Начало >> Статьи >> Архивы >> Общая онкология

Физические и радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей - Общая онкология

Оглавление
Общая онкология
Эпидемиология опухолей
Противораковая борьба
Многостадийность процесса канцерогенеза
Метаболизм канцерогенных веществ в организме
Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами
Репарация повреждений ДНК, вызванных канцерогенными веществами
Молекулярногенетические механизмы многостадийного канцерогенеза
Связь онкогенов семейства ras с неоплазмами человека и животных
Активные онкогены в неоплазмах животных, индуцированных канцерогенными веществами
Активные онкогены и многостадийный канцерогенез
Возможные механизмы действия онкобелков
Факторы внутренней среды организма и канцерогенез
Канцерогенные агенты и механизмы их действия
Характеристика канцерогенного действия химических соединений
Онкогенное действие полимерных материалов
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ
Молекулярно-биологические механизмы действия химических канцерогенов
Физические канцерогенные агенты
Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей
Роль травмы в развитии опухолей
Биологические канцерогенные агенты
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
РНК-coдержащие онкогенные вирусы
Молекулярный механизм трансформации клеток онкогенными вирусами
Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей
Химические канцерогенные вещества в окружающей человека среде
О соотношении роли природных и антропогенных источников ПАУ
Первичные и вторичные источники ПАУ
Вопросы циркуляции и самообезврвживания канцерогенных ПАУ в окружающей среде
Канцерогенные нитрозосоединения
Канцерогенные микотоксины и другие факторы
Физические канцерогенные агенты окружающей человека среды
Модифицирующие факторы канцерогенеза
Профессиональные опухоли
Онкологические заболевания, обусловленные диагностическими и терапевтическими воздействиями
Заболеваемость злокачественными опухолями, обусловленная факторами быта
Косвенные канцерогенные воздействия
Роль «стиля жизни» в канцерогенезе
Влияние внутренней среды организма  на возникновение и развитие опухолей
Синдром канкрофилии
Канкрофилия и рак
Возраст и рак
Конституция, ожирение и рак
Сахарный диабет, атеросклероз и рак
Факторы питания, ограниченная физическая активность и рак
Функционирование системы иммунитета, психосоматические факторы, система свертывания крови и рак
Половые различия в развитии рака
Факторы риска, метаболическая эпидемиология рака
Патогенетические варианты течения, воздействия на внутреннюю среду для профилактики и лечения
Паранеопластические синдромы
Наследственная предрасположенность к раку
Наследственные болезни иммунитета
Наследственные болезни иммунитета заболевания нервной системы
Наследственные болезни репродуктивной и эндокринной системы
Наследственные болезни пищеварительной и мочевыводящей системы
Наследственные болезни сосудов, костей, легких
Наследственные поражение кожи и ее придатков
Наследственные поражения нарушения лимфо- и гемопоэза, обмена веществ
Наследственные множественные поражения, ненаследственные опухоли
Прогрессия и метастазирование опухоли
Влияние опухоли на метастазы
О противометастатической сопротивляемости организма
Стресс и метастазирование
Иммунология метастазирования
Гематогенное метастазирование
Морфология опухолевого роста
Ультраструктура опухолевых клеток
Гистохимия, тканеспецифические маркеры опухолей
Кинетика клеточных популяций опухоли
Механизмы инвазии опухолевых клеток
Метастазирование опухолей
Номенклатура опухолей
Классификация опухолей
Понятие о «раннем» раке
Основные задачи и методы работы патоморфолога в онкологии
Решение вопросов биологического порядка на онкологическом материале
Соотношение патогистологического и цитологического методов исследования в морфологической диагностике
Современные представления о предраке
Экспериментальные и статистические исследования предрака
Злокачественные опухоли и беременность
Рак шейки матки и беременность
Рак матки, яичников и беременность
Рак молочной железы и беременность
Рак щитовидной железы, головного мозга, лимфогранулематоз и беременность
Рак легкого и беременность
Рак толстой кишки и беременность
Рак почки, надпочечников и беременность
Саркомы и беременность
Злокачественная меланома кожи и беременность
Лейкозы и беременность
Влияние на эмбрион и плод химио- и лучевой терапии
Цели и задачи санитарно-гигиенической профилактики злокачественных опухолей
Профилактика действия на людей физических канцерогенных факторов
Особенности проблемы химических канцерогенных веществ
Средства и методы выявления и оценки опасности химических канцерогенных факторов окружающей среды
Гигиеническое регламентирование химических канцерогенных агентов
Мониторинг химических канцерогенных агентов в окружающей среде
Технологические пути профилактики действия на людей химических канцерогенных веществ
Герметизация производства и улавливание канцерогенов из промышленных выбросов
Деканцерогенизация канцерогенных продуктов
Вопросы профилактики канцерогенных воздействий
Организация противораковой борьбы
Закономерности распространенности злокачественных новообразований
Динамика показателей онкологической заболеваемости
Смертность населения
Прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями
Методологические аспекты оценки деятельности онкологической службы
Показатели противораковой борьбы
Автоматизированные системы обработки онкологической информации
Выявление новообразований при ежегодной диспансеризации населения
Профилактические осмотры
Выделение групп высокого риска
Методы массового обследования населения
Анкетно-опросный метод
Использование автоматизированных систем обследования
Социально-экономические проблемы противораковой борьбы
Затраты на онкологию и экономическая эффективность противораковых мероприятий
Классификация злокачественных опухолей, определение клинических групп
Принципы диагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики опухолей пищеварительного тракта
Особенности рентгенодиагностики опухолей органов грудной клетки
Особенности рентгенодиагностики опухолей молочной железы
Особенности рентгенодиагностики опухолей женских половых органов
Особенности рентгенодиагностики опухолей мочевыделительной системы
Особенности рентгенодиагностики опухолей опорно-двигательного аппарата
Особенности рентгенодиагностики с помощью лимфографии
Радионуклидная диагностика злокачественных новообразований
Сцинтиграфия надпочечников, мягких тканей, щитовидной железы
Сцинтиграфия легких, головного мозга, вилочковой и слюнных желез
Ультразвуковая  диагностика
Частная эхографическая семиотика опухолей основных доступных локализаций
Цитоморфологическая диагностика
Термография
Иммунодиагностика
Выявление опухолевых маркеров в крови и других биологических жидкостях
Общие принципы эндоскопических исследований
Эзофагогастродуоденоскопия
Эндоскопическое исследование оперированного желудка, прямой кишки
Фиброколоноскопия
Эндоскопия верхних дыхательных путей
Бронхоскопия
Эндоскопия в онкогинекологии
Эндоскопия в онкоурологии
Медиастиноскопия
Парастернальная медиастинотомия
Торакоскопия, лапароскопия, диагностическая торакотомия
Принципы и методы лечения больных
Хирургическое лечение
Лучевое лечение
Физические и радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей
Радиотерапевтическая техника и методы облучения больного
Радиобиологическое планирование распределения дозы во времени
Химиотерапия
Классификация и отбор противоопухолевых препаратов
Виды химиотерапии опухолей, выбор цитостатиков
Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов
Комбинированная химиотерапия злокачественных новообразований
Дополнительная химиотерапия
Регионарная, локальная и комплексная химиотерапия опухолей
Общая характеристика и классификация осложнений химиотерапии опухолей
Основные синдромы осложнений при химиотерапии злокачественных опухолей
Факторы повышенного риска осложнений цитостатической терапии
Перспективы повышения эффективности химиотерапии
Гормонотерапия
Гормонотерапия рака молочной железы
Гормонотерапия рака рака предстательной железы
Гормонотерапия при карциноме эндометрия
Гормонотерапия рака почки, щитовидной железы, опухолей яичников
Гормонотерапия рака опухолей кроветворной и лимфатической ткани
Показания к применению и побочное действие препаратов гормонотерапии
Лечение больных раком пищевода
Лечение больных раком желудка
Лечение больных раком толстой кишки
Лечение больных раком молочной железы
Лечение больных раком шейки матки
Лечение больных раком тела матки
Лечение больных злокачественными опухолями яичников
Лечение рака легкого
Лечение злокачественной меланомы
Лечение злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата
Онкологическая помощь детям
Принципы рентгенологического исследования в детской онкологии
Радионуклидные исследования у детей
Лучевая терапия у детей
Химиотерапия опухолей у детей
Реабилитация онкологического больного
Психотерапевтические мероприятия онкологическим больным
Социально-трудовая реабилитация в онкологии
Выживаемость
Индивидуальный прогноз
Санитарно-просветительная работа
Пропаганда здорового образа жизни
Профилактика рака и профилактические осмотры населения
Характеристика отношения населения к возможности профилактики раковых заболеваний
Содержание программ санитарно-просветительной работы, охват групп населения
Методы и эффективность санитарно-просветительной работы

В настоящее время не менее 70% онкологических больных нуждаются в лучевом лечении, которое может применяться в качестве самостоятельного или комбинированного метода, а также в комплексе с химиотерапевтическими препаратами. При этом примерно для 40% больных лучевая терапия служит методом выбора и применяется как самостоятельное радикальное лечение. Главной задачей лучевой терапии является подведение к опухоли необходимой для ее регрессии дозы ионизирующего излучения при минимальных повреждениях нормальных тканей, расположенных в зоне облучаемого очага, и минимальной ответной реакции наиболее радиочувствительных систем и органов.
ТАБЛИЦА 29. Допустимые и предельные дозы облучения органов и тканей человека


Органы, ткани

Характер повреждения

ТД5/5>
сГр

ТД50/5*
сГр

Объем
облучения

Костный мозг

Аплазия, панцитопения

250

450

Тотально

 

 

3000

4000

Частично

Печень

Острый или хронический гепатит

2500

4000

Тотально

 

 

1500

2000

Частично

Желудок

Перфорация, язва, кровотечение

4500

5500

Тотально

Головной мозг

Кровоизлияние, некроз

6000

7000

»

Спинной мозг

» »

4500

5500

10 см

Сердце

Перикардит, панкардит

4500

5500

60%

Легкие

Острый и хронический пульмонит

3000

3500

100 см2

Почки

Острый и хронический нефросклероз

1500

2500

Тотально

Эмбрион

Смерть

200

400

»

Полость рта

Эпителиит

6000

7500

50 см

Кожа

Острый и хронический дерматит

5500

7000

100 см2

Пищевод

Эзофагит, язва

6000

7500

75 см2

Прямая кишка

Ректит, язва, стриктура

6000

8000

100 см2

Мочевой пузырь

Цистит, язва, стриктура

6000

8000

Тотально

Мочеточник

Стриктура

7500

10000

5-10 см

Яички

Стерилизация

200-300

625-
1200

Тотально

Растущие хрящ, кость

Задержка роста

1000

3000

10 см2

Зрелый хрящ

Некроз

6000

10000

Тотально

Кость

Перелом, склероз

6000

10000

10 см2

Щитовидная железа

Гипотиреоз

4500

15000

Тотально

Периферические нервы

Неврит

6000

10000

10 см2

Ухо среднее, вестибулярный отдел

Серозный отит

5000

7000

Тотально

Синдром Меньера

6000

7000

»

Мышечная ткань:

 

 

 

 

дети

Атрофия

2000-
3000

4000-
5000

Тотально

взрослые

Фиброз

6000

8000

10 см2

Лимфатические узлы

Атрофия, склероз

8000

10000

10 см2

Влагалище

Язва, фистула

9000

10000

10 см2

Молочная железа:

 

 

 

 

дети

Атрофия

1000

1500

Тотально

взрослые

Атрофия, некроз

5000

10000

»

Эта задача решается на базе научно обоснованного использования физических свойств ионизирующих излучений, с учетом радиобиологических реакций облучаемых малигнизированных и нормальных тканей и характера течения и развития патологического процесса, свойственного конкретному онкологическому больному.
Успехи лучевой терапии злокачественных опухолей за последние десятилетия в первую очередь связаны с внедрением в клиническую практику новых радиотерапевтических аппаратов (мощных кобальтовых установок, ускорителей заряженных частиц), генерирующих мегавольтные ионизирующие излучения. Эти излучения в сочетании с новыми, более прогрессивными технологиями облучения, обеспечив оптимальное соотношение поглощенных доз в опухоли и в окружающих нормальных тканях, позволили значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лучевого лечения по сравнению с киловольтной рентгенотерапией [Kaplan Н., 1977]. Более того, при некоторых локализациях ускорители электронов дают лучшие результаты и по сравнению с телекобальттерапией [Hanks G. et al., 1985].

Дальнейшее повышение эффективности лучевой терапии лежит на пути технологического обеспечения гарантии качества облучения больного, широкого внедрения достижений радиобиологии и новых знаний в области онкологии в радиологическую клинику.

Физико-химический механизм действия ионизирующих излучений.

 Лучевая терапия располагает большим набором электромагнитных (фотонных) и корпускулярных излучений. К электромагнитным относятся рентгеновские лучи низких и средних энергий, тормозное излучение высоких энергий, у-излучение радиоактивных элементов, а к корпускулярным — пучки элементарных ядерных частиц: заряженных (электроны, протоны, дейтроны, а-частицы, отрицательные п-мезоны, тяжелые ионы) и нейтральных (нейтроны).
Для каждого вида излучения характерны определенное распределение энергии в веществе, свои особенности физического механизма взаимодействия с веществом. Тип взаимодействия фотонов зависит от их энергии. При низких энергиях (5 — 50 кэВ) фотон в результате столкновения с орбитальным электроном атома среды исчезает. Небольшая часть энергии фотона тратится на вырывание электрона с его оболочки, а остальная — на придание ему кинетической энергии. Образованный в результате этого процесса, называемого фотоэффектом, электрон может, в свою очередь, вызывать ионизацию окружающих атомов. При более высоких энергиях фотонов (200 кэВ и выше) преобладающие значение получает другой механизм — эффект Комптона, характеризующийся некогеррентным рассеянием фотона с образованием электрона отдачи. При достаточно высокой энергии у- квантов (более 1,02 МэВ) наряду с фотоэффектом и эффектом Комптона может происходить третий вид взаимодействия их с веществом — образование электронно-позитронных пар в кулоновском поле ядра атома или электрона.
Заряженные частицы имеют меньшую по сравнению с фотонами проникающую способность. Наибольшее распространение из них в лучевой терапии получили быстрые электроны, прохождение которых через вещество сопровождается следующими процессами взаимодействия их с атомами среды: 1) упругое рассеяние и торможение в кулоновском поле ядра; 2) неупругое рассеяние на атомных электронах и возбуждение атомов; 3) ядерные реакции. Упругое рассеяние не изменяет энергии первичного электрона, однако играет важную роль в расширении поперечных размеров пучка по мере прохождения через среду. Основными процессами, приводящими к потере энергии электронов, являются неупругое рассеяние и возбуждение атомов, а также торможение в поле ядра. В области энергий от 0,1 до 1,5 МэВ ионизационные потери энергии на единице длины пути (в г/см) прямопропорциональны электронной плоскости среды и обратно пропорциональны квадрату скорости частицы. Потери на тормозное излучение пропорциональны порядковому номеру атомов среды и кинетической энергии электронов. В терапевтическом интервале энергии (5 -г 40 МэВ) ионизация атомов среды является преобладающим механизмом потери энергии электронов.
В отличие от заряженных частиц нейтроны не несут электрического заряда, что позволяет им беспрепятственно проникать вглубь атомов. Здесь, кроме процессов рассеяния, которые подразделяются на упругие и неупругие, имеют место процессы захвата нейтронов ядрами атомов и расщепление ядер. При этом происходят ядерные реакции, сопровождающиеся образованием протонов, а-частиц, нейтронов или у-квантов. Иными словами, при облучении нейтронами возможно протекание нескольких процессов и появление разных видов ионизирующих излучений.
Кроме длины пробега, ионизирующие излучения различаются пространственным распределением вызываемых ими актов ионизации. Энергию, теряемую заряженной частицей на единице длины ее пробега в веществе, называют линейной передачей энергии (ЛПЭ). В зависимости от значения ЛПЭ ионизирующие излучения делят на редко- и плотноионизирующие. К редкоионизирующим излучениям принято относить все виды излучений, имеющие ЛПЭ менее 10 кэВ/мкм (электромагнитные излучения, пучки быстрых электронов), а к плотноионизирующим — те, для которых ЛПЭ превышает эту величину (нейтроны, протоны, дейтроны, а-частицы и более тяжелые заряженные частицы).
Общим для всех видов ионизирующих излучений является наиболее эффективный с точки зрения биологического действия первичный процесс в виде переноса относительно больших количеств энергии на радиочувствительные биологические структуры — пространственно связанные или разобщенные чувствительные к излучениям участки («мишени»). Эта энергия передается электрически заряженными (первичными, вторичными, легкими и тяжелыми) частицами в количестве, достаточном, чтобы по крайней мере освобождать медленные вторичные электроны, т. е. вызвать процесс ионизации. При этом, если цепь событий начинается с поглощения энергии излучения в исследуемой биологической системе, например в молекуле ДНК или другой специализированной структуре, то это означает, что имеет место прямое действие излучения. Однако первичные процессы поглощения энергии излучения могут происходить в среде, окружающей поврежденную молекулу. Эта среда может включать, например, другие близлежащие биомолекулы. Поглощаемая ими энергия передается другим молекулам с помощью межмолекулярных механизмов переноса энергии или же при высвобождении диффундирующих радикалов, таких как атом водорода, которые затем взаимодействуют с неповрежденными биологическими молекулами: в водной среде, например, действие излучения обусловлено продуктами радиолиза воды (радикалами водорода, атомами водорода или гидратированными электронами).
В этом случае речь идет о непрямом, или косвенном, действии ионизирующего излучения.
Важно отметить, что ионизирующее излучение прямо или косвенно передает энергию (выполняя, следовательно, физико-химическую работу) в тех участках биологического объекта, где она поглощается. При этом излучение может вызвать однократную ионизацию или группу близких друг к другу ионизаций, одну молекулу активированной воды или группу радикалов, очень близко расположенных друг от друга.
Таким образом, физический процесс поглощения энергии в биосубстрате расширяется в физико-химическое понятие начальных радиобиологических событий [Эйдус Л. X., 1979].
Ведущей радиационно-химической реакцией является разрыв химических связей и возникновение свободных радикалов Н и ОН в результате первичной ионизации воды, составляющей 2/3 массы человеческого тела. Под действием активных радикалов происходит окисление или восстановление молекул и образование перекисных соединений. В результате облучения подвергаются различным химическим и (или) физико-химическим изменениям нуклеиновые кислоты и белки. Сложные цепные реакции происходят в нуклеопротеидах, углеводах, липидах, которые в конечном итоге ведут к функциональным и морфологическим изменениям клеточных и тканевых структур. Присутствие кислорода в облучаемом объекте сильно увеличивает выход многих радиационно-химических реакций. Органические радикалы, образующиеся при действии ионизирующего излучения на молекулы липидов, нуклепротеидов, белков и других веществ, а также радикалы воды отличаются выраженной способностью соединяться с атомами кислорода. Повышенная эффективность излучения в присутствии кислорода известна как «кислородный эффект».
Прямое и косвенное действие излучения на биологические молекулы приводит к тому, что у млекопитающих возникают разные радиобиологические эффекты.

Действие излучений на клетки.

В основе использования ионизирующих излучений для лечения злокачественных опухолей лежит их повреждающее действие на клетки, приводящее их к гибели при соответствующих поглощенных дозах. Первым проявлением лучевого повреждения клетки является наступающее сразу после облучения торможение митотической активности. Степень задержки клеточного деления зависит от дозы и является обратимой реакцией. После окончания митотического блока начинают размножаться все клетки, но в первую очередь неспособные к неограниченному размножению, проходящие ограниченное число делений и затем гибнущие. Такая форма гибели облученных клеток носит название митотической, или репродуктивной. Однако некоторые клетки, в частности малые лимфоциты или овоциты гибнут до вступления в митоз в период между делениями (в интеркинезе), и поэтому эта форма инактивации клеток называется интерфазной, или интеркинетической. Для некоторых опухолей, например различных лимфом, такая форма гибели клеток является основным механизмом их лучевой регрессии. Однако для большинства клеток соматических тканей взрослых животных и человека интерфазная гибель регистрируется только после облучения при дозах в десятки грей [Ярмоненко С. П., 1984].

При дозах, обычно используемых в лучевой терапии (2 — 7 Гр), преимущественно имеет место митотическая гибель клеток. Основной причиной этой лучевой инактивации клеток являются повреждения хромосом, возникающие под влиянием облучения, которые легко обнаруживаются на разных стадиях митоза в виде так называемых хромосомных перестроек (аберраций).
Разработка в 50-60-е годы количественных методов определения выживаемости клеток млекопитающих in vitro и in vivo позволила с помощью кривых выживаемости выявить ряд процессов, формирующих реакции клеток на облучение, и таким образом сделать существенный шаг к пониманию биологических механизмов терапевтического действия ионизирующих излучений. Кривые выживаемости, отложенные в полулогарифмическом масштабе (рис. 61), представляют фракцию выживших клеток как функцию дозы и описываются размером плеча (D9 и п) и наклоном (D0). Величина D0 служит показателем радиочувствительности и определяется по кривой выживаемости как доза, при которой выживает 37 % клеток от исходного количества. Анализ кривых доза — эффект показывает, что выживаемость клеток определяется их радиочувствительностью, критерием которой служит величина D0. Однако опыт использования математических моделей клеточной выживаемости показал, что для клинических целей доза, необходимая для уменьшения фракции выживаемости на 10% на прямолинейном участке кривой, часто более подходящий критерий и представляется как D10 = 2,3D0 [Rubin Rh., Siemann D., 1983].
Величины n и особенно D9 характеризуют размер плеча по кривой выживаемости, которое определяет способность клеток восстанавливать жизнеспособность путем репарации сублетальных поражений (СЛП) — основного процесса, обусловливающего ослабление суммарного эффекта фракционированного облучения. Восстановление большинства клеток от СЛП чаще всего завершается полностью за 2-6 ч и исчерпывается после 3 — 5 Гр. При уменьшении репараторной способности клеток, например, при действии излучения с высокой ЛПЭ, создающего нерепарируемые двойные разрывы ДНК, или при облучении клеток в условиях полной аноксии, когда не вырабатывается энергия, необходимая для репарации, или, наконец, при облучении клеток в момент деления, когда репараторные системы не функционируют, величины п и D9 fe3K0 уменьшаются: п — до 1, a — до 0 Гр Ярмоненко С. П. 1984]. Отсутствие плеча на кривой выживаемости (рис. 61, кривая А), как это имеет место при воздействии плотноионизирующего излучения, свидетельствует об ингибировании процессов репарации. Именно этим объясняется меньшая клеточная выживаемость для излучений с высокой ЛПЭ.

Кривые выживаемости клеток млекопитающих, подвергнутых облучению

61. Кривые выживаемости клеток млекопитающих, подвергнутых облучению излучениями с высокой ЛПЭ (А) и низкой ЛПЭ (В).

Кривая А — описывается уравнением для одноударного компонента N/N0 = е — кривая В — уравнением для многомишенной модели NjN0 = 1 — (1 — е~DlD°)n, где N — число выживших клеток из общего числа клеток N0; D — доза излучения; D0 — доза, при которой доля выживших клеток NjN0 = е—1 = 1/2,71 = 0,36; п — экстраполяционное число. Определяемое как значение ординаты в месте ее пересечения экстраполированным прямолинейным участком кривой: Dq — (квазипороговая доза) — соответствует точке пересечения экстраполированного прямолинейного участка кривой выживаемости с прямой, параллельной оси абсцисс, проведенной на уровне 100 % выживаемости.
Помимо репарации СЛП, клетки после однократного облучения могут репарировать потенциально летальные повреждения (ПЛП). Условия, благоприятные для репарации ПЛП, обычно характеризуются как «субоптимальные», ибо при них клетка может существовать, но не может расти и делиться. Репарация СЛП и ПЛП имеет место в нормальных и опухолевых клетках in vitro и in vivo. Отмечено снижение репарационной способности в клетках, находящихся в тяжелой длительной гипоксии, а также имеющих низкий уровень аденозинмонофосфата [Withers Н. et al., 1984]. Все это характерно для опухолевых клеток, поэтому накопление повреждений в опухоли при фракционированном облучении может быть больше, чем в нормальных тканях.
Важнейшим фактором, влияющим на реакцию клеток, а следовательно, и тканей на облучение, является клеточное напряжение кислорода. При плотноионизирующих излучениях уровень клеточной гибели не зависит от степени оксигенации клеток во время облучения в отличие от редкоионизирующих излучений. У последних эффект прямо связан с клеточным напряжением кислорода, так что с увеличением концентрации кислорода относительная радиочувствительность обычно достигает плато, уже начиная с парциального давления кислорода (Ро2) 20 — 30 мм рт. ст. Дальнейшее увеличение концентрации кислорода дает небольшой дополнительный эффект. Кривые клеточной выживаемости, полученные при облучении радиацией с низкой ЛПЭ в оксигенированных и полностью гипоксичных условиях (отсутствие кислорода), показали, что доза, необходимая для получения одного и того же биологического эффекта, при гипоксии приблизительно в 2 — 3 раза больше, чем доза, необходимая для получения того же эффекта при облучении в условиях полной оксигенации. Следовательно, большие дозы радиации необходимы, чтобы излечить опухоли, содержащие гипоксичные клетки.
Большинство опухолей животных содержат 10 — 20% гипоксичных клеток, и имеются доказательства, что гипоксичные клетки, по крайней мере в некоторых опухолях человека, являются главным лимитирующим фактором их излечения при обычной лучевой терапии [Bush R. et al., 1978].
Рассматривая действие радиации на клетки, нельзя не упомянуть, что степень выраженности их лучевой реакции зависит от того, на какой стадии жизненного цикла клетки произведено облучение. Большинство пролиферирующих клеток максимально чувствительны к радиации в течение постсинтетической стадии (G2) и митоза (М) и в меньшей степени — в конце стадии синтеза ДНК (S). Непролиферирующие Go-клетки обычно обладают очень низкой радиочувствительностью, но они все-таки более чувствительны, чем зрелые (дифференцированные) клетки. Клетки G0 часто в ткани являются стволовыми клетками с потенцией к пролиферации, в то время как зрелые клетки обычно (но не всегда) теряют эту способность.

Биологические процессы, формирующие терапевтический эффект излучения.

Общеизвестно, что терапевтическое действие ионизирующего излучения обычно достигается при фракционированных (дробных) или протрагированных (непрерывных с низкой мощностью дозы) курсах облучения, так как только при таких режимах лучевого лечения можно получить выраженную либо полную регрессию опухоли без угрожающих жизни больного повреждений окружающих нормальных тканей. В последние десятилетия радиобиологическими исследованиями удалось идентифицировать и понять ряд биологических процессов, протекающих в клетках и тканях при фракционированных и протрагированных облучениях. Среди этих процессов выделяют 4 основных [Withers Н., 1975]:

  1. внутриклеточное восстановление, обусловленное репарацией сублетальных и потенциально летальных повреждений;
  2. перераспределение клеток по фазам митотического цикла, приводящее к частичной синхронизации выживших клеток;
  3. репопуляция выживших клеток;
  4. реоксигенация опухолевых клеток.

Основной гипотезой, объясняющей терапевтическое действие фракционированных и протрагированных режимов облучения, является представление о   лучшей пострадиационной восстановительной способности нормальных тканей в сравнении с малигнизированными. Внутриклеточное восстановление и репопуляция выживших клеток имеют ведущее значение в обеспечении дифференцированного воздействия излучения на злокачественные опухоли и нормальные ткани.
Установлено, что одни опухоли (меланомы, аденокарциномы, саркомы) обладают высокой способностью к восстановлению СЛП, а другие, наоборот, характеризуются малой способностью к восстановлению (лимфомы, семиномы). Неоднородны по своей способности к восстановлению СЛП и нормальные ткани. В частности, выраженная репарация СЛП была получена для клеток пищевода, легкого и эндотелия сосудов, и, наоборот, зрелые лимфоциты и клетки яичек показали низкую репараторную активность. Полагают, что режимы с суточным дроблением дозы или протрагированного облучения будут более эффективны при лечении опухолей, клетки которых имеют меньшее плечо на кривых выживаемости, чем клетки нормальных тканей [Kotalik Y., 1980; Withers H. et al., 1984]. В то же время опухоли (меланомы, саркомы), клетки которых имеют большее плечо, чем клетки критической нормальной ткани, целесообразно облучать в режиме гипофракционирования. Что касается репарации потенциально летальных повреждений (ПЛП), то она происходит наиболее интенсивно в бластомах, имеющих большое количество гипоксичных клеток. Исследования на солидных опухолях показали, что восстановление от ПЛП возрастает с увеличением дозы облучения [Пелевина И. И. и др., 1978].
В постлучевом восстановлении тканей большую роль играет не только внутриклеточное восстановление, но и репопуляция выживших клеток. В нормальных тканях репопуляция клеток после облучения включает миграцию клеток из необлученных участков ткани (вне поля облучения), а также репопуляцию выживших клеток в ноле облучения. В облученных опухолях имеет место лишь собственная репопуляция выживших клеток. Уже одно это должно способствовать дифференцированному щажению больше нормальных, в особенности быстро пролиферирующих, тканей, чем опухолей. Начало репопуляции зависит от скорости развития и тяжести повреждения, которые, в свою очередь, зависят от собственной клеточной кинетики обновления, свойственной ткани, и дозы, которой ткань облучена. Скорость репопуляции, а для нормальных тканей чаще употребляют термин «регенерация», отличается от ткани к ткани. Так, некоторые нормальные ткани (спинной мозг, хрящ, костная и соединительная ткани, печень) не проявляют заметной депопуляции в течение обычного курса лучевого лечения (6 нед), и, соответственно, они мало репопулируют. Наоборот, слизистая оболочка кишечника, кроветворная ткань, кожа, слизистые оболочки полости рта и носоглотки быстро депопулируют при лучевом воздействии и, естественно, проявляют выраженную компенсаторную репопуляцию в течение курса.
Репопуляционная реакция опухолей менее определена. Некоторые быстро растущие новообразования (лимфома Беркитта, овсяно-клеточный рак легкого, некоторые анаплазированные бластомы и т. д.) обладают высокой скоростью репопуляции. Ясно, что те опухоли, которые в ответ на облучение рано или быстро репопулируют, труднее поддаются излечению. В таких случаях целесообразно укорочение общей продолжительности курса лечения [Withers Н. et al., 1984).
Выше отмечалось, что радиочувствительность клеток изменяется в зависимости от фазы миотического цикла. Предполагают, что фракционное облучение, особенно низкими дозами (1 — 2 Гр), может приводить к частичной или полной синхронизации опухолевой популяции и тем самым предпочтительно будут гибнуть клетки бластом, находящиеся в наиболее чувствительных фазах цикла. Однако в связи с тем, что клеточная популяция первичных опухолей очень гетерогенна и имеет большой разброс в индивидуальной длительности миотического цикла, попытки синхронизации опухолевых клеток оказались безуспешными. Полагают, что она может быть более эффективной в отношении быстро обновляющихся нормальных тканей [Акимов А. А. и др., 1979]. Возможно, синхронизация повышает радиорезистентность этих тканей и тем самым увеличивает терапевтический интервал при многофракционированном курсе лучевой терапии.
Другим важным процессом, происходящим в опухоли в течение курса лучевой терапии, является реоксигенация. Реоксигенация — комплексный процесс, связанный с гибелью части опухолевой популяции и включающий такие факторы, как увеличение кровотока вследствие уменьшения давления ткани на вены и лимфатические протоки, повышение давления плазмы между капиллярами и возрастание плотности капиллярной сети. Кроме того, гибель оксигенированных клеток уменьшает потребление кислорода этой частью популяции, увеличивая поступление кислорода к гипоксичным клеткам, далеко отстоящим от сосудов [Ярмоненко С. П., 1984]. Динамика реоксигенации зависит от дозы облучения и различна для разных опухолей. Реоксигенация существенно влияет на все упомянутые выше биологические процессы, повышая степень репарации, репопуляции и синхронизации.
Кроме перечисленных выше процессов, на исход лучевой терапии могут оказывать влияние и ряд опосредованных факторов, которые делятся на общие и местные [Ярмоненко С. П., 1984]. Первые составляют иммунные механизмы, объединенные термином «естественная резистентность организма». Местные факторы определяются морфофункциональными изменениями опухолевого ложа или стромой опухоли. К их числу относят снижение доставки питательных веществ из-за нарушения васкуляризации и наличия отека; лейкоцитарная инфильтрация и фагоцитоз дегенерирующих опухолевых клеток; прорастание соединительной ткани и т. д.
Последовательность и выраженность клеточных процессов и опосредованных факторов варьируют в различных опухолях и нормальных тканях при лучевых воздействиях, а правильным выбором дозы и ее фракционированием создаются условия, при которых все упомянутые биологические процессы обеспечивают терапевтические эффект ионизирующего излучения.

Пространственное распределение энергии излучений.

Характер этого распределения при прохождении излучения через вещество зависит от вида и энергии ионизирующего излучения, а также от физических свойств среды. Первые шаги и становление дистанционной лучевой терапии связаны с использованием рентгеновских лучей низких и средних энергий (10—250 кэВ). Для этого типа излучения характерны расположение максимума поглощенной дозы непосредственно на поверхности тела человека и резкий спад дозы с глубиной (рис. 62, а), составляющей ~ 35 % от экспозиционной дозы на глубине 10 см при напряжении генерирования 200 кВ. Другими особенностями дозного распределения для рассматриваемого излучения являются экранирование его костной тканью и значительное боковое рассеяние энергии. Последнее ведет к лучевому повреждению костей, лежащих за границами облучаемого очага.
В последние десятилетия в практике лучевой терапии онкологических больных стали широко использоваться у-излучение 60Со (средняя энергия 1,25 МэВ), пучки тормозного излучения и электронов с энергией от 3 до 30 МэВ. Установлено, что из всех онкологических больных, нуждающихся в лучевом лечении, 25% подлежат облучению рентгеновскими лучами низких и средних энергий, 50% — облучению у-излучением 60Co и 25 % — пучками тормозного излучения и быстрыми электронами. [Lalanne С., 1973]. Ионизирующие излучения с энергией свыше 1 МэВ обычно называют мегавольтными. Основными преимуществами пучков мегавольтных излучений являются высокие относительные глубинные дозы в патологическом очаге, четкие границы пуска, незначительное рассеяние. Эти физические характеристики пучков позволяют получить клинически требуемое распределение дозы в опухолевом очаге с меньшей лучевой нагрузкой на жизненно важные органы и нормальные ткани, особенно кожу, и уменьшенной общей лучевой нагрузкой на больного.
у-Излучение 60Со имеет максимум ионизации на глубине 3 — 5 мм (рис. 62, а, в), и поэтому кожа подвергается относительно меньшей лучевой нагрузке. Однако в отличие от киловольтных рентгеновских лучей поглощение у-излучения 60Со в мягких и костных тканях различается мало.
Тормозное излучение высоких энергий представляет электромагнитное излучение с энергией свыше 1 МэВ.
кривые основных видов излучения, применяемых в современной лучевой терапии

62 Глубинные и изодозные кривые основных видов излучения, применяемых в современной лучевой терапии.

а — относительные глубинные дозы для пучков ионизирующих излучений с различной ЛПЭ. 1 — рентгеновские лучи 250 кВ; 2 -у-излучения Со; 3 — нейтроны 14 МэВ; 4 —электроны 31 МэВ; 5 — тормозное излучение 31 МэВ; 6 — отрицательные-мезоны [Horst W., Conrad В., 1966]; б — относительные глубинные дозы для пучков быстрых электронов различной энергии, генерируемых отечественным медицинским ускорителем электронов ЛУЭВ-15М1. 1—8,2 МэВ; Rp = 3,91 см; 2-10,4 МэВ; Rp = 5,05 см; 3-12,4 МэВ, Rp = = 6,07 см; 4-14,9 МэВ, Rp = 7,40 см; 5-17,3 МэВ, Rp = 8,64 см. в — изодозные кривые различных видов ионизирующих излучений, используемых при дистанционном облучении больного. 1 — рентгеновское излучение, 40 кВ; 2 — то же; 200 кВ; 3— у-излучение Со, 1,2 МэВ; 4 — тормозное излучение, 25 МэВ; 5 — электроны, 17 МэВ; 6 —протоны, 190 МэВ; 7 — нейтроны медленные, 100 кэВ [Линденбратен Л. Д., Лясс Ф. М., 1979].
С увеличением энергии излучения вследствие возрастания глубинных доз наблюдается значительно более выгодное для лучевой терапии пространственное распределение дозы облучения, которое заключается в смещении максимума поглощенной дозы вглубь от поверхности среды. Величина этого смещения увеличивается с ростом граничной энергии тормозного излучения и составляет 4 — 5 см для энергии 25 — 30 МэВ (см. рис. 62, а). Доза на поверхности среды определяется в основном излучением, рассеянным от системы коллимации, и величина ее обычно не превосходит 50% от максимальной дозы, что обеспечивает щажение поверхностных слоев тела. Резкое ограничение пучка и отсутствие бокового рассеяния также являются важным достоинством тормозного излучения высоких энергий.
Пучки электронов высоких энергий при прохождении через вещество в сильной мере подвергаются процессам поглощения и рассеяния атомами среды, что определяет специфические особенности распределения доз. С увеличением энергии электронов максимум кривой процентной глубинной дозы сдвигается вглубь от поверхности (рис. 62, б). Величина поверхностной дозы составляет около 90—95% от максимальной. Крутой спад дозы за максимумом ионизации позволяет резко уменьшить или полностью исключить облучение подлежащих нормальных тканей. Резко ограниченная глубина проникновения быстрых электронов обусловливает низкую интегральную дозу.
Костная ткань вызывает заметное уменьшение пробега электронов и глубины максимума ионизации, значительно увеличивает рассеяние электронов, в результате чего на границе двух биологических сред мышцы — кости могут возникать неконтролируемые локальные повышения или спады дозы. Однако некоторые недостатки пучков быстрых электронов, связанные с негомогенностью облучаемых тканей, полностью компенсируются теми преимуществами, которыми они обладают для лучевого лечения неглубоко лежащих патологических очагов.
Пучки быстрых нейтронов (10— 15 МэВ) имеют глубинную кривую, сходную с таковой для у-излучения 60Со, но дозный максимум находится непосредственно на поверхности тела (рис. 62, а). Медленные нейтроны используют для проведения нейтронозахватной терапии, направляя их на патологический очаг, обогащенный элементами (6Li, 10В) с большим эффективным сечением захвата.
Пучки тяжелых заряженных частиц (протонов, дейтронов, а-частиц, тяжелых ионов) распространяются в тканях прямолинейно и имеют максимум ионизации в конце пробега (пик Брегга), за которым следует крутой спад дозы до нуля (рис. 62, а). Проникающая способность зависит от энергии излучения. Отличительным свойством взаимодействия отрицательных мезонов с веществом, значительно превышающим их терапевтическую эффективность, является выделение значительного количества энергии в конце пробега этих элементарных частиц.



 
« Общая анестезия и местноанестезирующие средства   Опухоли и кисты грудной полости у детей »