Начало >> Статьи >> Архивы >> Общая онкология

Репарация повреждений ДНК, вызванных канцерогенными веществами - Общая онкология

Оглавление
Общая онкология
Эпидемиология опухолей
Противораковая борьба
Многостадийность процесса канцерогенеза
Метаболизм канцерогенных веществ в организме
Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами
Репарация повреждений ДНК, вызванных канцерогенными веществами
Молекулярногенетические механизмы многостадийного канцерогенеза
Связь онкогенов семейства ras с неоплазмами человека и животных
Активные онкогены в неоплазмах животных, индуцированных канцерогенными веществами
Активные онкогены и многостадийный канцерогенез
Возможные механизмы действия онкобелков
Факторы внутренней среды организма и канцерогенез
Канцерогенные агенты и механизмы их действия
Характеристика канцерогенного действия химических соединений
Онкогенное действие полимерных материалов
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ
Молекулярно-биологические механизмы действия химических канцерогенов
Физические канцерогенные агенты
Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей
Роль травмы в развитии опухолей
Биологические канцерогенные агенты
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
РНК-coдержащие онкогенные вирусы
Молекулярный механизм трансформации клеток онкогенными вирусами
Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей
Химические канцерогенные вещества в окружающей человека среде
О соотношении роли природных и антропогенных источников ПАУ
Первичные и вторичные источники ПАУ
Вопросы циркуляции и самообезврвживания канцерогенных ПАУ в окружающей среде
Канцерогенные нитрозосоединения
Канцерогенные микотоксины и другие факторы
Физические канцерогенные агенты окружающей человека среды
Модифицирующие факторы канцерогенеза
Профессиональные опухоли
Онкологические заболевания, обусловленные диагностическими и терапевтическими воздействиями
Заболеваемость злокачественными опухолями, обусловленная факторами быта
Косвенные канцерогенные воздействия
Роль «стиля жизни» в канцерогенезе
Влияние внутренней среды организма  на возникновение и развитие опухолей
Синдром канкрофилии
Канкрофилия и рак
Возраст и рак
Конституция, ожирение и рак
Сахарный диабет, атеросклероз и рак
Факторы питания, ограниченная физическая активность и рак
Функционирование системы иммунитета, психосоматические факторы, система свертывания крови и рак
Половые различия в развитии рака
Факторы риска, метаболическая эпидемиология рака
Патогенетические варианты течения, воздействия на внутреннюю среду для профилактики и лечения
Паранеопластические синдромы
Наследственная предрасположенность к раку
Наследственные болезни иммунитета
Наследственные болезни иммунитета заболевания нервной системы
Наследственные болезни репродуктивной и эндокринной системы
Наследственные болезни пищеварительной и мочевыводящей системы
Наследственные болезни сосудов, костей, легких
Наследственные поражение кожи и ее придатков
Наследственные поражения нарушения лимфо- и гемопоэза, обмена веществ
Наследственные множественные поражения, ненаследственные опухоли
Прогрессия и метастазирование опухоли
Влияние опухоли на метастазы
О противометастатической сопротивляемости организма
Стресс и метастазирование
Иммунология метастазирования
Гематогенное метастазирование
Морфология опухолевого роста
Ультраструктура опухолевых клеток
Гистохимия, тканеспецифические маркеры опухолей
Кинетика клеточных популяций опухоли
Механизмы инвазии опухолевых клеток
Метастазирование опухолей
Номенклатура опухолей
Классификация опухолей
Понятие о «раннем» раке
Основные задачи и методы работы патоморфолога в онкологии
Решение вопросов биологического порядка на онкологическом материале
Соотношение патогистологического и цитологического методов исследования в морфологической диагностике
Современные представления о предраке
Экспериментальные и статистические исследования предрака
Злокачественные опухоли и беременность
Рак шейки матки и беременность
Рак матки, яичников и беременность
Рак молочной железы и беременность
Рак щитовидной железы, головного мозга, лимфогранулематоз и беременность
Рак легкого и беременность
Рак толстой кишки и беременность
Рак почки, надпочечников и беременность
Саркомы и беременность
Злокачественная меланома кожи и беременность
Лейкозы и беременность
Влияние на эмбрион и плод химио- и лучевой терапии
Цели и задачи санитарно-гигиенической профилактики злокачественных опухолей
Профилактика действия на людей физических канцерогенных факторов
Особенности проблемы химических канцерогенных веществ
Средства и методы выявления и оценки опасности химических канцерогенных факторов окружающей среды
Гигиеническое регламентирование химических канцерогенных агентов
Мониторинг химических канцерогенных агентов в окружающей среде
Технологические пути профилактики действия на людей химических канцерогенных веществ
Герметизация производства и улавливание канцерогенов из промышленных выбросов
Деканцерогенизация канцерогенных продуктов
Вопросы профилактики канцерогенных воздействий
Организация противораковой борьбы
Закономерности распространенности злокачественных новообразований
Динамика показателей онкологической заболеваемости
Смертность населения
Прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями
Методологические аспекты оценки деятельности онкологической службы
Показатели противораковой борьбы
Автоматизированные системы обработки онкологической информации
Выявление новообразований при ежегодной диспансеризации населения
Профилактические осмотры
Выделение групп высокого риска
Методы массового обследования населения
Анкетно-опросный метод
Использование автоматизированных систем обследования
Социально-экономические проблемы противораковой борьбы
Затраты на онкологию и экономическая эффективность противораковых мероприятий
Классификация злокачественных опухолей, определение клинических групп
Принципы диагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики опухолей пищеварительного тракта
Особенности рентгенодиагностики опухолей органов грудной клетки
Особенности рентгенодиагностики опухолей молочной железы
Особенности рентгенодиагностики опухолей женских половых органов
Особенности рентгенодиагностики опухолей мочевыделительной системы
Особенности рентгенодиагностики опухолей опорно-двигательного аппарата
Особенности рентгенодиагностики с помощью лимфографии
Радионуклидная диагностика злокачественных новообразований
Сцинтиграфия надпочечников, мягких тканей, щитовидной железы
Сцинтиграфия легких, головного мозга, вилочковой и слюнных желез
Ультразвуковая  диагностика
Частная эхографическая семиотика опухолей основных доступных локализаций
Цитоморфологическая диагностика
Термография
Иммунодиагностика
Выявление опухолевых маркеров в крови и других биологических жидкостях
Общие принципы эндоскопических исследований
Эзофагогастродуоденоскопия
Эндоскопическое исследование оперированного желудка, прямой кишки
Фиброколоноскопия
Эндоскопия верхних дыхательных путей
Бронхоскопия
Эндоскопия в онкогинекологии
Эндоскопия в онкоурологии
Медиастиноскопия
Парастернальная медиастинотомия
Торакоскопия, лапароскопия, диагностическая торакотомия
Принципы и методы лечения больных
Хирургическое лечение
Лучевое лечение
Физические и радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей
Радиотерапевтическая техника и методы облучения больного
Радиобиологическое планирование распределения дозы во времени
Химиотерапия
Классификация и отбор противоопухолевых препаратов
Виды химиотерапии опухолей, выбор цитостатиков
Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов
Комбинированная химиотерапия злокачественных новообразований
Дополнительная химиотерапия
Регионарная, локальная и комплексная химиотерапия опухолей
Общая характеристика и классификация осложнений химиотерапии опухолей
Основные синдромы осложнений при химиотерапии злокачественных опухолей
Факторы повышенного риска осложнений цитостатической терапии
Перспективы повышения эффективности химиотерапии
Гормонотерапия
Гормонотерапия рака молочной железы
Гормонотерапия рака рака предстательной железы
Гормонотерапия при карциноме эндометрия
Гормонотерапия рака почки, щитовидной железы, опухолей яичников
Гормонотерапия рака опухолей кроветворной и лимфатической ткани
Показания к применению и побочное действие препаратов гормонотерапии
Лечение больных раком пищевода
Лечение больных раком желудка
Лечение больных раком толстой кишки
Лечение больных раком молочной железы
Лечение больных раком шейки матки
Лечение больных раком тела матки
Лечение больных злокачественными опухолями яичников
Лечение рака легкого
Лечение злокачественной меланомы
Лечение злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата
Онкологическая помощь детям
Принципы рентгенологического исследования в детской онкологии
Радионуклидные исследования у детей
Лучевая терапия у детей
Химиотерапия опухолей у детей
Реабилитация онкологического больного
Психотерапевтические мероприятия онкологическим больным
Социально-трудовая реабилитация в онкологии
Выживаемость
Индивидуальный прогноз
Санитарно-просветительная работа
Пропаганда здорового образа жизни
Профилактика рака и профилактические осмотры населения
Характеристика отношения населения к возможности профилактики раковых заболеваний
Содержание программ санитарно-просветительной работы, охват групп населения
Методы и эффективность санитарно-просветительной работы

РЕПАРАЦИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ ДНК, ВЫЗВАННЫХ КАНЦЕРОГЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ,
И ЕЕ РОЛЬ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

Мы кратко рассмотрели метаболизм канцерогенных веществ в биологических системах и их взаимодействие с клеточным геномом. Важность изучения этих явлений очевидна, поскольку в свете молекулярно-генетической теории злокачественных опухолей и концепции онкогенов многие нарушения структуры или функционирования генома, вызываемые разнообразными канцерогенными факторами химической и физической природы, могут явиться причиной возникновения трансформированных клеток. Канцерогены производят генетические повреждения на уровне гена (амплификации генов, реаранжировки, нарушения физиологического метилирования ДНК и активирование протоонкогенов) и хромосомы (хромосомные аберрации, анэуплоидность). Наиболее аргументированной с современных позиций является концепция онкогенов, утверждающая, что возникновение клеток со специфически измененным генотипом происходит в результате индуцируемых канцерогенами точковых мутаций. В действительности, практически все известные канцерогенные вещества обладают мутагенным эффектом. В свою очередь, подавляющее большинство мутагенных веществ обладает канцерогенной активностью. Весомым аргументом,свидетельствующим о ключевой роли мутации в превращении нормальной клетки в опухолевую, служат данные о том, что замена лишь одного нуклеотида в протоонкогенах человека и животных может вызвать их функционирование как онкогенов и в ряде случаев последующую злокачественную трансформацию клеток [Singer В., Grunberger D., 1983].
Среди различных классов канцерогенных агентов распространенными и представляющими реальную опасность для человека являются НС и ряд других алкилирующих веществ [Bartsch Н., Montesano R., 1984]. Из всех вызываемых ими повреждений ДНК наибольшее внимание привлекает образование 06-алкилгуанина, поскольку в процессе синтеза ДНК он может образовывать пару с тимином вместо цитозина, который является комплементарным для гуанина. Это, в свою очередь, может явиться причиной мутаций, что и было экспериментально подтверждено. Появление 04-метил- тимина в реплицирующейся ДНК приводит к образованию пары с гуанином, не комплементарной для родительского пиримидина — тимина, и тоже вызывает появление мутантов [Лихачев А. Я., 1987]. Этот обнаруженный в последние годы молекулярный механизм мутагенного действия алкилирующих агентов служит серьезным экспериментальным обоснованием роли точковых мутаций как одного из ключевых явлений, рассматриваемых молекулярно-генетической теорией рака.
Наконец, следует заметить, что и противоопухолевое действие цитостатиков — хлорэтильных производных нитрозомочевины, таких как 1,3-бис-(2- х лорэтил)-1 -нитрозомочевина, 1 -(2- хлорэтил) - 3 - циклогексил - 1 - нитрозомочевина, 1 -(2-хлорэтил) - 3 - (4 - метил) - циклогексил-1 -нитрозомочевина, тоже осуществляется посредством алкилирования ими О6 атома гуанина в ДНК [The Role of Cyclic..., 1986].
Меньше изучены возможные механизмы канцерогенного действия иных классов химических соединений, что можно объяснить большим разнообразием и сложностью повреждений, которые они вызывают в клетке. Их аддукты с основаниями ДНК могут стать причиной мутаций типа сдвига рамки считывания в результате вызываемых ими изменений конформации ДНК или посредством иных механизмов [Singer В., Grunberger D., 1983].
Однако хорошо известно, что контакт организма с безусловно канцерогенными агентами и повреждения, производимые ими в геноме, далеко не всегда приводят к возникновению злокачественных новообразований. Клетка обладает сложной системой репарации повреждений ДНК, вызываемых самыми разнообразными агентами как химической, так и физической природы, в том числе и канцерогенами [Лихачев А. Я., 1987]. Очевидно, эффективное функционирование этой системы и обеспечивает возможность сохранения нормального генотипа клетки, несмотря на постоянное воздействие канцерогенных факторов.
В последнее время интенсивно изучаются молекулярные механизмы репарации повреждений ДНК, вызываемых канцерогенными агентами разной природы.

Наиболее полно изучены механизмы репарации повреждений ДНК, вызванных НС и иными, сходными по характеру взаимодействия с ней, алкилирующими канцерогенами. Оказалось, что у млекопитающих механизмы репарации ДНК принципиально такие же, как и в бактериальных системах. В то же время клетки относительно долго живущих видов, например человека, имеют более эффективную систему репарации ДНК, чем, например, клетки соответствующих тканей мышей и крыс [Лихачев А. Я., 1987; Мопtesano R. et al., 1985].
Важным этапом репарации оснований ДНК, алкилированных у атомов азота, является их вырезание (эксцизия). Ферменты, производящие эксцизию, подразделяются на две основные группы: гликозилазы, разрезающие связь соответствующего основания с дезоксирибозой, и нуклеазы, которые разрезают цепь ДНК путем расщепления фосфодиэстеразной связи, примыкающей к поврежденному участку. После этого экзонуклеазы вырезают апуриновый (или апиримидиновый) участок. В последующем ДНК-полимеразы заполняют образующийся в цепи ДНК разрыв соответствующим дезоксинуклеотидом, комплементарным таковому в противоположной цепи. И, наконец, целостность фосфатной цепи ДНК восстанавливает полинуклеотидлигаза [Лихачев А. Я., 1987].
Репарация 06-меГ осуществляется посредством совсем иного механизма: его метальная группа переносится на цистеиновый остаток фермента О6- алкилгуанин -ДНК - алкилтрансферазы (АТ) [Лихачев А. Я., 1987], в результате чего в этом ферменте образуется S-метилцистеин.
При такой репарации в ДНК высвобождается гуанин, и ее целостность не нарушается. В отличие от многих других ферментных систем, АТ не регенерирует после переноса метильной группы [Лихачев А. Я., 1987]. Больше всего этого фермента содержится в клетках, характеризующихся наивысшей эффективностью репарации О6-меГ.
Аналогично осуществляется репарация ряда иных 06-алкилгуанинов ДНК, хотя и с меньшей эффективностью. Однако АТ не участвует в репарации других метилированных или этилированных оснований ДНК, а также О-меГ в метилированной РНК. Репарация 04-алкилтимина в ДНК осуществляется, очевидно, иным ферментом, специфичным для этого аддукта, но посредством такого же механизма. Принципиально таков же механизм репарации метальных групп фосфатной цепи ДНК [Лихачев А. Я., 1987; Мопtesano R. et al., 1985].
Из сказанного видно, что, поскольку удаление из ДНК 06-алкилгуанина и 04-алкилтимина, скорее всего и определяющих мутагенный и канцерогенный эффекты этих агентов, происходит без репарационного синтеза ДНК, то об активности такой репарации можно судить либо по увеличению содержания в ней гуанина (или, соответственно, по снижению концентрации соответствующего алкилированного основания), либо по образованию в ферменте репарации S-алкилцистеина. Следовательно, интенсивность внепланового синтеза ДНК, которую обычно оценивают по включению в нее меченого тимидина, может быть использована при воздействии алкилирующих aгентов лишь как мера репарации повреждений ДНК, не имеющих прямого отношения к процессам мутагенеза, канцерогенеза, а также их противоопухолевого эффекта.
Следует отметить, что устойчивость опухолевых клеток к цитостатическому действию хлорэтилмочевин в большой степени зависит от активности АТ: удаляя хлорэтильных группу 06-атома гуанина, этот фермент предотвращает образование сшивок и, следовательно, цитостатический эффект [The Role of Cyclic..., 1986].
Значительно меньше известно о механизмах репарации ДНК, модифицированной канцерогенами, относящимися к иным химическим классам. До сих пор не охарактеризованы ферментные системы, которые производят репарацию вызванных ими повреждений ДНК. Очевидно, что вызываемые этими агентами изменения конформации ДНК узнаются и удаляются более сложной нуклеолитической системой, чем при ее повреждении простыми алкилирующими агентами. Скорее всего, эта система аналогична той, которая инициирует удаление из ДНК пиримидиновых димеров — продуктов ультрафиолетового облучения, когда при репарации каждого из димеров удаляется несколько десятков соседних нуклеотидов. Сложность изучения репарации ДНК состоит и в том, что эти канцерогенные соединения могут превращаться во множество реактивных метаболитов, способных связываться с различными компонентами ДНК и образовывать разнообразные аддукты, которые могут быть или не быть субстратами для ферментов репарации [Singer В., Grunberger D., 1983].
Таким образом, анализ экспериментальных наблюдений свидетельствует об отчетливой корреляции между образованием и репарацией тex или иных модификаций ДНК, вызываемых химическими агентами, с одной стороны, и их мутагенными и канцерогенными потенциями — с другой, лишь в отношении монофункциональных алкилирующих соединений. Мы еще мало знаем о том, какие именно повреждения ДНК обусловливают мутацию и какие — злокачественную трансформацию клетки. Установление их природы можно отнести к одной из первостепенных задач теоретической онкологии. Это, в свою очередь, будет стимулировать изучение механизмов репарации ДНК — процесса, обеспечивающего нормальное функционирование клетки. Знание сущности этого процесса, помимо очевидного теоретического значения, может найти и практическое применение. Уже сейчас в тестах in vitro, на основании измерения эффективности репарационного синтеза ДНК или, при воздействии НС, активности АТ, осуществляется отбор групп риска среди лиц, имеющих контакт с канцерогенами. Все это, а также реальная возможность изменять эффективность репарации ДНК с помощью экзогенных воздействий [Лихачев А. Я., 1987] создают предпосылки для выработки научно обоснованных подходов к первичной профилактике злокачественных новообразований и повышению эффективности химиотерапии.



 
« Общая анестезия и местноанестезирующие средства   Опухоли и кисты грудной полости у детей »