Начало >> Статьи >> Архивы >> Общая онкология

Факторы внутренней среды организма и канцерогенез - Общая онкология

Оглавление
Общая онкология
Эпидемиология опухолей
Противораковая борьба
Многостадийность процесса канцерогенеза
Метаболизм канцерогенных веществ в организме
Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами
Репарация повреждений ДНК, вызванных канцерогенными веществами
Молекулярногенетические механизмы многостадийного канцерогенеза
Связь онкогенов семейства ras с неоплазмами человека и животных
Активные онкогены в неоплазмах животных, индуцированных канцерогенными веществами
Активные онкогены и многостадийный канцерогенез
Возможные механизмы действия онкобелков
Факторы внутренней среды организма и канцерогенез
Канцерогенные агенты и механизмы их действия
Характеристика канцерогенного действия химических соединений
Онкогенное действие полимерных материалов
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ
Молекулярно-биологические механизмы действия химических канцерогенов
Физические канцерогенные агенты
Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей
Роль травмы в развитии опухолей
Биологические канцерогенные агенты
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
РНК-coдержащие онкогенные вирусы
Молекулярный механизм трансформации клеток онкогенными вирусами
Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей
Химические канцерогенные вещества в окружающей человека среде
О соотношении роли природных и антропогенных источников ПАУ
Первичные и вторичные источники ПАУ
Вопросы циркуляции и самообезврвживания канцерогенных ПАУ в окружающей среде
Канцерогенные нитрозосоединения
Канцерогенные микотоксины и другие факторы
Физические канцерогенные агенты окружающей человека среды
Модифицирующие факторы канцерогенеза
Профессиональные опухоли
Онкологические заболевания, обусловленные диагностическими и терапевтическими воздействиями
Заболеваемость злокачественными опухолями, обусловленная факторами быта
Косвенные канцерогенные воздействия
Роль «стиля жизни» в канцерогенезе
Влияние внутренней среды организма  на возникновение и развитие опухолей
Синдром канкрофилии
Канкрофилия и рак
Возраст и рак
Конституция, ожирение и рак
Сахарный диабет, атеросклероз и рак
Факторы питания, ограниченная физическая активность и рак
Функционирование системы иммунитета, психосоматические факторы, система свертывания крови и рак
Половые различия в развитии рака
Факторы риска, метаболическая эпидемиология рака
Патогенетические варианты течения, воздействия на внутреннюю среду для профилактики и лечения
Паранеопластические синдромы
Наследственная предрасположенность к раку
Наследственные болезни иммунитета
Наследственные болезни иммунитета заболевания нервной системы
Наследственные болезни репродуктивной и эндокринной системы
Наследственные болезни пищеварительной и мочевыводящей системы
Наследственные болезни сосудов, костей, легких
Наследственные поражение кожи и ее придатков
Наследственные поражения нарушения лимфо- и гемопоэза, обмена веществ
Наследственные множественные поражения, ненаследственные опухоли
Прогрессия и метастазирование опухоли
Влияние опухоли на метастазы
О противометастатической сопротивляемости организма
Стресс и метастазирование
Иммунология метастазирования
Гематогенное метастазирование
Морфология опухолевого роста
Ультраструктура опухолевых клеток
Гистохимия, тканеспецифические маркеры опухолей
Кинетика клеточных популяций опухоли
Механизмы инвазии опухолевых клеток
Метастазирование опухолей
Номенклатура опухолей
Классификация опухолей
Понятие о «раннем» раке
Основные задачи и методы работы патоморфолога в онкологии
Решение вопросов биологического порядка на онкологическом материале
Соотношение патогистологического и цитологического методов исследования в морфологической диагностике
Современные представления о предраке
Экспериментальные и статистические исследования предрака
Злокачественные опухоли и беременность
Рак шейки матки и беременность
Рак матки, яичников и беременность
Рак молочной железы и беременность
Рак щитовидной железы, головного мозга, лимфогранулематоз и беременность
Рак легкого и беременность
Рак толстой кишки и беременность
Рак почки, надпочечников и беременность
Саркомы и беременность
Злокачественная меланома кожи и беременность
Лейкозы и беременность
Влияние на эмбрион и плод химио- и лучевой терапии
Цели и задачи санитарно-гигиенической профилактики злокачественных опухолей
Профилактика действия на людей физических канцерогенных факторов
Особенности проблемы химических канцерогенных веществ
Средства и методы выявления и оценки опасности химических канцерогенных факторов окружающей среды
Гигиеническое регламентирование химических канцерогенных агентов
Мониторинг химических канцерогенных агентов в окружающей среде
Технологические пути профилактики действия на людей химических канцерогенных веществ
Герметизация производства и улавливание канцерогенов из промышленных выбросов
Деканцерогенизация канцерогенных продуктов
Вопросы профилактики канцерогенных воздействий
Организация противораковой борьбы
Закономерности распространенности злокачественных новообразований
Динамика показателей онкологической заболеваемости
Смертность населения
Прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями
Методологические аспекты оценки деятельности онкологической службы
Показатели противораковой борьбы
Автоматизированные системы обработки онкологической информации
Выявление новообразований при ежегодной диспансеризации населения
Профилактические осмотры
Выделение групп высокого риска
Методы массового обследования населения
Анкетно-опросный метод
Использование автоматизированных систем обследования
Социально-экономические проблемы противораковой борьбы
Затраты на онкологию и экономическая эффективность противораковых мероприятий
Классификация злокачественных опухолей, определение клинических групп
Принципы диагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики опухолей пищеварительного тракта
Особенности рентгенодиагностики опухолей органов грудной клетки
Особенности рентгенодиагностики опухолей молочной железы
Особенности рентгенодиагностики опухолей женских половых органов
Особенности рентгенодиагностики опухолей мочевыделительной системы
Особенности рентгенодиагностики опухолей опорно-двигательного аппарата
Особенности рентгенодиагностики с помощью лимфографии
Радионуклидная диагностика злокачественных новообразований
Сцинтиграфия надпочечников, мягких тканей, щитовидной железы
Сцинтиграфия легких, головного мозга, вилочковой и слюнных желез
Ультразвуковая  диагностика
Частная эхографическая семиотика опухолей основных доступных локализаций
Цитоморфологическая диагностика
Термография
Иммунодиагностика
Выявление опухолевых маркеров в крови и других биологических жидкостях
Общие принципы эндоскопических исследований
Эзофагогастродуоденоскопия
Эндоскопическое исследование оперированного желудка, прямой кишки
Фиброколоноскопия
Эндоскопия верхних дыхательных путей
Бронхоскопия
Эндоскопия в онкогинекологии
Эндоскопия в онкоурологии
Медиастиноскопия
Парастернальная медиастинотомия
Торакоскопия, лапароскопия, диагностическая торакотомия
Принципы и методы лечения больных
Хирургическое лечение
Лучевое лечение
Физические и радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей
Радиотерапевтическая техника и методы облучения больного
Радиобиологическое планирование распределения дозы во времени
Химиотерапия
Классификация и отбор противоопухолевых препаратов
Виды химиотерапии опухолей, выбор цитостатиков
Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов
Комбинированная химиотерапия злокачественных новообразований
Дополнительная химиотерапия
Регионарная, локальная и комплексная химиотерапия опухолей
Общая характеристика и классификация осложнений химиотерапии опухолей
Основные синдромы осложнений при химиотерапии злокачественных опухолей
Факторы повышенного риска осложнений цитостатической терапии
Перспективы повышения эффективности химиотерапии
Гормонотерапия
Гормонотерапия рака молочной железы
Гормонотерапия рака рака предстательной железы
Гормонотерапия при карциноме эндометрия
Гормонотерапия рака почки, щитовидной железы, опухолей яичников
Гормонотерапия рака опухолей кроветворной и лимфатической ткани
Показания к применению и побочное действие препаратов гормонотерапии
Лечение больных раком пищевода
Лечение больных раком желудка
Лечение больных раком толстой кишки
Лечение больных раком молочной железы
Лечение больных раком шейки матки
Лечение больных раком тела матки
Лечение больных злокачественными опухолями яичников
Лечение рака легкого
Лечение злокачественной меланомы
Лечение злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата
Онкологическая помощь детям
Принципы рентгенологического исследования в детской онкологии
Радионуклидные исследования у детей
Лучевая терапия у детей
Химиотерапия опухолей у детей
Реабилитация онкологического больного
Психотерапевтические мероприятия онкологическим больным
Социально-трудовая реабилитация в онкологии
Выживаемость
Индивидуальный прогноз
Санитарно-просветительная работа
Пропаганда здорового образа жизни
Профилактика рака и профилактические осмотры населения
Характеристика отношения населения к возможности профилактики раковых заболеваний
Содержание программ санитарно-просветительной работы, охват групп населения
Методы и эффективность санитарно-просветительной работы

В предыдущих разделах обсуждались главным образом молекулярные механизмы канцерогенеза. Вместе с тем существенную роль в реализации многостадийного процесса развития опухоли играют и факторы микроокружения инициированной и трансформированной клетки и контролирующие это микроокружение регуляторные системы внутренней среды организма, в частности иммунная и нейрогуморальная.
Этим вопросам специально посвящен ряд глав руководства.
На рис. 9 представлена интегральная схема канцерогенеза, отражающая события, происходящие при малигнизации на разных уровнях организации: субклеточном, клеточном, тканевом и организменном.

ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ ТКАНЕЙ И ЕЕ РЕГУЛЯЦИЯ

Пролиферативная активность ткани — один из ведущих факторов, определяющих ее чувствительность к малигнизирующему действию канцерогенов. В пользу этого положения убедительно свидетельствуют результаты многочисленных экспериментов, в которых индукция пролиферации приводила к усилению канцерогенеза в ткани-мишени. Так, введение НММ или 1,2-диметилгидразина крысам, подвергшимся частичной гепатэктомии, приводит к возникновению опухоли печени, тогда как у интактных животных при воздействии этих канцерогенов новообразования этой локализации не возникают. Неспецифическая индукция пролиферативной активности в кишечном эпителии, достигаемая наложением кисетного шва, значительно усиливала канцерогенез, индуцированный ДМГ, причем, как правило, опухоли развивались в области шва.
Интегральная схема канцерогенеза
9. Интегральная схема канцерогенеза.

При воздействии ионизирующей радиации опухоли возникали значительно чаще в тканях с искусственно стимулированной пролиферацией (частичная гепатэктомия, геминефрэктомия, переломы костей).
Таким образом, репликация содержащей активированный протоонкоген ДНК, происходящая при делении клетки, является необходимым этапом инициации канцерогенеза, а последующие деления под влиянием пролиферативных стимулов (как эндогенных, так и экзогенных) обеспечивают развитие опухолевого клона и, в конечном счете, злокачественной опухоли.
Следует напомнить, что во взрослом организме скорость образования и утраты клеток тонко сбалансирована. Это, по-видимому, определяет постоянство массы органов и тканей. В криптах кишечного эпителия темп деления стволовых клеток высок, чему соответствует невысокая продолжительность жизни дифференцированных клеток кишечного эпителия. В печени же, где нормальный темп деления очень низок, дифференцированные клетки живут сравнительно долго. В регуляции пролиферативной активности принимают участие различные факторы, среди которых ведущее значение имеют факторы роста, соматомедины, полиамины, кейлоны и некоторые гормоны (гормон роста, инсулин, эстрогены, глюкокортикоиды) [Окулов В. Б., 1981; Гельштейн В. И., 1981].
Канцерогенные агенты оказывают не только непосредственное воздействие на клетку, вызывая в ней стойкое изменение генотипа, но и опосредованное, создавая в организме условия, благоприятствующие ее выживанию. Показано, что еще до появления обнаруживаемой опухоли, в первые часы и дни после воздействия канцерогена, в организме развиваются глубокие сдвиги, обеспечивающие, в конечном счете, энергетические и пластические потребности процесса превращения инициированной клетки в злокачественную опухоль.

Среди этих сдвигов прежде всего следует упомянуть нарушения углеводного и жирового обмена, изменений уровня биогенных аминов в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормональной регуляции пролиферации, изменения иммунитета [Дильман В. М., 1983; Анисимов В. Н., 1987].
Такие канцерогены, как 3-метилхолантрен, ДМБА, ДМНА, ДЭНА, НММ, ДМГ, пестицид ДДТ, общее рентгеновское облучение, вызывают у крыс повышение порога чувствительности гипоталамуса к ингибированию эстрогенами. В механизме этого эффекта канцерогенов может лежать их способность существенно модифицировать уровень и соотношение биогенных аминов в гипоталамусе крыс. Некоторые из них действуют преимущественно на норадренергические и дофаминергические структуры (ДМБА, ДМГ, НММ), тогда как другие — на серотонинергические (3-метилхолантрен). Имеются косвенные доказательства влияния 2-ААФ и ЭНМ на активность моноаминоксидазы. Существенное снижение уровня катехоламинов и серотонина в гипоталамусе развивается в отдаленные сроки после воздействия ионизирующей радиации. Механизм действия канцерогенных агентов на порог чувствительности гипоталамуса к стероидным гормонам может включать также и их эффект на рецепторы. У животных, подвергшихся воздействию химических и лучевых канцерогенов, наблюдаются весьма существенные нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.
На разных моделях канцерогенеза установлено, что у крыс еще до развития новообразований повышается толерантность к углеводам, нарушается регуляция секреции инсулина и соматомедина, в ряде случаев повышается уровень холестерина и триглицеридов в крови.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ

Развитие опухоли из инициированной, а затем трансформированной клетки происходит на фоне весьма интенсивного и весьма жесткого контроля системы противоопухолевой защиты. В этой системе важное место, наряду с друг ими факторами, занимают иммунный надзор (специфический противоопухолевый эффект) и естественная резистентность. В реализации стадии промоции и прогрессии канцерогенеза весьма существенная роль принадлежит нейроэндокринной системе, осуществляющей, в конечном счете, регуляцию пролиферации опухолевых клеток и метаболическое обеспечение их роста.
С открытием специфических противоопухолевых антигенов в начале 50-х годов и в последующие почти 20 лет специфический противоопухолевый иммунитет стал рассматриваться как основная (если не единственная) форма защитной реакции организма на опухоль. Эта точка зрения получила свое развитие в концепции иммунного надзора [Burnet F., 1970]. Основные аргументы в пользу противоопухолевой функции иммунного надзора сводятся к следующему:

  1. подавляющее большинство опухолевых клеток имеет на своей поверхности антигены, распознаваемые иммунной системой хозяина;
  2. распознавание измененных поверхностных клеточных компонентов ведет к мобилизации иммунных эффекторных механизмов, которые в определенных условиях элиминируют опухолевые клетки или длительно сдерживают их рост;
  3. все известные иммунодепрессанты способствуют развитию злокачественных новообразований (так, эффективная иммунодепрессия у больных при трансплантации почки сопровождается увеличением частоты злокачественных опухолей примерно в 10—100 раз);
  4. у больных с первичными иммунодефицитами повышена в 100—1000 раз вероятность развития злокачественных опухолей;
  5. индукция иммунной недостаточности (тимэктомия, спленэктомия) способствует учащению возникновения новообразований, особенно при инокуляции опухолеродных вирусов или трансплантации опухолевых клеток;
  6. все химические канцерогены угнетают иммунную реактивность;
  7. прогрессивный опухолевый рост сопровождается снижением иммунной реактивности в результате угнетения Т- и В-систем лимфоцитов;
  8. при некоторых формах рака латентный период совпадает с возникновением иммунной недостаточности;
  9. возникновение первичного рака одного вида способствует возникновению первичной опухоли другого вида;
  10. путем активной или пассивной иммунизации можно добиться создания специфической противоопухолевой резистентности;
  11. при старении, когда развивается вторичная иммунная недостаточность, рак возникает значительно чаще, чем у молодых особей.

Однако еще в 60-е годы высказывалось предположение о том, что иммунный надзор вряд ли является единственным возникающим в эволюции механизмом защиты opганизма от потенциально злокачественных клеток. Большинство спонтанных опухолей животных (и, возможно, человека), как впоследствии стало очевидно, не содержит строго специфических опухолевых антигенов [Old L., 1981].
В литературе имеются сообщения о том, что иммунодефицит не всегда увеличивает риск развития опухолей. Увеличение частоты опухолей у людей, подвергшихся воздействию иммунодепрессантов, ограничено некоторыми типами неоплазии (аденокарциномы легкого, первичные опухоли печени и желчных протоков, рак мочевого пузыря, щитовидной железы, саркомы мягких тканей, лимфомы, лейкозы и, возможно, опухоли шейки матки), тогда как нет аналогичных доказательств в отношении рака желудка, толстой кишки, молочной железы и бронхов [Doll R.. 1978]. В настоящее время ведущее значение в иммунном распознавании и отторжении злокачественных клеток придают системе неспецифической противоопухолевой резистентности [Дейчман И. Г., 1984].
Понятие о системе естественной противоопухолевой резистентности является широким и недостаточно четко сформулированным. Особенностями этой системы защиты организма от опухолей, в отличие от специфического противоопухолевого иммунитета, являются :

  1. иммунный неспецифический характер распознавания опухолевых клеток;
  2. готовность к немедленной реакции, не требующей предварительной иммунизации («спонтанная» цитотоксичность);
  3. способность к неспецифической активации;
  4. отсутствие «иммунной памяти».

Важным преимуществом этой системы защиты организма является то, что ее распознающая способность очень велика — она «узнает» присутствие в организме даже единичных опухолевых клеток. В то же время для специфического распознавания Т-лимфоцитами опухолевых клеток, несущих специфические трансплантационные опухолевые антигены, порог чувствительности лежит выше 105 клеток.
В реакцию системы естественной резистентности к опухолевым клеткам вовлекаются главным образом активированные макрофаги, естественные киллеры, естественные цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела и ряд гуморальных факторов (в том числе фактор некроза опухоли, интерферон и ряд продуцируемых Т-лимфоцитами интерлейкинов), регулирующие и лизирующие клетки-мишени. Важно подчеркнуть, что при нормальном функционировании систем специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета вероятность выживания единичных трансформированных клеток in vivo весьма невысока. Она повышается при некоторых врожденных иммунодефицитных заболеваниях, связанных с нарушением функции эффекторов естественной резистентности, воздействием иммунодепрессивных средств и при старении.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о глубоких сдвигах в различных звеньях нейроэндокринной и иммунной систем, развивающихся под влиянием различных агентов на ранних этапах канцерогенеза и способствующих реализации стадии промоции канцерогенеза. Как это было показано на различных экспериментальных моделях, нормализация некоторых из указанных сдвигов, например с помощью иммуномодуляторов тималина и эгшталамина, антидиабетических бигуанидов (фенформина и буформина), нейротропных препаратов дифенина и ДОФА и некоторых других, примененных непосредственно после воздействия канцерогена или одновременно с ним, существенно тормозит индуцированный канцерогенез, а также развитие спонтанных новообразований [Анисимов В. Н., 1987].
В этой главе кратко рассмотрены молекулярные механизмы, обусловливающие канцерогенное действие различных соединений, распространенных в окружении человека. В результате взаимодействия канцерогенов и организма прослеживается следующая цепь событий, заканчивающихся возникновением злокачественных новообразований.
Подавляющее большинство канцерогенных веществ, попадая в организм, спонтанно или же под влиянием ферментных систем образует электрофильные метаболиты, которые ковалентно связываются с нуклеофильными центрами компонентов клетки, в том числе и информационных макромолекул. В результате такого взаимодействия в последних образуются комплексы нуклеиновых оснований и электрофильных метаболитов канцерогенов — аддукты нуклеиновых кислот. Структура аддуктов зависит от особенностей строения канцерогенного метаболита и от локализации атомов в нуклеиновых основаниях, вступивших с ними в реакцию. Часть аддуктов может иметь иные комплементарные свойства, чем соответствующее нуклеиновое основание. В том случае, если ферменты не удалят аддукт из ДНК, в результате ее репликации могут произойти мутации: либо точковые, что характерно для аддуктов с конечными метаболитами простых алкилирующих канцерогенов, либо типа сдвига рамки считывания или вследствие нарушения конформации ДНК при образовании аддуктов с конечными метаболитами канцерогенных агентов более сложного строения. Следствием мутаций, расположенных в кодирующих или регуляторных участках генома клетки-мишени, может явиться искажение функции отдельных кодонов генов, что вызовет существенное изменение аминокислотных последовательностей белков, их структуры и функции. Самыми существенными в отношении инициации канцерогенеза являются мутации в определенных кодонах локусов протоонкогенов, так как это может вызвать их функционирование в качестве онкогенов. Экспрессия онкогенов приводит к появлению онкобелков, специфично взаимодействующих с внутриклеточными мишенями. Это вызывает запуск каскада молекулярных процессов, приводящих к злокачественной трансформации клеток. Мишенями действия онкобелков могут быть, с одной стороны, рецепторы клеточных мембран, эффекторы митогенных сигналов, а также ядерные белки, регулирующие транскрипцию клеточной ДНК. С другой стороны, онкобелки сами могут имитировать митогенный сигнал, обеспечивая инициированной клетке автономное деление без участия факторов роста.
Процесс превращения нормальной клетки в раковую многостадиен как на молекулярном уровне, так и на уровне фенотипа клетки. Этот процесс контролируется не одним онкогеном, а целым каскадом онкогенов, действующих кооперативно. Очевидно, кооперация функций онкобелков позволяет популяции трансформированных клеток противостоять защитным системам организма.
Канцерогены не только вызывают стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывают многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и профессии новообразований. Эти условия возникают в результате глубоких нарушений функции нейроэндокринной и иммунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологических свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенное воздействие, существенными для возникновения и развития опухоли, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в ЦНС, в частности в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально опосредованном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных звеньев иммунной системы.
Следует подчеркнуть, что многие из отмеченных выше звеньев канцерогенеза являются гипотетическими, а существование других строго доказано лишь в отношении некоторых моделей опухолевого роста. Поэтому попытки придавать отдельным фактам, полученным при изучении действия того или иного канцерогенного агента, характер общих закономерностей во многом необоснованны.
Очевидно, что дальнейшее развитие экспериментальной и теоретической онкологии позволит установить как общие механизмы канцерогенеза, свойственные всем агентам, так и особенности, присущие эффекту лишь отдельных канцерогенов. Поэтому вполне вероятно, что некоторые из рассмотренных в этой главе изменений в клетке и организме, связанные с действием канцерогенов, могут не иметь прямого отношения к канцерогенезу.



 
« Общая анестезия и местноанестезирующие средства   Опухоли и кисты грудной полости у детей »