Начало >> Статьи >> Архивы >> Общая онкология

Метаболизм канцерогенных веществ в организме - Общая онкология

Оглавление
Общая онкология
Эпидемиология опухолей
Противораковая борьба
Многостадийность процесса канцерогенеза
Метаболизм канцерогенных веществ в организме
Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами
Репарация повреждений ДНК, вызванных канцерогенными веществами
Молекулярногенетические механизмы многостадийного канцерогенеза
Связь онкогенов семейства ras с неоплазмами человека и животных
Активные онкогены в неоплазмах животных, индуцированных канцерогенными веществами
Активные онкогены и многостадийный канцерогенез
Возможные механизмы действия онкобелков
Факторы внутренней среды организма и канцерогенез
Канцерогенные агенты и механизмы их действия
Характеристика канцерогенного действия химических соединений
Онкогенное действие полимерных материалов
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ
Молекулярно-биологические механизмы действия химических канцерогенов
Физические канцерогенные агенты
Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей
Роль травмы в развитии опухолей
Биологические канцерогенные агенты
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
РНК-coдержащие онкогенные вирусы
Молекулярный механизм трансформации клеток онкогенными вирусами
Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей
Химические канцерогенные вещества в окружающей человека среде
О соотношении роли природных и антропогенных источников ПАУ
Первичные и вторичные источники ПАУ
Вопросы циркуляции и самообезврвживания канцерогенных ПАУ в окружающей среде
Канцерогенные нитрозосоединения
Канцерогенные микотоксины и другие факторы
Физические канцерогенные агенты окружающей человека среды
Модифицирующие факторы канцерогенеза
Профессиональные опухоли
Онкологические заболевания, обусловленные диагностическими и терапевтическими воздействиями
Заболеваемость злокачественными опухолями, обусловленная факторами быта
Косвенные канцерогенные воздействия
Роль «стиля жизни» в канцерогенезе
Влияние внутренней среды организма  на возникновение и развитие опухолей
Синдром канкрофилии
Канкрофилия и рак
Возраст и рак
Конституция, ожирение и рак
Сахарный диабет, атеросклероз и рак
Факторы питания, ограниченная физическая активность и рак
Функционирование системы иммунитета, психосоматические факторы, система свертывания крови и рак
Половые различия в развитии рака
Факторы риска, метаболическая эпидемиология рака
Патогенетические варианты течения, воздействия на внутреннюю среду для профилактики и лечения
Паранеопластические синдромы
Наследственная предрасположенность к раку
Наследственные болезни иммунитета
Наследственные болезни иммунитета заболевания нервной системы
Наследственные болезни репродуктивной и эндокринной системы
Наследственные болезни пищеварительной и мочевыводящей системы
Наследственные болезни сосудов, костей, легких
Наследственные поражение кожи и ее придатков
Наследственные поражения нарушения лимфо- и гемопоэза, обмена веществ
Наследственные множественные поражения, ненаследственные опухоли
Прогрессия и метастазирование опухоли
Влияние опухоли на метастазы
О противометастатической сопротивляемости организма
Стресс и метастазирование
Иммунология метастазирования
Гематогенное метастазирование
Морфология опухолевого роста
Ультраструктура опухолевых клеток
Гистохимия, тканеспецифические маркеры опухолей
Кинетика клеточных популяций опухоли
Механизмы инвазии опухолевых клеток
Метастазирование опухолей
Номенклатура опухолей
Классификация опухолей
Понятие о «раннем» раке
Основные задачи и методы работы патоморфолога в онкологии
Решение вопросов биологического порядка на онкологическом материале
Соотношение патогистологического и цитологического методов исследования в морфологической диагностике
Современные представления о предраке
Экспериментальные и статистические исследования предрака
Злокачественные опухоли и беременность
Рак шейки матки и беременность
Рак матки, яичников и беременность
Рак молочной железы и беременность
Рак щитовидной железы, головного мозга, лимфогранулематоз и беременность
Рак легкого и беременность
Рак толстой кишки и беременность
Рак почки, надпочечников и беременность
Саркомы и беременность
Злокачественная меланома кожи и беременность
Лейкозы и беременность
Влияние на эмбрион и плод химио- и лучевой терапии
Цели и задачи санитарно-гигиенической профилактики злокачественных опухолей
Профилактика действия на людей физических канцерогенных факторов
Особенности проблемы химических канцерогенных веществ
Средства и методы выявления и оценки опасности химических канцерогенных факторов окружающей среды
Гигиеническое регламентирование химических канцерогенных агентов
Мониторинг химических канцерогенных агентов в окружающей среде
Технологические пути профилактики действия на людей химических канцерогенных веществ
Герметизация производства и улавливание канцерогенов из промышленных выбросов
Деканцерогенизация канцерогенных продуктов
Вопросы профилактики канцерогенных воздействий
Организация противораковой борьбы
Закономерности распространенности злокачественных новообразований
Динамика показателей онкологической заболеваемости
Смертность населения
Прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями
Методологические аспекты оценки деятельности онкологической службы
Показатели противораковой борьбы
Автоматизированные системы обработки онкологической информации
Выявление новообразований при ежегодной диспансеризации населения
Профилактические осмотры
Выделение групп высокого риска
Методы массового обследования населения
Анкетно-опросный метод
Использование автоматизированных систем обследования
Социально-экономические проблемы противораковой борьбы
Затраты на онкологию и экономическая эффективность противораковых мероприятий
Классификация злокачественных опухолей, определение клинических групп
Принципы диагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики опухолей пищеварительного тракта
Особенности рентгенодиагностики опухолей органов грудной клетки
Особенности рентгенодиагностики опухолей молочной железы
Особенности рентгенодиагностики опухолей женских половых органов
Особенности рентгенодиагностики опухолей мочевыделительной системы
Особенности рентгенодиагностики опухолей опорно-двигательного аппарата
Особенности рентгенодиагностики с помощью лимфографии
Радионуклидная диагностика злокачественных новообразований
Сцинтиграфия надпочечников, мягких тканей, щитовидной железы
Сцинтиграфия легких, головного мозга, вилочковой и слюнных желез
Ультразвуковая  диагностика
Частная эхографическая семиотика опухолей основных доступных локализаций
Цитоморфологическая диагностика
Термография
Иммунодиагностика
Выявление опухолевых маркеров в крови и других биологических жидкостях
Общие принципы эндоскопических исследований
Эзофагогастродуоденоскопия
Эндоскопическое исследование оперированного желудка, прямой кишки
Фиброколоноскопия
Эндоскопия верхних дыхательных путей
Бронхоскопия
Эндоскопия в онкогинекологии
Эндоскопия в онкоурологии
Медиастиноскопия
Парастернальная медиастинотомия
Торакоскопия, лапароскопия, диагностическая торакотомия
Принципы и методы лечения больных
Хирургическое лечение
Лучевое лечение
Физические и радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей
Радиотерапевтическая техника и методы облучения больного
Радиобиологическое планирование распределения дозы во времени
Химиотерапия
Классификация и отбор противоопухолевых препаратов
Виды химиотерапии опухолей, выбор цитостатиков
Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов
Комбинированная химиотерапия злокачественных новообразований
Дополнительная химиотерапия
Регионарная, локальная и комплексная химиотерапия опухолей
Общая характеристика и классификация осложнений химиотерапии опухолей
Основные синдромы осложнений при химиотерапии злокачественных опухолей
Факторы повышенного риска осложнений цитостатической терапии
Перспективы повышения эффективности химиотерапии
Гормонотерапия
Гормонотерапия рака молочной железы
Гормонотерапия рака рака предстательной железы
Гормонотерапия при карциноме эндометрия
Гормонотерапия рака почки, щитовидной железы, опухолей яичников
Гормонотерапия рака опухолей кроветворной и лимфатической ткани
Показания к применению и побочное действие препаратов гормонотерапии
Лечение больных раком пищевода
Лечение больных раком желудка
Лечение больных раком толстой кишки
Лечение больных раком молочной железы
Лечение больных раком шейки матки
Лечение больных раком тела матки
Лечение больных злокачественными опухолями яичников
Лечение рака легкого
Лечение злокачественной меланомы
Лечение злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата
Онкологическая помощь детям
Принципы рентгенологического исследования в детской онкологии
Радионуклидные исследования у детей
Лучевая терапия у детей
Химиотерапия опухолей у детей
Реабилитация онкологического больного
Психотерапевтические мероприятия онкологическим больным
Социально-трудовая реабилитация в онкологии
Выживаемость
Индивидуальный прогноз
Санитарно-просветительная работа
Пропаганда здорового образа жизни
Профилактика рака и профилактические осмотры населения
Характеристика отношения населения к возможности профилактики раковых заболеваний
Содержание программ санитарно-просветительной работы, охват групп населения
Методы и эффективность санитарно-просветительной работы

За небольшим исключением, канцерогенные вещества сами по себе неактивны. Под воздействием ферментных систем организма они превращаются либо в токсические, либо в биологически инертные, либо в канцерогенные или мутагенные метаболиты. Так называемые «канцерогены прямого действия» претерпевают в организме различные превращения без участия ферментных систем, однако последние могут значительно увеличивать скорость их метаболизма и влиять на его направленность.
Согласно гипотезе, предложенной Е. Miller и J. Miller еще в 1966 г., канцерогенность того или иного соединения обусловлена образованием из него высокореакционноспособных электрофильных метаболитов и их взаимодействием с нуклеофильными центрами клеточных мишеней, в первую очередь с ДНК. Последующие исследования, проведенные с использованием многочисленных канцерогенных веществ из различных химических классов, подтверждают в целом справедливость этой гипотезы, хотя и известны исключения.
В зависимости от принадлежности канцерогенного агента к тому или иному классу химических соединений пути метаболизма и конечный метаболит, непосредственно взаимодействующий с клеточными рецепторами, естественно, будут различными. Здесь будут рассмотрены пути метаболизма наиболее распространенных канцерогенов.
В последнее время раскрыты многие пути метаболизма канцерогенных агентов, в том числе и ПАУ, охарактеризованы их основные активные метаболиты; в наибольшей мере изучен метаболизм БП.
На первом этапе при участии микросомальной цитохром-р-450-зависимой монооксигеназной системы БП превращается в тот или иной арен-оксид. Арен-оксиды могут, в свою очередь, превращаться спонтанно в соответствующие фенолы или под воздействием микросомальной эпоксидги-дрооксилазы — в дигидродиолы. Они могут подвергаться последующему окислению с участием цитохром-р-450- зависимых монооксигеназ и образуют соответствующие диол-эпоксиды.
Диол-эпоксиды, образующиеся в «бэй-области» ПАУ, скорее всего и являются их конечными канцерогенными метаболитами [IARC Monographs, 1983].
Важным фактом является то, что мутагенный эффект ПАУ определяют, очевидно, иные метаболиты, нежели их канцерогенный эффект [Турусов В. С., Кобляков В. А., 1986]. Наверное, это лишь частный случай несовпадения конечных мутагенных и канцерогенных метаболитов тех или иных химических агентов. Это находит реальное отражение в весьма противоречивых результатах испытаний различных веществ на канцерогенность в краткосрочных тестах, основанных на выявлении их мутагенности, с результатами хронических экспериментов на животных, в которых проверяется их канцерогенная активность [Johnson F., Snell М., 1986].

Большинство метаболитов канцерогенных ароматических аминов (АА) представляет собой фенольные производные. Они тоже образуются с участием цитохром-р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Эти метаболиты могут образовывать сульфаты или глюкурониды и в таком виде экскретироваться из организма. С другой стороны, фенольные производные являются промежуточными канцерогенными метаболитами АА, из которых образуются, в свою очередь, конечные электрофильные канцерогенные метаболиты под воздействием таких ферментных систем организма, как сульфотрансфераза, N, О-ацетилтрансфераза или деацетилаза [Singer В., Grunberger D., 1983].
Алкилирующие   канцерогенные агенты — N-нитрозосоединения, диалкилгидразины и некоторые другие соединения сразу после введения равномерно распределяются в организме. Поэтому нитрозамиды, в частности, алкилнитрозомочевины, которые не требуют для своего распада метаболического активирования, реагируют при внутривенном введении практически в одинаковой степени с макромолекулами в различных тканях.
Метаболизм нитрозаминов происходит главным образом в печени. В других органах, а именно: в почках, селезенке, кишечнике и поджелудочной железе — эти вещества метаболизируются в меньшей степени [Margison O’Connor P., 1979].
Первым этапом на пути образования канцерогенных метаболитов нитрозаминов является гидроксилирование а- углеродного атома, катализируемое цитохром-р-450-зависимой монооксигеназой.
В дальнейшем М-гидроксиалкил-N- алкилнитрозамины, как высокореактивные и нестойкие продукты, разрушаются спонтанно с образованием алкилкарбониевого иона [Margison G., O’Connor Р., 1979]. Хотя нитрозосоединения и используются для приготовления диазоалканов, оказалось, однако, что они, вопреки известным предположениям, не являются промежуточными метаболитами нитрозосоединений. Это было показано в опытах с дейтерированными ДМНА, МННГ и ДЭНА, которые в результате метаболизма высвобождали интактную алкильную группу, а это было бы невозможно, если бы промежуточным метаболитом был диазоалкан. Такой же вывод позволил сделать эксперимент, в котором животным вводили смесь 3Н-НММ и 14С-НММ и где было найдено, что первоначальное соотношение активностей этих нуклидов сохранялось в конечных продуктах реакции.
Есть, однако, доказательства, что клеточные мишени метилируются не метилкарбониевыми ионами, а предшествующими им в процессе метаболизма НС высокореактивными электрофильными производными: метилдиазониевым ионом или метилдиазогидроксидом [Корсаков М. В. и др., 1987].
Помимо алкилирования, НС производят и другие повреждения в биологических субстратах. Так, соответствующие агенты могут осуществлять реакции карбамоилирования, гуанидирования и вызывать поперечные сшивки ДНК. Хотя биологическое значение этих реакций изучено значительно меньше, чем алкилирование, нельзя исключить их роль в повреждающем действии НС, в том числе и в канцерогенном эффекте [Margison G., O’Connor P., 1979].
Значительно менее изучен метаболизм высших алкил- и циклических нитрозаминов, и сведения о них нередко противоречивы.
Многие из них превращаются в простые алкилирующие метаболиты, но возможны и другие превращения с образованием циклических аддуктов [The Role of Cyclic..., 1986]. Эти особенности метаболизма, возможно, и определяют разнообразие их биологического действия, которое, однако, еще недостаточно изучено.
Метаболизм иного алкилирующего агента — симметричного диметилгидразина (ДМГ) — представлен на рис. 8. Метаболизм ДМГ может проходить с образованием метилдиазогидроксида, который превращается в метилкарбониевый ион (путь I) или с образованием метилдиимина, из которого может образоваться, в свою очередь, метальный радикал (путь II). Эти конечные метаболиты ДМГ существенно различаются по реакционной способности. Метилирование ДНК и канцерогенез определяются ходом метаболизма ДМГ по пути I [Пожарисский К. М. и др., 1979].
Таким образом, краткое рассмотрение особенностей метаболизма основных классов канцерогенных веществ показывает сложность и многоплановость этих процессов. Во многих случаях затруднительно выявить метаболиты, которые определяют биологический эффект канцерогена.
Ввиду ограниченности объема мы не приводим сведения о метаболизме иных известных канцерогенов, таких как винил-галиды, альдегиды, эпоксиды и ряд других соединений. Эти сведения можно найти в ряде современных монографий [например, Singer В., Grunberger D., 1983].



 
« Общая анестезия и местноанестезирующие средства   Опухоли и кисты грудной полости у детей »