Начало >> Статьи >> Архивы >> Общая онкология

Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов - Общая онкология

Оглавление
Общая онкология
Эпидемиология опухолей
Противораковая борьба
Многостадийность процесса канцерогенеза
Метаболизм канцерогенных веществ в организме
Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами
Репарация повреждений ДНК, вызванных канцерогенными веществами
Молекулярногенетические механизмы многостадийного канцерогенеза
Связь онкогенов семейства ras с неоплазмами человека и животных
Активные онкогены в неоплазмах животных, индуцированных канцерогенными веществами
Активные онкогены и многостадийный канцерогенез
Возможные механизмы действия онкобелков
Факторы внутренней среды организма и канцерогенез
Канцерогенные агенты и механизмы их действия
Характеристика канцерогенного действия химических соединений
Онкогенное действие полимерных материалов
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ
Молекулярно-биологические механизмы действия химических канцерогенов
Физические канцерогенные агенты
Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей
Роль травмы в развитии опухолей
Биологические канцерогенные агенты
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
РНК-coдержащие онкогенные вирусы
Молекулярный механизм трансформации клеток онкогенными вирусами
Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей
Химические канцерогенные вещества в окружающей человека среде
О соотношении роли природных и антропогенных источников ПАУ
Первичные и вторичные источники ПАУ
Вопросы циркуляции и самообезврвживания канцерогенных ПАУ в окружающей среде
Канцерогенные нитрозосоединения
Канцерогенные микотоксины и другие факторы
Физические канцерогенные агенты окружающей человека среды
Модифицирующие факторы канцерогенеза
Профессиональные опухоли
Онкологические заболевания, обусловленные диагностическими и терапевтическими воздействиями
Заболеваемость злокачественными опухолями, обусловленная факторами быта
Косвенные канцерогенные воздействия
Роль «стиля жизни» в канцерогенезе
Влияние внутренней среды организма  на возникновение и развитие опухолей
Синдром канкрофилии
Канкрофилия и рак
Возраст и рак
Конституция, ожирение и рак
Сахарный диабет, атеросклероз и рак
Факторы питания, ограниченная физическая активность и рак
Функционирование системы иммунитета, психосоматические факторы, система свертывания крови и рак
Половые различия в развитии рака
Факторы риска, метаболическая эпидемиология рака
Патогенетические варианты течения, воздействия на внутреннюю среду для профилактики и лечения
Паранеопластические синдромы
Наследственная предрасположенность к раку
Наследственные болезни иммунитета
Наследственные болезни иммунитета заболевания нервной системы
Наследственные болезни репродуктивной и эндокринной системы
Наследственные болезни пищеварительной и мочевыводящей системы
Наследственные болезни сосудов, костей, легких
Наследственные поражение кожи и ее придатков
Наследственные поражения нарушения лимфо- и гемопоэза, обмена веществ
Наследственные множественные поражения, ненаследственные опухоли
Прогрессия и метастазирование опухоли
Влияние опухоли на метастазы
О противометастатической сопротивляемости организма
Стресс и метастазирование
Иммунология метастазирования
Гематогенное метастазирование
Морфология опухолевого роста
Ультраструктура опухолевых клеток
Гистохимия, тканеспецифические маркеры опухолей
Кинетика клеточных популяций опухоли
Механизмы инвазии опухолевых клеток
Метастазирование опухолей
Номенклатура опухолей
Классификация опухолей
Понятие о «раннем» раке
Основные задачи и методы работы патоморфолога в онкологии
Решение вопросов биологического порядка на онкологическом материале
Соотношение патогистологического и цитологического методов исследования в морфологической диагностике
Современные представления о предраке
Экспериментальные и статистические исследования предрака
Злокачественные опухоли и беременность
Рак шейки матки и беременность
Рак матки, яичников и беременность
Рак молочной железы и беременность
Рак щитовидной железы, головного мозга, лимфогранулематоз и беременность
Рак легкого и беременность
Рак толстой кишки и беременность
Рак почки, надпочечников и беременность
Саркомы и беременность
Злокачественная меланома кожи и беременность
Лейкозы и беременность
Влияние на эмбрион и плод химио- и лучевой терапии
Цели и задачи санитарно-гигиенической профилактики злокачественных опухолей
Профилактика действия на людей физических канцерогенных факторов
Особенности проблемы химических канцерогенных веществ
Средства и методы выявления и оценки опасности химических канцерогенных факторов окружающей среды
Гигиеническое регламентирование химических канцерогенных агентов
Мониторинг химических канцерогенных агентов в окружающей среде
Технологические пути профилактики действия на людей химических канцерогенных веществ
Герметизация производства и улавливание канцерогенов из промышленных выбросов
Деканцерогенизация канцерогенных продуктов
Вопросы профилактики канцерогенных воздействий
Организация противораковой борьбы
Закономерности распространенности злокачественных новообразований
Динамика показателей онкологической заболеваемости
Смертность населения
Прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями
Методологические аспекты оценки деятельности онкологической службы
Показатели противораковой борьбы
Автоматизированные системы обработки онкологической информации
Выявление новообразований при ежегодной диспансеризации населения
Профилактические осмотры
Выделение групп высокого риска
Методы массового обследования населения
Анкетно-опросный метод
Использование автоматизированных систем обследования
Социально-экономические проблемы противораковой борьбы
Затраты на онкологию и экономическая эффективность противораковых мероприятий
Классификация злокачественных опухолей, определение клинических групп
Принципы диагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики опухолей пищеварительного тракта
Особенности рентгенодиагностики опухолей органов грудной клетки
Особенности рентгенодиагностики опухолей молочной железы
Особенности рентгенодиагностики опухолей женских половых органов
Особенности рентгенодиагностики опухолей мочевыделительной системы
Особенности рентгенодиагностики опухолей опорно-двигательного аппарата
Особенности рентгенодиагностики с помощью лимфографии
Радионуклидная диагностика злокачественных новообразований
Сцинтиграфия надпочечников, мягких тканей, щитовидной железы
Сцинтиграфия легких, головного мозга, вилочковой и слюнных желез
Ультразвуковая  диагностика
Частная эхографическая семиотика опухолей основных доступных локализаций
Цитоморфологическая диагностика
Термография
Иммунодиагностика
Выявление опухолевых маркеров в крови и других биологических жидкостях
Общие принципы эндоскопических исследований
Эзофагогастродуоденоскопия
Эндоскопическое исследование оперированного желудка, прямой кишки
Фиброколоноскопия
Эндоскопия верхних дыхательных путей
Бронхоскопия
Эндоскопия в онкогинекологии
Эндоскопия в онкоурологии
Медиастиноскопия
Парастернальная медиастинотомия
Торакоскопия, лапароскопия, диагностическая торакотомия
Принципы и методы лечения больных
Хирургическое лечение
Лучевое лечение
Физические и радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей
Радиотерапевтическая техника и методы облучения больного
Радиобиологическое планирование распределения дозы во времени
Химиотерапия
Классификация и отбор противоопухолевых препаратов
Виды химиотерапии опухолей, выбор цитостатиков
Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов
Комбинированная химиотерапия злокачественных новообразований
Дополнительная химиотерапия
Регионарная, локальная и комплексная химиотерапия опухолей
Общая характеристика и классификация осложнений химиотерапии опухолей
Основные синдромы осложнений при химиотерапии злокачественных опухолей
Факторы повышенного риска осложнений цитостатической терапии
Перспективы повышения эффективности химиотерапии
Гормонотерапия
Гормонотерапия рака молочной железы
Гормонотерапия рака рака предстательной железы
Гормонотерапия при карциноме эндометрия
Гормонотерапия рака почки, щитовидной железы, опухолей яичников
Гормонотерапия рака опухолей кроветворной и лимфатической ткани
Показания к применению и побочное действие препаратов гормонотерапии
Лечение больных раком пищевода
Лечение больных раком желудка
Лечение больных раком толстой кишки
Лечение больных раком молочной железы
Лечение больных раком шейки матки
Лечение больных раком тела матки
Лечение больных злокачественными опухолями яичников
Лечение рака легкого
Лечение злокачественной меланомы
Лечение злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата
Онкологическая помощь детям
Принципы рентгенологического исследования в детской онкологии
Радионуклидные исследования у детей
Лучевая терапия у детей
Химиотерапия опухолей у детей
Реабилитация онкологического больного
Психотерапевтические мероприятия онкологическим больным
Социально-трудовая реабилитация в онкологии
Выживаемость
Индивидуальный прогноз
Санитарно-просветительная работа
Пропаганда здорового образа жизни
Профилактика рака и профилактические осмотры населения
Характеристика отношения населения к возможности профилактики раковых заболеваний
Содержание программ санитарно-просветительной работы, охват групп населения
Методы и эффективность санитарно-просветительной работы

Известны далеко не все причины индивидуальных отличий в ответе на лечение от больного к больному при «стандартных», казалось бы, для данной опухоли и ее гистологического варианта схемах химиотерапии. Частично первичная резистентность к имеющимся цистостатикам — групповая (для опухолей III и IV группы) или индивидуальная (у больных, страдающих новообразованиями, принципиально чувствительными к противоопухолевым препаратам) связана с соотношением четырех типов клеток (фракций), составляющих массу опухоли.
Преобладание (иногда более 70%) фракции активно пролиферирующих клеток, являющихся основным объектом воздействия цитостатиков, обычно сопряжено с высокой чувствительностью к химиотерапевтическим агентам. Остальные фракции, представляющие собой временно не делящиеся (клоногенные, стволовые) либо дифференцированные, потерявшие способность к делению (так называемые конечные, потенциально отмирающие) и нежизнеспособные (мертвые) клетки полностью или почти полностью (как, в частности, стволовые элементы) устойчивы к цитостатическим средствам. Первоначально низкое содержание пролиферирующей фракции — источника пополнения популяции опухолевых клеток и роста новообразования (в ряде опухолей менее 10%) в значительной степени определяет меньший эффект химиотерапии. Соотношения между фракциями весьма динамичны и могут меняться в процессе роста опухоли. Замеченная обратная зависимость эффекта химиотерапии от массы новообразования, по-видимому, находит частичное объяснение в том, что опухоли малого размера отличаются высоким содержанием пролиферирующей фракции клеток и, наоборот, в больших опухолях этот тип клеток представлен скудно*.
* В качестве объяснения меньшей эффективности химиотерапии при значительной массе опухолевых очагов приводятся факты о дефектности васкуляризации таких новообразований, что затрудняет доступ препарата к объекту цитостатического действия.
Косвенным образом отражает содержание ростковой фракции и, следовательно, указывает на ту или иную чувствительность новообразования к химиотерапии показатель времени удвоения массы опухоли (ВУ), т. е. периода, за который объем последней увеличивается в 2 раза.
Как показали специальные исследования, проведенные на опухолях человека, ВУ варьирует в пределах от нескольких дней (лейкозы) до 3 — 7 мес. (некоторые солидные новообразования). К примеру, для рака молочной железы ВУ исчисляется в 43 дня, меланомы — 14,2 дня, а лимфомы Беркитта — всего в 1,5 дня [Clarysse A. et al., 1976]. Дополнительные сведения о     ВУ ряда опухолей человека, полученные при анализе рентгенограмм в динамике, приведены ниже.
Средние показатели времени удвоения массы различных злокачественных новообразований человека в процессе роста
(по A. Charbit et al., 1971)
Легочные метастазы эмбриональных опухолей  25 дней
Лимфомы 32 дня
Злокачественные мезенхимальные опухоли 37 дней
Метастазы в легкие плоскоклеточного рака 56 »
Первичный плоскоклеточный рак легкого 80 »
Метастазы аденокарциномы в легкие 89 »
Первичная аденокарцинома легкого 207 »
ВУ, собственно, не является постоянным на всех фазах роста. В раннем, «доклиническом», периоде прогрессия опухоли происходит по экспоненте и с достаточно коротким временем удвоения. По мере увеличения объема новообразования содержание пролиферирующей фракции клеток в нем уменьшается, увеличивается ВУ и кривая роста меняет свой вид, вплоть до близкого к «плато». Солидные опухоли к моменту, когда они могут быть определены доступными клинике методами (масса новообразования более 1 г, число опухолевых клеток не менее 109), в основном находятся в подобной стационарной фазе роста. В этой фазе «удельное содержание» ростовой фракции и, как следствие, чувствительность к значительной части цитостатиков (по рассмотренной ранее классификации — фазоспецифических) снижены. Теоретически фазонеспецифические цитостатики более эффективны в отношении опухолей с длительным ВУ, и, наоборот, быстро растущие новообразования с относительно коротким ВУ чувствительнее к фазоспецифическим препаратам. Установленные закономерности способствуют объяснению причин того, что почти все гемобластозы относятся к группе высокочувствительных к цитостатикам опухолей, в то время как солидные новообразования в целом распределяются между тремя остальными группами. С разбросом показателей ВУ в обе стороны от средних величин, наблюдающимся у больных с идентичными гистологическими вариантами опухолей одной и той же локализации, вероятно, нельзя не связать индивидуальные колебания чувствительности к цитостатикам. Те же закономерности, видимо, частично могут объяснить и наблюдающиеся различия эффекта химиотерапии в зависимости от массы опухоли — более быструю и полную регрессию небольших новообразований, принципиально чувствительных к цитостатикам, по сравнению с аналогичными, но превышающими первые во много раз по объему. Данные, полученные Н. Skipper и соавт. (1964) на экспериментальных моделях, и последующее изучение кинетики гибели опухолевых клеток под влиянием противоопухолевых препаратов теоретически обосновывают ограниченность лечебного эффекта цитостатиков при монохимиотерапии злокачественных новообразований с большой массой. Исследование корреляций клинических проявлений злокачественного роста и числа находящихся в организме опухолевых клеток показывает, что карциноме in situ обычно соответствует 102 - 103 последних (1 мкг массы), минимально определимой — 109 (1 г массы), регионарно-распространенным формам — около 1010, метастатическим — от 1011 до 1012 опухолевых клеток (до 1 кг), причем масса, равная 10 кг (1013 клеток) характеризует терминальную фазу болезни и, в общем, несовместима с жизнью. Полная регрессия опухоли в результате химиотерапии с длительным безрецидивным периодом обычно означает снижение числа опухолевых клеток в организме хозяина до 106. Полная, но непродолжительная ремиссия отмечается, когда общее число опухолевых клеток снижается до 109. Установлено, что отдельный цитостатик в любой данной дозе способен привести к гибели не постоянное число, а постоянную часть клеток, составляющих массу опухоли,—максимум 99- 99,99%. Независимо от числа клеток, присутствующих в опухоли, фракция поврежденных и нежизнеспособных никогда не достигает 100%. Оптимальный эффект, на который можно рассчитывать при однократном введении противоопухолевого препарата, — это уменьшение количества опухолевых клеток с 10 до 1010, с 1010 до 108, с 108 до 106 и т. д.
Таким образом, лечебный эффект химиотерапии опухолей, обладающих большой массой, может быть ограничен и неоправданно приниматься за первичную резистентность новообразований, даже если они высокочувствительны к цитостатику. Известны, впрочем, и другие факторы — биохимические, биофизические и фармакодинамические, с которыми связываются истинная первичная резистентность, колебания индивидуальной чувствительности опухолей или снижение их чувствительности к цитостатикам в процессе лечения при повторных курсах или циклах (вторичная, или приобретенная, резистентность).

Основные механизмы первичной, вторичной резистентности и колебаний индивидуальной чувствительности злокачественных опухолей к цитостатикам


Биофизические факторы:

  1. недостаточное накопление цитостатика в опухолевой клетке за счет пониженной проницаемости мембран или отклонений в связывании со специфическим носителем (алкилирующие средства, метотрексат, рубомицин, дактиномицин, винкаалкалоиды — винкристин и винбластин);
  2. ускоренная репарация опухолевой клетки после повреждения цитостатиком (алкилирующие средства).
    Биохимические механизмы:
  3. пониженная концентрация цитостатика в опухолевой клетке ввиду ускоренной инактивации (алкилирующие агенты, метотрексат, меркаптопурин);
  4. недостаточность ферментативной активации цитостатика - перевода в активную форму (например, превращения пуриновых и пиримидиновых антиметаболитов меркаптопурина. 5-фторурацила и цитарабина в нуклеотиды для реализации цитотоксического действия);
  5. появление «обходных» путей обмена, исключающих цитостатик из «летального цикла» (антиметаболиты, в частности цитарабин);
  6. понижение потребностей опухолевой клетки в специфическом продукте обмена, образование или деградация которого снижается в результате действия цитостатика (L-аспарагиназа).

Цитогенетические механизмы: мутации и селекция резистентных к цитостатику клонов опухолевых клеток.

Фармакодинамические факторы:

  1. недостаточная концентрация цитостатика в опухоли в результате сниженной по различным причинам абсорбции из места введения (желудочно-кишечный тракт, при подкожном и внутримышечном введении);
  2. недостаточный транспорт цитостатика в опухоль в результате сниженного кровоснабжения последней (при большой массе новообразования) или наличия гематоэнцефалического барьера (первичные и метастатические опухоли ЦНС, поражения ЦНС при лейкозах);
  3. снижение концентрации цитостатика в опухоли ввиду неадекватно малых вводимых доз и щадящих режимов (снижение резервов кроветворения, общий отягощенный статус больных).

Механизмы резистентности к противоопухолевым препаратам гораздо лучше изучены в эксперименте, и возможности преодоления ее в клинике не очень широки. Они заключаются, помимо рационального подбора цитостатиков, главным образом в использовании оптимальных режимов и комбинированной химиотерапии (полихимиотерапии).
Одним из методов усиления терапевтического эффекта является применение очень высоких («ударных») разовых доз цитостатиков через большие (до нескольких недель) интервалы времени, необходимые для ликвидации неизбежных осложнений, или с последующим введением специфических антидотов (как, в частности, при лечении сарком, опухолей головы и шеи сублетальными дозами метотрексата с препаратом фолиниевой кислоты — лейковорином). Повышение дозы сверх определенного «оптимального» уровня приводит к тому, что результаты лечения не только не улучшаются, но и снижаются ввиду преобладания побочных эффектов (миелодепрессии, диспепсические явления, иммунодепрессии и др.). Поэтому показания к химиотерапии по «ударным» методикам довольно узки и в настоящее время ограничиваются неотложными ситуациями, возникающими в онкологической практике, когда трудно рассчитывать на быструю регрессию опухолевых масс с помощью обычных режимов лечения (синдром компрессии верхней полой вены, спинного мозга и т. д.).
Известным компромиссом, сохраняющим преимущества применения относительно высоких доз отдельных противоопухолевых препаратов (или их комбинаций при полихимиотерапии), являются интермиттирующие (прерывистые) режимы, предусматривающие не столь большие интервалы между введениями (до 2 — 3 нед.) и не вызывающие тяжелых осложнений.
Интермиттирующие режимы рассчитаны на то, что каждое введение цитостатика вызывает повреждение максимально большой фракции опухолевых клеток ценой токсических, но принципиально обратимых эффектов. Сравнительно с прежде использованными методами частого (ежедневного) введения небольших доз противоопухолевых препаратов прерывистые циклы химиотерапии повышают избирательное действие цитостатиков на опухоль, меньше повреждают костномозговое кроветворение и иммунокомпетентные системы, тем более, что после достижения полной с клинических позиций регрессии новообразования (успешной индукции ремиссии) может быть осуществлен переход на длительное применение сниженных доз (поддерживающую химиотерапию). С точки зрения классификации цитостатиков по особенностям воздействия на клеточный цикл наиболее целесообразно использование в «ударных» и прерывистых режимах фазонеспецифических средств. Короткое время влияния фазоспецифических цитостатиков может не совпасть с периодом, когда большинство опухолевых клеток находится в наиболее чувствительной фазе. При этом повреждение их независимо от действующей высокой концентрации не будет наблюдаться. Особое значение интермиттирующие режимы имеют при цикловой комбинированной химиотерапии, ибо в противном случае при одновременном длительном или частом введении нескольких цитостатиков возникают перспективы нежелательной суммации побочных действий компонентов комбинации.



 
« Общая анестезия и местноанестезирующие средства   Опухоли и кисты грудной полости у детей »