Начало >> Статьи >> Архивы >> Общая онкология

Классификация и отбор противоопухолевых препаратов - Общая онкология

Оглавление
Общая онкология
Эпидемиология опухолей
Противораковая борьба
Многостадийность процесса канцерогенеза
Метаболизм канцерогенных веществ в организме
Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами
Репарация повреждений ДНК, вызванных канцерогенными веществами
Молекулярногенетические механизмы многостадийного канцерогенеза
Связь онкогенов семейства ras с неоплазмами человека и животных
Активные онкогены в неоплазмах животных, индуцированных канцерогенными веществами
Активные онкогены и многостадийный канцерогенез
Возможные механизмы действия онкобелков
Факторы внутренней среды организма и канцерогенез
Канцерогенные агенты и механизмы их действия
Характеристика канцерогенного действия химических соединений
Онкогенное действие полимерных материалов
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ
Молекулярно-биологические механизмы действия химических канцерогенов
Физические канцерогенные агенты
Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей
Роль травмы в развитии опухолей
Биологические канцерогенные агенты
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
РНК-coдержащие онкогенные вирусы
Молекулярный механизм трансформации клеток онкогенными вирусами
Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей
Химические канцерогенные вещества в окружающей человека среде
О соотношении роли природных и антропогенных источников ПАУ
Первичные и вторичные источники ПАУ
Вопросы циркуляции и самообезврвживания канцерогенных ПАУ в окружающей среде
Канцерогенные нитрозосоединения
Канцерогенные микотоксины и другие факторы
Физические канцерогенные агенты окружающей человека среды
Модифицирующие факторы канцерогенеза
Профессиональные опухоли
Онкологические заболевания, обусловленные диагностическими и терапевтическими воздействиями
Заболеваемость злокачественными опухолями, обусловленная факторами быта
Косвенные канцерогенные воздействия
Роль «стиля жизни» в канцерогенезе
Влияние внутренней среды организма  на возникновение и развитие опухолей
Синдром канкрофилии
Канкрофилия и рак
Возраст и рак
Конституция, ожирение и рак
Сахарный диабет, атеросклероз и рак
Факторы питания, ограниченная физическая активность и рак
Функционирование системы иммунитета, психосоматические факторы, система свертывания крови и рак
Половые различия в развитии рака
Факторы риска, метаболическая эпидемиология рака
Патогенетические варианты течения, воздействия на внутреннюю среду для профилактики и лечения
Паранеопластические синдромы
Наследственная предрасположенность к раку
Наследственные болезни иммунитета
Наследственные болезни иммунитета заболевания нервной системы
Наследственные болезни репродуктивной и эндокринной системы
Наследственные болезни пищеварительной и мочевыводящей системы
Наследственные болезни сосудов, костей, легких
Наследственные поражение кожи и ее придатков
Наследственные поражения нарушения лимфо- и гемопоэза, обмена веществ
Наследственные множественные поражения, ненаследственные опухоли
Прогрессия и метастазирование опухоли
Влияние опухоли на метастазы
О противометастатической сопротивляемости организма
Стресс и метастазирование
Иммунология метастазирования
Гематогенное метастазирование
Морфология опухолевого роста
Ультраструктура опухолевых клеток
Гистохимия, тканеспецифические маркеры опухолей
Кинетика клеточных популяций опухоли
Механизмы инвазии опухолевых клеток
Метастазирование опухолей
Номенклатура опухолей
Классификация опухолей
Понятие о «раннем» раке
Основные задачи и методы работы патоморфолога в онкологии
Решение вопросов биологического порядка на онкологическом материале
Соотношение патогистологического и цитологического методов исследования в морфологической диагностике
Современные представления о предраке
Экспериментальные и статистические исследования предрака
Злокачественные опухоли и беременность
Рак шейки матки и беременность
Рак матки, яичников и беременность
Рак молочной железы и беременность
Рак щитовидной железы, головного мозга, лимфогранулематоз и беременность
Рак легкого и беременность
Рак толстой кишки и беременность
Рак почки, надпочечников и беременность
Саркомы и беременность
Злокачественная меланома кожи и беременность
Лейкозы и беременность
Влияние на эмбрион и плод химио- и лучевой терапии
Цели и задачи санитарно-гигиенической профилактики злокачественных опухолей
Профилактика действия на людей физических канцерогенных факторов
Особенности проблемы химических канцерогенных веществ
Средства и методы выявления и оценки опасности химических канцерогенных факторов окружающей среды
Гигиеническое регламентирование химических канцерогенных агентов
Мониторинг химических канцерогенных агентов в окружающей среде
Технологические пути профилактики действия на людей химических канцерогенных веществ
Герметизация производства и улавливание канцерогенов из промышленных выбросов
Деканцерогенизация канцерогенных продуктов
Вопросы профилактики канцерогенных воздействий
Организация противораковой борьбы
Закономерности распространенности злокачественных новообразований
Динамика показателей онкологической заболеваемости
Смертность населения
Прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями
Методологические аспекты оценки деятельности онкологической службы
Показатели противораковой борьбы
Автоматизированные системы обработки онкологической информации
Выявление новообразований при ежегодной диспансеризации населения
Профилактические осмотры
Выделение групп высокого риска
Методы массового обследования населения
Анкетно-опросный метод
Использование автоматизированных систем обследования
Социально-экономические проблемы противораковой борьбы
Затраты на онкологию и экономическая эффективность противораковых мероприятий
Классификация злокачественных опухолей, определение клинических групп
Принципы диагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики опухолей пищеварительного тракта
Особенности рентгенодиагностики опухолей органов грудной клетки
Особенности рентгенодиагностики опухолей молочной железы
Особенности рентгенодиагностики опухолей женских половых органов
Особенности рентгенодиагностики опухолей мочевыделительной системы
Особенности рентгенодиагностики опухолей опорно-двигательного аппарата
Особенности рентгенодиагностики с помощью лимфографии
Радионуклидная диагностика злокачественных новообразований
Сцинтиграфия надпочечников, мягких тканей, щитовидной железы
Сцинтиграфия легких, головного мозга, вилочковой и слюнных желез
Ультразвуковая  диагностика
Частная эхографическая семиотика опухолей основных доступных локализаций
Цитоморфологическая диагностика
Термография
Иммунодиагностика
Выявление опухолевых маркеров в крови и других биологических жидкостях
Общие принципы эндоскопических исследований
Эзофагогастродуоденоскопия
Эндоскопическое исследование оперированного желудка, прямой кишки
Фиброколоноскопия
Эндоскопия верхних дыхательных путей
Бронхоскопия
Эндоскопия в онкогинекологии
Эндоскопия в онкоурологии
Медиастиноскопия
Парастернальная медиастинотомия
Торакоскопия, лапароскопия, диагностическая торакотомия
Принципы и методы лечения больных
Хирургическое лечение
Лучевое лечение
Физические и радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей
Радиотерапевтическая техника и методы облучения больного
Радиобиологическое планирование распределения дозы во времени
Химиотерапия
Классификация и отбор противоопухолевых препаратов
Виды химиотерапии опухолей, выбор цитостатиков
Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов
Комбинированная химиотерапия злокачественных новообразований
Дополнительная химиотерапия
Регионарная, локальная и комплексная химиотерапия опухолей
Общая характеристика и классификация осложнений химиотерапии опухолей
Основные синдромы осложнений при химиотерапии злокачественных опухолей
Факторы повышенного риска осложнений цитостатической терапии
Перспективы повышения эффективности химиотерапии
Гормонотерапия
Гормонотерапия рака молочной железы
Гормонотерапия рака рака предстательной железы
Гормонотерапия при карциноме эндометрия
Гормонотерапия рака почки, щитовидной железы, опухолей яичников
Гормонотерапия рака опухолей кроветворной и лимфатической ткани
Показания к применению и побочное действие препаратов гормонотерапии
Лечение больных раком пищевода
Лечение больных раком желудка
Лечение больных раком толстой кишки
Лечение больных раком молочной железы
Лечение больных раком шейки матки
Лечение больных раком тела матки
Лечение больных злокачественными опухолями яичников
Лечение рака легкого
Лечение злокачественной меланомы
Лечение злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата
Онкологическая помощь детям
Принципы рентгенологического исследования в детской онкологии
Радионуклидные исследования у детей
Лучевая терапия у детей
Химиотерапия опухолей у детей
Реабилитация онкологического больного
Психотерапевтические мероприятия онкологическим больным
Социально-трудовая реабилитация в онкологии
Выживаемость
Индивидуальный прогноз
Санитарно-просветительная работа
Пропаганда здорового образа жизни
Профилактика рака и профилактические осмотры населения
Характеристика отношения населения к возможности профилактики раковых заболеваний
Содержание программ санитарно-просветительной работы, охват групп населения
Методы и эффективность санитарно-просветительной работы

Синтез и отбор противоопухолевых препаратов.

Помимо трудностей, обусловленных в общем незначительной терапевтической широтой или индексом (узким промежутком между лечебной и токсической, в том числе летальной, дозой) большинства цитостатических средств, отбор эффективных препаратов для применения в клинической практике усложняется неадекватностью экспериментальных моделей у животных злокачественным новообразованиям человека. Подобный отбор первоначально проводится в эксперименте путем скрининга.
Второй этап длительного процесса отбора противоопухолевых препаратов, проводимый уже в клинике на основании учета терапевтического индекса, специфики токсических эффектов, возможностей идентификации состава (для природных соединений) и стабильности в активной форме, включает 3 последовательные фазы. Задачи их в последнее время зафиксированы и в серии технических докладов Международного противоракового союза [Monfardini S. et al., 1981].
Целью I фазы является определение максимально переносимой дозы (МПД) исследуемого цитостатика при избранных одном или нескольких режимах и способах введения.
Фаза II ориентирована специально на изучение противоопухолевой активности цитостатика и ее спектра, для чего препарат изучается по меньшей мере при 8—10 так называемых «сигнальных» опухолях, включая заболевания лимфатической и кроветворной ткани и ряд солидных злокачественных новообразований.
Заключительная III фаза клинического изучения отобранного на основании I фазы цитостатика с достаточно выраженной противоопухолевой активностью проводится в сравнительном аспекте с аналогичными существующими препаратами для того, чтобы оценить, имеет ли новое лекарственное средство те или иные преимущества.
Многостепенная система скрининга препаратов в экспериментальных условиях и клинического изучения .ведет к «выбраковыванию» цитостатиков по уровню специфической противоопухолевой активности, чрезмерной, а иногда и необычной по органотропности токсичности. В конечном итоге возникает резкая диссоциация между десятками и даже сотнями тысяч испытанных на тест-системах in vitro и in vivo веществ и числом внедренных в клинику препаратов. Можно полагать, что реальное соотношение тех и других составляет примерно 50000:1 — 100000:1, отражая методические и принципиальные сложности решения проблемы.

Классификация противоопухолевых препаратов.

К началу 80-х годов в онкологической практике нашли применение всего около 40 противоопухолевых препаратов (цитостатиков) за рубежом и почти 50 в СССР.
Наиболее приемлемой для практики является представленная в табл. 31 классификация этих препаратов, учитывающая их принципиальные механизмы действия и источники получения. Дополнительно принято классифицировать противоопухолевые средства также по цитотоксическому влиянию на фазы клеточного цикла [Блохин Н. Н., Переводчикова Н. И., 1984].
Жизненный цикл исходной опухолевой клетки (как, впрочем, и нормальной), приводящий к образованию дочерней, состоит как минимум из четырех фаз — G1, S, G2 и М. После закончившегося предыдущего митоза материнской клетки вновь образованная дочерняя опухолевая клетка начинает свой цикл с фазы G1, которая называется постмитотической, или пресинтетической. В этой фазе происходит образование цитоплазмы, субстанций, необходимых для последующих функций, в виде подготовки к переходу в наиболее активную фазу S, характеризующуюся синтезом ДНК.

ТАБЛИЦА 31. Перечень и классификация основных цитостатиков, применяемых в клинической химиотерапии злокачественных опухолей


Группы препаратов

Названия препаратов и их синонимы

Способы введения

Алкилирующие
соединения

Бензотэф

Внутривенно

Дегранол

» »

Дийодбензотэф

Перорально

Дипин

Внутривенно, внутримышечно

Допан

Перорально

Имифос

Внутривенно, внутримышечно

Лофенал

Перорально

Митомицин С (аметицин, мутамицин)

Внутривенно

Митолактол (дибромдулыдитол, элобромол)

Перорально

Миелобромол (дибромманнит)

»

Миелосан (милеран, бусульфан)

»

Новэмбихин

Внутривенно

Сарколизин (мелфалан, алкеран)

Перорально, внутривенно, внутриплеврально, . внутрибрюшинно

Тиодипин

Перорально

Тиофосфамид (ТиоТЭФ, триэтилен-фосфорамид)

Внутривенно, внутри
мышечно, внутриплеврально, внутрибрюшинно (при специфических выпотах), интравезикально

Фотрин

Внутривенно

Фторбензотэф

»

Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил)

Перорально

Циклофосфан (циклофосфамид, эндоксан,
цитоксан)

Внутривенно, внутримышечно, перорально, внутриплеврально, внутрибрюшинно (при специфических выпотах)

Эмбихин (мехлорэтамин, мустарген)

Внутривенно, внутриплеврально (при специфических выпотах), местно (в растворах)

Антиметаболиты:

 

 

пуриновые аналоги

Фопурин

Внутривенно

пуриновые аналоги

Диметилтриазеноимидазолкарбоксамид

»

с «промежуточным» антиметаболитным и алкилирующим действием

(дакарбазин, DTIC, DIC)

 

пуриновые аналоги с

Меркаптопурин (6-меркаптопурин, пуринетол)

Перорально

антиметаболитным

 

 

действием

Тиогуанин (6-тиогуанин)

»

пиримидиновые аналоги

Фторурацил (5-фторурацил, флуороурацил,

Внутривенно, внутриплеврально,

 с антиметаболитным действием

 5-FU, адруцил)

внутрибрюшинно, интравезикально, наружно (на кожу), перорально (как исключение)

 

Фторафур

Внутривенно, перорально, интраректально (в суппозиториях)

 

Цитарабин (цитозина арабинозид, цитозар, алексан)

 

Внутривенно, интратекально

Антифолиевые
препараты

Метотрексат (аметоптерин, МТХ)

Внутривенно, внутримышечно, перорально, интратекально

Противоопухолевые
антибиотики

Адриамицин (адриабластин, доксорубицин)

Внутривенно, интравезикально

Группы
препаратов

Названия препаратов и их синонимы

Способы введения

 

Блеомицин (блеоцин, бленоксан), блеомицетин

Внутривенно

Брунеомицин (стрептонигрин)

»

Дактиномицин (актиномицин D, космеген)

»

Карминомицин

»

Митрамицин (митрацин)

»

Оливомицин

Внутривенно, местно (на опухолевые язвы кожи)

Рубомицин (даунорубицин, дауномицин, церубидин)

Внутривенно

Препараты растительного происхождения (растительные алкалоиды, антимитотические средства)

Винбластин (вельбан, вельбе, VLB)

»

Винкристин (онковин, VCR)

»

VM-26 (тенипозид, вумон)

»

Колхамин (омаин, демелкоцин)

Перорально, местно (на опухолевые поражения кожи)

VP-16 (этопозид, вепезид)

Перорально, внутривенно

Ферменты

L-аспарагиназа (краснитин)

Внутривенно

Препараты из разных групп

Натулан (прокарбазин, матулан, ибенэметицин,

Перорально

 метилгидразин, PCZ)

 

Хлодитан (лизодрен, митотан, О, Р DDD)

»

Гидроксимочевина (гидреа, биосупрессин, HUR)

»

 

Гексаметилмеламин (гексастат)

Перорально

Соединения нитрозо- мочевины (предположительно с алкилирующим действием)

Нитрозометилмочевина (НММ)

Внутривенно

BCNU (кармустин, нитромон, бисхлор-

»

этилциклогексилнитрозомочевина)

 

CCNU (ломустин, хлорэтилциклогексил- нитрозомочевина)

Перорально

Стрептозотоцин (STZ)

Внутривенно

Другие соединения с компонентом алкилирующего действия

Проспидин

Внутривенно, внутримышечно,

Спиробромин
Цис-диамминодихлорплатина (цисплатин,

 внутриплеврально Внутривенно, внутриплеврально
Внутримышечно,

 CPDD, DDP, платинол)

Соединения с компонентом алкилирующего и антиметаболитного действия

Цитембена

внутривенно, внутриплеврально, внутрибрюшинно (при специфических экссудатах)

В фазе S синтезируются пуриновые и пиримидиновые основания, происходит образование нуклеотидов и формирование новых структур ДНК. В следующей за ней постсинтетической, или премитотической, фазе G2 уже не отмечается репликации ДНК, но имеет место дальнейшее формирование цитоплазматических и мембранных структур. После фазы G2 наблюдается переход к митозу (фазе деления М). В некоторых случаях предпочитают выделять из фазы Gj, еще фазу G0. Однако существует мнение, что указанная фаза на самом деле означает выход части клеток из числа способных к дальнейшему делению. Формула жизненного цикла опухолевой клетки, таким образом, М — G1 — S — G2 — М, где М — митоз, в результате которого образуется дочерняя клетка, начинающая тот же цикл. Из перечисленных фаз М, S и G2 относительно постоянны во времени, тогда как продолжительность фазы G1 различна: при высокой пролиферативной активности опухоли она значительно короче, чем при низкой.
Наиболее уязвимой для действия цитостатиков (в особенности пуриновых и пиримидиновых антиметаболитов) является фаза S. Митотические яды (винкристин, винбластин и колхамин) влияют в основном на фазу М, метотрексат — на S и G1. Алкилирующие агенты действуют на все фазы цикла.

Хотя отличия цитостатиков по влиянию на отдельные фазы клеточного цикла не абсолютны, но для практических целей классификация противоопухолевых препаратов на фазоспецифические, т. е. действующие лишь на определенную фазу цикла, и фазонеспецифические, проявляющие цитотоксическое действие одновременно в разных фазах репродуктивного цикла опухолевой клетки, как это показано ниже, вполне оправданна.

Классификация противоопухолевых препаратов по цитотоксическому влиянию на фазы клеточного цикла
Классификация противоопухолевых препаратов по цитотоксическому влиянию
Определение того или иного цитостатика как фазонеспецифического не означает, что он обязательно оказывает действие во всех фазах клеточного цикла. Наоборот, фазоспецифические препараты способны влиять иногда не только на какую-либо одну фазу. Несмотря на известную условность, деление цитостатиков на эти две категории немаловажно для оптимизации химиотерапии.



 
« Общая анестезия и местноанестезирующие средства   Опухоли и кисты грудной полости у детей »