергическим). Кроме того, встречаются холинергические и адренергические терминали. Аксоны гипоталамо-гипофизарного тракта не только транспортируют нейросекреторные вещества, но и проводят секреторно-моторные импульсы, вызывающие освобождение нейрогормонов.
Известно, что вазопрессин-АДГ усиливает действие CRF. Он влияет на гипоталамический CRF путем усиления в субстрате синтеза и выведения АКТГ и, кроме того, обладает собственной кортикотропин-освобождающей активностью.
Вазопрессин-АДГ образуется нейросекреторными клетками супраоптического ядра (см. рис. 8). Синтезируется он в виде элементарных нейросекреторных гранул, которые по отросткам нейросекреторных клеток с током аксоплазмы перемещаются в терминальные расширения нейросекреторных волокон, расположенные в задней доле гипофиза, где и накапливаются.

Рис. 12. Участок задней доли гипофиза белой крысы:
Μ Р — мелкие расширения; СР — средние расширения; КР — крупные расширения; К — капилляр. Паральдегид-фуксин + азокармин. X 1350.

Сочетанное применение гистофизиологических, биохимических и электронномикроскопических методов исследований позволило выявить зависимость между изменениями вазопрессорной активности крови, секреторной активности нейросекреторных клеток супраоптического ядра и глюкокортикоидной функцией коры надпочечников при чрезвычайных воздействиях на белых крысах линии Вистар. Наши исследования показали, что через 20 мин после болевого воздействия у животных происходят значительные функциональные сдвиги в супраоптическом ядре: увеличивается число светлых активно функционирующих нейросекреторных клеток, почти лишенных

Рис. 13. Светлая активно функционирующая нейросекреторная клетка супраоптического ядра гипоталамуса интактной белой крысы:
а — околоядерная зона; б — периферическая эндоплазматическая сеть. АГ — аппарат Гольджи; ЭГ — элементарные гранулы нейросекрета: Я — ядро; М — митохондрия; Р — рибосомы; К — канальцы гранулярной эндоплазматической сети. XII 400.
ГПГ нейросекрета, что указывает на усиление процессов секретовыведения из клеток в их отростки. Освобожденными от нейросекрета оказались также фрагменты нейросекреторных волокон у основания супраоптического ядра, формирующие гипоталамо-гипофизарный тракт. Одновременно выявлена гиперемия капилляров, расположенных между нейросекреторными клетками. Эти данные показывают, что повышение функции супраоптического ядра в ответ на болевое воздействие характеризуется усилением процессов выведения нейросекрета из нейросекреторных клеток и оттока его по нейросекреторным волокнам гипоталамо-гипофизарного тракта.
Электронномикроскопические исследования «светлых» нейросекреторных клеток позволили выявить особенности их ультраструктуры: в гранулярной эндоплазматической сети активно функционирующих нейросекреторных клеток число рибосом, прикрепленных к мембранам канальцев эндоплазматической сети, превышало показатели контроля; в аппарате Гольджи отмечали расширение канальцев и увеличение цистерн, а также довольно многочисленные формирующиеся элементарные гранулы нейросекрета (рис. 13).
В аксонах клеток количество элементарных гранул нейросекрета превышало контрольные данные.


Рис. 14. Задняя доля гипофиза белой крысы, забитой через 20 мин после болевого воздействия:
ЗД — задняя доля; ПрД — промежуточная доля;
СР — средние расширения, лишенные нейросекрета;
У/7 — участки просветления. Паральдегид-фуксин + аэокармин. X 200.
Одновременно с усилением процессов секретообразования и секретовыведения в супраоптическом ядре наблюдали убыль нейросекрета из задней доли гипофиза, что явилось косвенным показателем активного выхода нейрогормонов, содержащихся в нейросекреторном веществе, в капилляры общего кровотока (рис. 14). Это происходило за счет освобождения от ГПГ мелких и средних расширений окончаний нейросекреторных волокон, прилежащих к капиллярам. Исследовали также содержание вазопрессин-АДГ в плазме крови животных по методике С. Йошида и др. (Yoshida et а 1., 1963). Было отмечено (Поповиченко и др., 1975), что уровень вазопрессина-АДГ черед 20 мин после болевого воздействия увеличился до 223 мкед в 1 мл (в контроле 6,7 мкед в 1 мл).


Рис. 15. Распределение аскорбиновой кислоты в пучковой зоне коры надпочечников у интактных белых крыс (а) и опытных (б), забитых через 20 мин после болевого воздействия. Окраска по Жиро и Леблону. X 200.
Исследование содержания аскорбиновой кислоты в пучковой зоне коры надпочечников этих же животных по Жиро и Леблону (Giroud et al., 1940) позволило отметить значительную убыль гранул аскорбиновой кислоты через 20 мин после болевого воздействия (рис. 15). Известно, что аскорбиновая кислота пучковой зоны коры надпочечников необходима для синтеза глюкокортикоидов. Уменьшение ее количества рассматривают как показатель повышения глюкокортикоидной функции железы. Выявленные нами изменения характеризуют повышение адренокортикотропной активности передней доли гипофиза в ответ на болевое воздействие.
Сопоставление полученных данных показывает, что повышение адренокортикотропной функции гипофиза коррелирует с повышением уровня вазопрессин-АДГ в плазме периферической крови как следствием изменения функциональной активности супраоптикогипофизарной нейросекреторной системы.
В этой связи представляют интерес результаты наших экспериментальных исследований, показавших значение функциональных взаимоотношений между так называемой лимбической областью среднего мозга и супраоптико-гипофизарной нейросекреторной системой в формировании нейрогормонального звена защитной реакции организма при стрессе.

В наших опытах были использованы белые крысы-самцы линии Вистар, у которых по стандартным топографическим картам Я. Л. Пеллегрина и Ф. А. Кушмана (Pellegrino, Cushman, 1967).


Рис. 16. Примерные границы лимбической области среднего мозга белых крыс (затушевано) на серии фронтальных срезов через каудальный отдел промежуточного мозга (I) и средний мозг (II—VI):
1 — центральное серое вещество; 2 — мамиллярное тело; 3 — вентральная область покрышки Цая; 4 — интерпедункулярное ядро; 5 — центральное ядро покрышки Бехтерева; 6 — вентральное ядро покрышки Гудцена; 7 — дорсальное ядро покрышки Гуддена. (По Наута, 1963, с. 190.)
Мы исходили из представлений о том, что парамедианные отделы покрышки среднего мозга, включающие центральную тегментальную область Цая, вентральное периакведуктальное серое вещество, ядра Бехтерева (n. centralis tegmenti superior) и ядра Гуддена, являются местом переключений восходящего и нисходящего потоков импульсов с помощью стереотаксического прибора проводилось разрушение парамедианных отделов покрышки среднего мозга, включающих каудальную часть центрального серого вещества, проекции от которой идут к гипоталамусу (рис. 17).
Гистофизиологические данные, характеризующие супраоптикогипофизарную нейросекреторную систему, показали, что частичное выключение импульсов, исходящих из парамедианных отделов покрышки среднего мозга, изменяет функциональную активность супраоптического ядра гипоталамуса.
В супраоптическом ядре увеличивается число темноокрашивающихся нейросекреторных клеток с резко выраженной базофилией цитоплазмы (что свидетельствует о низкой функциональной активности этих клеток) (рис. 18). Одновременно появляются пикноморфные и дегенерирующие элементы.
В сравнении со светлоокрашивающимися активно функционирующими нейросекреторными клетками в «темных» клетках имеется большое количество ГПГ нейросекрета. Клетка как бы набита ими. Средние показатели объема ядер нейроцитов оказались ниже контрольных (рис. 19).


Рис. 17. Стереотаксическая карта (по Pellegrino, Cushman, 1967, рис. 60)—а и фронтальный срез мозга крысы на уровне разрушения — б.
Электронномикроскопические исследования крупных нейросекреторных клеток позволили выделить «светлые» (I тип) и «темные» (II тип) клетки. II тип клеток характеризуется более плотным цитоплазматическим матриксом, чрезвычайно большим количеством рибосом, как прикрепленных к мембране канальцев гранулярной эндоплазматической сети, так и свободно лежащих в гиалоплазме. Свободно лежащие в цитоплазматическом матриксе в форме розеток комплексы по 4—8 рибосом, а также рибосомы, фиксированные на мембранах эндоплазматического ретикулума, определяют в совокупности базофилию нейросекреторной клетки. Однако в этих клетках меньше элементарных нейросекреторных гранул нейросекрета. Ядра содержат более компактно расположенные зернышки в хроматиновых скоплениях.
Показано, что в синтезе секреторного продукта нейросекреторными клетками непосредственно участвуют ядро, ядрышко, гранулярная эндоплазматическая сеть с рибосомами и полисомами, аппарат Гольджи и косвенно — митохондрии. Существует представление о том, что темноокрашивающиеся, богатые РНК клетки отражают начало синтеза нейросекрета.


Рис. 18. Супраоптическое ядро гипоталамуса белых крыс: А, а — интактной; Б, б — с разрушенными участками среднего мозга.
СИСК — светлые нейросекреторные клетки; ТНСК — темные нейросекреторные клетки; Я — ядро; Яд — ядрышко; ГПГ — гомориположительные гранулы нейросекрета. Паральдегнд-фуксин-+ азокармин. А , Б — Х400; а, б — Х1800.

Электронномикроскопические исследования выявленных нами в супраоптическом ядре подопытных животных «темных» клеток позволили отметить, что в периферической части клетки происходит частичная редукция канальцев гранулярной эндоплазматической сети, уменьшается количество рибосом и полисом, прикрепленных к мембранам, и увеличивается число рибосом и полисом, свободно лежащих в гиалоплазме.

Рис. 19. Вариабельность объемов ядер нейроцитов супраоптического ядра гипоталамуса белой крысы с разрушенным средним мозгом:
1— контроль; 2 — опыт.
В гранулярном аппарате Гольджи преобладают уплощенные цистерны, или канальцы, и мелкие пузырьки. В то же время на концах канальцев отсутствуют мелкие незрелые элементарные гранулы и элементарные нейросекреторные гранулы среди структурных компонентов аппарата Гольджи. Ультраструктурные изменения отражают угнетение процессов образования элементарных нейросекреторных гранул. Существенным изменениям подвергаются также отдельные митохондрии: в них исчезают кристы, происходит просветление матрикса (рис. 20). Митохондрии, как известно, являются своего рода «силовой установкой», продуцирующей энергию, необходимую для жизнедеятельности клетки, они синтезируют макроэргические соединения типа АТФ. Изменение структуры митохондрий приводит к снижению уровня обменных процессов в клетке, ослабляет ее функциональную активность.


Рис. 20. Темная нейросекреторная клетка супраоптического ядра белой крысы, забитой на 12-й день после разрушения в области среднего мозга:
а — околоядерная зона; б — периферическая эндоплазматическая сеть. Я — ядро; ГР — гранулярный ретикулум; М — митохондрии; П — полисомы; Л лизосомы; НГ — нейросекреторные гранулы. XII 400.
При образовании элементарных нейросекреторных гранул в нейросекреторной клетке отмечено несколько этапов: из полирибосом, которые расположены вдоль мембраны гранулярной эндоплазматической сети в полости канальцев, образуется электронноплотное вещество, имеющее мелкозернистый или гомогенный характер. Из этого вещества возникают крупные электронноплотные гранулы без оболочек. Появление гранул в просвете гранулярной эндоплазматической сети связано с начальными стадиями синтеза нейросекрета. Из эндоплазматической сети так называемые незрелые электронноплотные гранулы поступают в агранулярные канальцы аппарата Гольджи, где происходит окончательное оформление нейросекреторного вещества в элементарные гранулы путем конденсации его и агрегации. Выявленные нами изменения в характере расположения рибосом и полисом гранулярной эндоплазматической сети, частичная редукция мембран канальцев и наличие единичных незрелых гранул указывают на то, что интенсивность процессов образования элементарных нейросекреторных гранул на начальных стадиях синтеза нейросекрета снижается. Можно предположить, что причиной этого является дефицит макроэргических соединений типа АТФ, которые продуцируют митохондрии.

Результаты исследований позволили предположить, что одним из звеньев гомеостатических механизмов, управляющих автономными и эндокринными функциями, являются реципрокные связи каудальных отделов покрышки среднего мозга с супраоптико-гипофизарной нейросекреторной системой. Активирующие влияния, исходящие из указанных структур в покое, вероятно, стимулируют гормонообразовательную функцию нейросекреторных клеток.

Рис. 21. Стереотаксическая карта норадреналиновых путей в мозге крысы:

Заштриховано — норадреналиновые нервные окончания; точками обозначены поперечные волокна; FLM — fasciculus longitudinalis medialis; PCS — pedunculus cerebellaris superior; CC — crus cerebri; LM — lemniscus medialis; IP — nucleus interpeduncularis. (По Унгерштедту, 1971, с. 34.)

Дальнейшие наши исследования были направлены на выявление наиболее «активных» зон покрышки среднего мозга, передающих афферентную импульсацию к супраоптическому ядру гипоталамуса при стрессе. С этой целью белым крысам в парамедианные области каудальных отделов покрышки среднего мозга вживляли специальные иглы-канюли с помощью стереотаксического прибора, по стандартным топографическим картам Я. Л. Пеллегрина, Ф. А. Кушмана (1967). При выборе участков среднего мозга для вживления игл-канюль мы исходили из литературных данных, свидетельствующих о том, что реактивными центрами в отношении выброса вазопрессин-АДГ являются центральное серое вещество и дорсальные отделы покрышки среднего мозга на уровне ядра n. troch- learis.
Ранее проведенные нами исследования позволили предположить, что парамедианные области каудальных отделов покрышки среднего мозга являются зонами межнейрональной синаптической передачи возбуждения на нейросекреторные клетки супраоптического ядра при стрессе. Можно думать, кроме того, что стимулы, исходящие из указанных структур, связаны с деятельностью нейронов адренергической природы, поскольку ряд экспериментальных исследований с перерезкой промежуточного и среднего мозга показал, что норадренергические волокна, контактирующие с нейросекреторными клетками гипоталамуса, берут начало от нейронов, тела которых расположены в варолиевом мосте и продолговатом мозге (Anden et ai., 1966).

Указанные предположения предопределили проведение серии опытов, когда животным с вживленными иглами-канюлями на 12-й день в парамедианные области каудальных отделов покрышки среднего мозга вводили блокатор для α-адренорецепторов; в указанной области, по данным У. Унгерштедта (Ungerstedt, 1971), вентральный норадреналиновый путь имеет терминальные поля (рис. 21). Сразу же после введения блокатора животных в течение 10 мин подвергали стрессорному воздействию (болевое раздражение), после чего через 20 мин декапитировали. По биохимическим, электронномикроскопическим и гистохимическим данным изучали функцию супраоптико-гипофизарной нейросекреторной системы. Результаты исследований сопоставляли с контрольными данными, полученными на интактных животных, подвергавшихся только болевому воздействию.
Если болевому раздражению предшествовало введение блокатора α-адренорецепторов феноксибензамина в парамедианные отделы покрышки среднего мозга, в супраоптическом ядре наблюдалось увеличение числа нейросекреторных клеток с низкой функциональной активностью за счет уменьшения количества активно функционирующих клеток. Аксоны нейросекреторных клеток у основания ядра были перегружены нейросекретом. Интенсивность процессов выведения нейросекреторного вещества из клеток в отростки и оттока его по нейросекреторным волокнам гипоталамо-гипофизарного тракта была незначительной.
Электронномикроскопическое исследование выявило, что в «темных» нейросекреторных клетках канальцы периферической эндоплазматической сети умеренно расширены; митохондрии удлиненные, с умеренноплотным матриксом; элементарные нейросекреторные гранулы расположены у выхода в аксон. Ультраструктурные изменения в нейросекреторных клетках явились показателем угнетения процессов секретовыведения.
В задней доле гипофиза убыль нейросекрета была незначительной (общее количество 4,0 усл. ед.); одновременно снизился уровень вазопрессина в плазме крови (4,5 мкед в 1 мг при 6,7 мкед в контроле).
Эти данные показали, что в так называемой лимбической области среднего мозга имеются центральные а-адренорецепторы, оказывающие возбуждающее влияние на нейросекреторные клетки супраоптического ядра при стрессе. Они предопределяют скорость выведения вазопрессина, содержащегося в нейросекрете, из терминальных расширений аксонов нейросекреторных клеток в капилляры общего кровотока.
Результаты проведенных нами исследований позволили в известной степени конкретизировать представления о роли адреналина в мобилизации и активации гипофизарно-надпочечниковой системы. Еще в 1927 г. В. Кеннон отмечал, что при неблагоприятных воздействиях, особенно тех, которые протекают с эмоциональной окраской, ведущее значение имеют симпатическая иннервация и образующийся адреналин, вызывающий усиленную экскрецию гормонов коры надпочечников путем активации АКТГ. Таким образом, мозговое вещество и кора надпочечников взаимосвязаны через гипоталамо-гипофизарные структуры.

В последующих экспериментальных исследованиях получено конкретное подтверждение участия адреналина в секреции АКТГ: при введении адреналина отмечали снижение содержания аскорбиновой кислоты и холестерина в надпочечниках и эозинопению (Long, Еrу, 1945), а также активацию секреторной активности коры надпочечников при условии сохранения гипофиза. М. Саффран, А. Шелли (Saffran, Schally, 1955) провели опыты, в которых гипоталамус и аденогипофиз культивировали совместно. При добавлении к среде адреналина или норадреналина аденогипофиз увеличивал выработку АКТГ в 3 раза (Brodich, Long, 1962). Участие катехоламинов гипоталамуса и ретикулярной формации в регуляции секреции АКТГ при реакции напряжения подтверждается исследованиями И. А. Эскина, Р. Н. Щедриной (1966), М. С. Константиновой и др. (Konstantinova et al., 1973).
Признание того, что адреналин является нейрогуморальным фактором, ответственным за активацию АКТГ, явилось предпосылкой к появлению гуморальной концепции К. Лонга (Long 1952α), согласно которой основная роль в активации гипофизарно-надпочечниковой системы отводится адреналину. Однако недооценка роли высших отделов центральной нервной системы в осуществлении нейрогуморальных реакций, а также данные о быстрой адаптации организма к адреналину и об отсутствии гипертрофии коры надпочечников при повторных его введениях привели к тому, что теория Лонга не получила всеобщего признания.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что в механизме, регулирующем выброс АКТГ из гипофиза в ответ на стресс, участвуют катехоламины. В эксперименте показано, что влияние адренергических веществ на реакцию напряжения имеет двухфазный характер. Первая фаза — медиаторная, связана с секрецией норадреналина из гипоталамуса и ретикулярной формации, она предшествует секреции АКТГ; вторая фаза — метаболическая, в этот период включается в реакцию напряжения мозговое вещество надпочечников; это происходит через 7—10 мин после воздействия стрессора (П. Клегг, А. Клегг, 1971).
В активировании секреции АКТГ подобно адреналину участвует гистамин. Предполагают, что последний облегчает синаптическую передачу в гипоталамическом адренергическом активирующем звене нейрогуморального механизма регуляции секреции АКТГ (Вепеtato, Covasneanu, Parteni, 1965).
Не исключено участие в активации образования АКТГ и ацетилхолина. Полагают, что холинреактивные структуры головного мозга принимают участие в центральной регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время показано, что возбуждение центральных серотонин-реактивных структур способно оказывать непосредственно стимулирующее влияние на систему гипоталамус — гипофиз— кора надпочечников. Серотонин-реактивные структуры, имеющие отношение к регуляции адренокортико- тропной функции гипофиза, расположены в медиальных участках гипоталамической области. Они отличаются диффузным распределением и захватывают медиальную часть всего гипоталамуса — от зрительного перекреста до мамиллярных тел. Серотонин-реактивные структуры ретикулярной формации и лимбической системы также имеют непосредственное отношение к стимуляции гипофизарно-надпочечниковой системы. Существует предположение, что конечный нейрон, стимулирующий выделение кортикотропин-освобождающего фактора, по своей природе серотонинергичен (Науменко, 1968, 1974).
Для нормального функционирования системы гипофиз — кора надпочечников важным условием является сохранение структурной целостности всех звеньев нейрогуморального пути (Михайлова, 1955; Джаракьян, 1961). Для этого необходима также функциональная зрелость рецепторных приборов и эфферентных систем, передающих экстеро-интероцептивные влияния в высшие отделы центральной нервной системы.
В формировании стресс-реакций на уровне гипоталамуса большая роль отводится дорсальному гиппокампу (Поповиченко, 1973, а, б). Можно предположить, что при сложных внутрицеребральных взаимоотношениях возбуждение гиппокампа оказывает при стрессе ингибиторные влияния на гипоталамические нейросекреторные центры.



 
« Недержание мочи при напряжении у женщин   Нейрофармакология »