Начало >> Статьи >> Архивы >> Общая онкология

Молекулярно-биологические механизмы действия химических канцерогенов - Общая онкология

Оглавление
Общая онкология
Эпидемиология опухолей
Противораковая борьба
Многостадийность процесса канцерогенеза
Метаболизм канцерогенных веществ в организме
Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами
Репарация повреждений ДНК, вызванных канцерогенными веществами
Молекулярногенетические механизмы многостадийного канцерогенеза
Связь онкогенов семейства ras с неоплазмами человека и животных
Активные онкогены в неоплазмах животных, индуцированных канцерогенными веществами
Активные онкогены и многостадийный канцерогенез
Возможные механизмы действия онкобелков
Факторы внутренней среды организма и канцерогенез
Канцерогенные агенты и механизмы их действия
Характеристика канцерогенного действия химических соединений
Онкогенное действие полимерных материалов
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ
Молекулярно-биологические механизмы действия химических канцерогенов
Физические канцерогенные агенты
Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей
Роль травмы в развитии опухолей
Биологические канцерогенные агенты
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
РНК-coдержащие онкогенные вирусы
Молекулярный механизм трансформации клеток онкогенными вирусами
Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей
Химические канцерогенные вещества в окружающей человека среде
О соотношении роли природных и антропогенных источников ПАУ
Первичные и вторичные источники ПАУ
Вопросы циркуляции и самообезврвживания канцерогенных ПАУ в окружающей среде
Канцерогенные нитрозосоединения
Канцерогенные микотоксины и другие факторы
Физические канцерогенные агенты окружающей человека среды
Модифицирующие факторы канцерогенеза
Профессиональные опухоли
Онкологические заболевания, обусловленные диагностическими и терапевтическими воздействиями
Заболеваемость злокачественными опухолями, обусловленная факторами быта
Косвенные канцерогенные воздействия
Роль «стиля жизни» в канцерогенезе
Влияние внутренней среды организма  на возникновение и развитие опухолей
Синдром канкрофилии
Канкрофилия и рак
Возраст и рак
Конституция, ожирение и рак
Сахарный диабет, атеросклероз и рак
Факторы питания, ограниченная физическая активность и рак
Функционирование системы иммунитета, психосоматические факторы, система свертывания крови и рак
Половые различия в развитии рака
Факторы риска, метаболическая эпидемиология рака
Патогенетические варианты течения, воздействия на внутреннюю среду для профилактики и лечения
Паранеопластические синдромы
Наследственная предрасположенность к раку
Наследственные болезни иммунитета
Наследственные болезни иммунитета заболевания нервной системы
Наследственные болезни репродуктивной и эндокринной системы
Наследственные болезни пищеварительной и мочевыводящей системы
Наследственные болезни сосудов, костей, легких
Наследственные поражение кожи и ее придатков
Наследственные поражения нарушения лимфо- и гемопоэза, обмена веществ
Наследственные множественные поражения, ненаследственные опухоли
Прогрессия и метастазирование опухоли
Влияние опухоли на метастазы
О противометастатической сопротивляемости организма
Стресс и метастазирование
Иммунология метастазирования
Гематогенное метастазирование
Морфология опухолевого роста
Ультраструктура опухолевых клеток
Гистохимия, тканеспецифические маркеры опухолей
Кинетика клеточных популяций опухоли
Механизмы инвазии опухолевых клеток
Метастазирование опухолей
Номенклатура опухолей
Классификация опухолей
Понятие о «раннем» раке
Основные задачи и методы работы патоморфолога в онкологии
Решение вопросов биологического порядка на онкологическом материале
Соотношение патогистологического и цитологического методов исследования в морфологической диагностике
Современные представления о предраке
Экспериментальные и статистические исследования предрака
Злокачественные опухоли и беременность
Рак шейки матки и беременность
Рак матки, яичников и беременность
Рак молочной железы и беременность
Рак щитовидной железы, головного мозга, лимфогранулематоз и беременность
Рак легкого и беременность
Рак толстой кишки и беременность
Рак почки, надпочечников и беременность
Саркомы и беременность
Злокачественная меланома кожи и беременность
Лейкозы и беременность
Влияние на эмбрион и плод химио- и лучевой терапии
Цели и задачи санитарно-гигиенической профилактики злокачественных опухолей
Профилактика действия на людей физических канцерогенных факторов
Особенности проблемы химических канцерогенных веществ
Средства и методы выявления и оценки опасности химических канцерогенных факторов окружающей среды
Гигиеническое регламентирование химических канцерогенных агентов
Мониторинг химических канцерогенных агентов в окружающей среде
Технологические пути профилактики действия на людей химических канцерогенных веществ
Герметизация производства и улавливание канцерогенов из промышленных выбросов
Деканцерогенизация канцерогенных продуктов
Вопросы профилактики канцерогенных воздействий
Организация противораковой борьбы
Закономерности распространенности злокачественных новообразований
Динамика показателей онкологической заболеваемости
Смертность населения
Прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями
Методологические аспекты оценки деятельности онкологической службы
Показатели противораковой борьбы
Автоматизированные системы обработки онкологической информации
Выявление новообразований при ежегодной диспансеризации населения
Профилактические осмотры
Выделение групп высокого риска
Методы массового обследования населения
Анкетно-опросный метод
Использование автоматизированных систем обследования
Социально-экономические проблемы противораковой борьбы
Затраты на онкологию и экономическая эффективность противораковых мероприятий
Классификация злокачественных опухолей, определение клинических групп
Принципы диагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики опухолей пищеварительного тракта
Особенности рентгенодиагностики опухолей органов грудной клетки
Особенности рентгенодиагностики опухолей молочной железы
Особенности рентгенодиагностики опухолей женских половых органов
Особенности рентгенодиагностики опухолей мочевыделительной системы
Особенности рентгенодиагностики опухолей опорно-двигательного аппарата
Особенности рентгенодиагностики с помощью лимфографии
Радионуклидная диагностика злокачественных новообразований
Сцинтиграфия надпочечников, мягких тканей, щитовидной железы
Сцинтиграфия легких, головного мозга, вилочковой и слюнных желез
Ультразвуковая  диагностика
Частная эхографическая семиотика опухолей основных доступных локализаций
Цитоморфологическая диагностика
Термография
Иммунодиагностика
Выявление опухолевых маркеров в крови и других биологических жидкостях
Общие принципы эндоскопических исследований
Эзофагогастродуоденоскопия
Эндоскопическое исследование оперированного желудка, прямой кишки
Фиброколоноскопия
Эндоскопия верхних дыхательных путей
Бронхоскопия
Эндоскопия в онкогинекологии
Эндоскопия в онкоурологии
Медиастиноскопия
Парастернальная медиастинотомия
Торакоскопия, лапароскопия, диагностическая торакотомия
Принципы и методы лечения больных
Хирургическое лечение
Лучевое лечение
Физические и радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей
Радиотерапевтическая техника и методы облучения больного
Радиобиологическое планирование распределения дозы во времени
Химиотерапия
Классификация и отбор противоопухолевых препаратов
Виды химиотерапии опухолей, выбор цитостатиков
Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов
Комбинированная химиотерапия злокачественных новообразований
Дополнительная химиотерапия
Регионарная, локальная и комплексная химиотерапия опухолей
Общая характеристика и классификация осложнений химиотерапии опухолей
Основные синдромы осложнений при химиотерапии злокачественных опухолей
Факторы повышенного риска осложнений цитостатической терапии
Перспективы повышения эффективности химиотерапии
Гормонотерапия
Гормонотерапия рака молочной железы
Гормонотерапия рака рака предстательной железы
Гормонотерапия при карциноме эндометрия
Гормонотерапия рака почки, щитовидной железы, опухолей яичников
Гормонотерапия рака опухолей кроветворной и лимфатической ткани
Показания к применению и побочное действие препаратов гормонотерапии
Лечение больных раком пищевода
Лечение больных раком желудка
Лечение больных раком толстой кишки
Лечение больных раком молочной железы
Лечение больных раком шейки матки
Лечение больных раком тела матки
Лечение больных злокачественными опухолями яичников
Лечение рака легкого
Лечение злокачественной меланомы
Лечение злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата
Онкологическая помощь детям
Принципы рентгенологического исследования в детской онкологии
Радионуклидные исследования у детей
Лучевая терапия у детей
Химиотерапия опухолей у детей
Реабилитация онкологического больного
Психотерапевтические мероприятия онкологическим больным
Социально-трудовая реабилитация в онкологии
Выживаемость
Индивидуальный прогноз
Санитарно-просветительная работа
Пропаганда здорового образа жизни
Профилактика рака и профилактические осмотры населения
Характеристика отношения населения к возможности профилактики раковых заболеваний
Содержание программ санитарно-просветительной работы, охват групп населения
Методы и эффективность санитарно-просветительной работы

Согласно современным представлениям, процесс химического канцерогенеза (если считать изменения в организме от начала контакта с канцерогеном до клинического обнаружения опухоли) состоит из нескольких стадий. Первой стадией являются циркуляция канцерогена в организме и цепь его метаболических превращений. За последнее время доказано, что практически все канцерогены, прежде чем вызвать малигнизацию клеток, подвергаются в организме различным изменениям.
пути метаболической активации канцерогенов
12. Некоторые возможные пути метаболической активации канцерогенов.

Поэтому сформировалось понятие о поступающих в организм канцерогенах как «проканцерогенах», промежуточные метаболиты стали называть «проксимальными канцерогенами», а конечные канцерогенные метаболиты — «конечными канцерогенами». Иногда биотрансформация канцерогенов не требует участия ферментных систем (например, для некоторых алкилирующих соединений), но в большинстве случаев эти превращения происходят под действием ферментов, в первую очередь неспефицических многоцелевых оксидаз. Основные метаболизирующие системы сосредоточены в микросомах клеток, наиболее сильные — в микросомах печени, которые чаще всего используют для изучения метаболизма канцерогенов в опытах in vitro [Рубенчик Б. Л., 1977]. Известно, что ключевым ферментом микросом является цитохром Р-450. Однако недавно показано, что биотрансформация канцерогенов происходит и в ядерной оболочке. Для каждой группы канцерогенов обнаружены свои пути метаболизма. Это, как правило, две параллельно идущие цепи превращения : путь обезвреживания канцерогена и путь его метаболической активации с образованием канцерогенных метаболитов, вызывающих малигнизацию. Установлено, что в ходе метаболических превращений все канцерогены приобретают некоторые общие свойства; они становятся электрофильными соединениями, способными реагировать с нуклеофильными мишенями клеток, т. е. с биополимерами [Miller J., Miller Е., 1979] (рис. 12). Раньше считалось, например, что ПАУ не нуждаются в метаболической активации, но теперь эти представления опровергнуты. Для этих соединений, видимо, основным путем активации является образование диоловых эпоксидов.
Часть исследователей, однако, считают, что активация ПАУ происходит по свободнорадикальному механизму. Показано, что свободнорадикальные метаболиты также канцерогенны [Cavalieri Е. et al., 1977]. Путем обезвреживания ПАУ является, очевидно, образование фенолов, большинство которых не канцерогенно.
Из группы ароматических аминов наиболее изучен метаболизм 2-ацетиламинофлуорена (ААФ). Первым и наиболее важным звеном его активации является N-гидроксилирование. У животных, в организме которых не происходит этот процесс, например у морских свинок, ААФ опухолей не вызывает. Не вызывает он опухолей и при местном введении в органы, в которых не образуется N-гидроксиметаболит, например в молочную железу. Введение же N-гидрокси-ААФ в этих случаях приводит к бластомогенному эффекту.
Дальнейшим путем активации вслед за N-гидроксилированием является эстерификация ААФ с образованием сернокислых эфиров [Miller J., 1970]. Путем обезвреживания ААФ является С-гидроксилирование.
Предполагается, что N-гидроксилирование является путем активации и других ароматических аминов (производных нафталина и аминодифенила), а также аминоазосоединений. Эстерифицированные производные этих соединений значительно активнее связываются с белками и нуклеиновыми кислотами [Miller J., Miller Е., 1969].
Ряд ароматических аминов, как известно, вызывает опухоли мочевого пузыря. Предполагается, что индукция этих опухолей связана с тем, что канцерогенные метаболиты ароматических аминов в печени образуют неактивные конъюгаты с глюкуроновой кислотой, которые при выведении с мочой в мочевом пузыре разлагаются под действием Р-глюкуронидазы с освобождением активных метаболитов, воздействующих на эпителий.
Исследования НС показали, что у многих веществ этой группы главный путь метаболизма — гидроксилирование по а-С-углеродному атому с последующим деалкилированием и образованием диазоалканов или других алкилдиазониев. Последние высокореактивны и распадаются до газообразного азога и соответствующего алкилирующего катиона, являющегося, по всей видимости, «конечным» канцерогеном [Druckrey Н. et al., 1967]. Возможно также гидроксилирование в других положениях, например по Р- С-атому (так называемое в-окисление) или концевому атому (окисление). Ряд в-окисленных метаболитов оказались сильными канцерогенами [Okada Н., Hashimoto Y., 1974]. Часть НС (нитрозамиды) активируются без участия ферментных систем, вызывая опухоли на месте аппликации (метилнитрозомочевина).
В индукции опухолей некоторыми НС также принимает участие Р-глюкуронидаза.
За последние годы изучен метаболизм и ряда других канцерогенов (афлатоксина Bi, сафрола, винилхлорида и т. д.) и показано, что основным путем активации является ферментативное окисление. Так, канцерогенным метаболитом винилхлорида оказался хлорэтиленоксид.
Следует отметить, что для каждого канцерогена может быть, видимо, не один, а несколько путей метаболической активации, что подтверждается отмеченными выше данными по канцерогенности как диоловых эпоксидов, так и свободнорадикальных метаболитов ПАУ. При этом канцерогенностью может обладать не только конечный канцерогенный метаболит, но и ряд промежуточных. Так, показана канцерогенность N-гидрокси-ААФ в молочной железе крыс, где образование его сернокислых эфиров не происходит [Malejka-Giganti D. et al., 1977].Обезвреживанию при этом может подвергаться не только исходный канцероген, но и любой из промежуточных метаболитов.
Знание метаболизма дает возможность предварительно оценить соединения, включающие в себя радикалы канцерогенов. Так, при производственном контакте человека с прямыми красителями, синтезированными на основе бензидина и дианизидина, в моче рабочих были обнаружены исходные канцерогены. Это свидетельствовало о расщеплении прямых красителей в организме и о их возможной канцерогенной опасности. Аналогичным образом проводилась оценка канцерогенной опасности антиоксиданта N-фенил-2-нафтиламина (неозона D). Оказалось, что в организме его N-дефенилирование с освобождением 2-нафтиламина происходит лишь в очень малой степени и поэтому антиоксидант скорее всего не обладает бластомогенными свойствами. Это совпадает с результатами опытов на животных, показавшими отсутствие канцерогенности данного препарата.
Вторым важным направлением является активное воздействие на метаболизм канцерогенов для предотвращения образования активного метаболита и (или) ускорения обезвреживания канцерогенов. Это новое направление получило название «антиканцерогенеза». Антиканцерогенный эффект обнаружен в экспериментах на различных моделях химического канцерогенеза при применении активаторов и ингибиторов микросомальных ферментов и антиоксидантов, в особенности селена. Важное место среди этих веществ могут занять и ингибиторы в-глюкуронидазы, предотвращающие распад глюкуронидов метаболитов и освобождение канцерогенных соединений. Первые работы в этом направлении обнадеживают [Boyland Е. et al., 1965]. Важным направлением работ по антиканцерогенезу являются исследования по применению веществ, задерживающих эндогенный синтез. Ряд таких веществ, в частности витамин С, успешно испытан на животных.
Второй стадией канцерогенеза, следующей за метаболизмом канцерогенов, является связывание метаболитов с биологическим субстратом клеток-мишеней. Канцероген, попадая в клетку, связывается со всеми ее компонентами, начиная с клеточной мембраны и кончая органеллами цитоплазмы и ядром. Поэтому крайне важно выявить специфику в подобном взаимодействии, найти тот ключевой субстрат, связывание которого с канцерогеном и явится причиной малигнизации.
После открытия роли нуклеиновых кислот в передаче наследственных свойств наибольшее внимание стали уделять связыванию канцерогенов с этими компонентами клетки, в особенности с ДНК. Обнаружена высокая степень корреляции между канцерогенностью различных соединений и способностью к связыванию с ДНК [Ниberman Е., Sachs L., 1977]. Исследования на молекулярном уровне показали, что канцерогены реагируют с основаниями нуклеиновых кислот, и прежде всего с гуанином. Метилирование гуанина приводит к нарушению комплементарности пуриновых оснований в молекуле ДНК: вместо нормального сочетания оснований гуанин — цитозин образуется параметилированный гуанин — тимин. Поскольку тимин обычно сочетается с аденином, то изменения во второй нити молекулы ДНК приводят к образованию комплементарного к тимину аденина первой нити ДНК и в результате этих нарушений пара оснований гуанин — цитозин замещается на аденин — тимин. Такие грубые повреждения молекулы ДНК, касающиеся уже обеих ее нитей и поэтому исключающие репарацию, приводят к мутациям, т. е. нарушению генетического кода и уходу клетки из- под контроля гомеостатических систем организма, что завершается ее малигнизацией.
Наряду с ДНК некоторые канцерогены могут также алкилировать транспортные РНК, что может привести к искажению трансляции мРНК и нарушению синтеза белков с последующей малигнизацией клеток. Характерным для чувствительных к канцерогенезу тканей явилось замедление восстановления вызванных канцерогеном повреждений ДНК, приводившее к длительной персистенции алкилированных оснований, что могло вести к нарушению кодирования. Наиболее доказана такая персистенция для О6-метилгуанина [Лихачев А. Я., 1987]. Правда, полной корреляции между этой персистенцией и канцерогенным эффектом различных бластомогенных агентов установить не удалось. Это свидетельствует о том, что за малигнизацию могут быть ответственны и другие, еще не известные нам факторы.

Генетический фонд клетки, несмотря на его хрупкость, защищен мощным ферментным аппаратом, обеспечивающим репарацию (восстановление) ДНК. С помощью эндо- и экзонуклеаз, щелочных фосфатаз и ДНК-полимераз клеткам удается «вырезать» измененные нуклеотиды и за счет соответствующих комплементарных участков второй нити ДНК (если она не повреждена) воссоздать исходную генетически запрограммированную нуклеотидную последовательность поврежденной нити.
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что практически все известные канцерогены индуцируют в клетках репаративный синтез ДНК [Виленчик М. М., 1977]. Интенсивность репараций коррелирует с канцерогенным потенциалом химического соединения. Значение для канцерогенеза повреждения генетического аппарата клетки и нарушений репаративного синтеза ДНК является достаточно солидным основанием для признания мутационной концепции рака. Дополнительной аргументацией могут также служить данные о том, что почти все канцерогены обладают мутагенной активностью и что она характерна для всех без исключения электрофильных канцерогенных метаболитов. Следует, однако, отметить, что в ряду канцерогенов, не обладающих мутагенными свойствами, оказались такие важные соединения, как гормоны, некоторые металлы, минералы (асбест), пластмассы и т. д. Очевидно, для этих соединений ведущим в канцерогенном эффекте является не индукция мутаций, а отбор уже существующих мутированный клонов, нарушение систем регуляции гомеостаза, создание условий для депонирования эндогенных бластомогенов и т. п. Возможно, результатом взаимодействия канцерогенов с клеткой являются не мутации, а эпигенетические изменения [Оленов Ю. М., 1967], которые также могут вести к наследованию измененных свойств [Chu Е. et al., 1977]. В эпигеномном механизме большое значение придается взаимодействию канцерогенов с РНК, белками и мембранами клеток [Шапот В. С., 1975].



 
« Общая анестезия и местноанестезирующие средства   Опухоли и кисты грудной полости у детей »