Начало >> Статьи >> Архивы >> Общая онкология

Молекулярногенетические механизмы многостадийного канцерогенеза - Общая онкология

Оглавление
Общая онкология
Эпидемиология опухолей
Противораковая борьба
Многостадийность процесса канцерогенеза
Метаболизм канцерогенных веществ в организме
Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами
Репарация повреждений ДНК, вызванных канцерогенными веществами
Молекулярногенетические механизмы многостадийного канцерогенеза
Связь онкогенов семейства ras с неоплазмами человека и животных
Активные онкогены в неоплазмах животных, индуцированных канцерогенными веществами
Активные онкогены и многостадийный канцерогенез
Возможные механизмы действия онкобелков
Факторы внутренней среды организма и канцерогенез
Канцерогенные агенты и механизмы их действия
Характеристика канцерогенного действия химических соединений
Онкогенное действие полимерных материалов
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ
Молекулярно-биологические механизмы действия химических канцерогенов
Физические канцерогенные агенты
Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей
Роль травмы в развитии опухолей
Биологические канцерогенные агенты
ДНК-содержащие онкогенные вирусы
РНК-coдержащие онкогенные вирусы
Молекулярный механизм трансформации клеток онкогенными вирусами
Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей
Химические канцерогенные вещества в окружающей человека среде
О соотношении роли природных и антропогенных источников ПАУ
Первичные и вторичные источники ПАУ
Вопросы циркуляции и самообезврвживания канцерогенных ПАУ в окружающей среде
Канцерогенные нитрозосоединения
Канцерогенные микотоксины и другие факторы
Физические канцерогенные агенты окружающей человека среды
Модифицирующие факторы канцерогенеза
Профессиональные опухоли
Онкологические заболевания, обусловленные диагностическими и терапевтическими воздействиями
Заболеваемость злокачественными опухолями, обусловленная факторами быта
Косвенные канцерогенные воздействия
Роль «стиля жизни» в канцерогенезе
Влияние внутренней среды организма  на возникновение и развитие опухолей
Синдром канкрофилии
Канкрофилия и рак
Возраст и рак
Конституция, ожирение и рак
Сахарный диабет, атеросклероз и рак
Факторы питания, ограниченная физическая активность и рак
Функционирование системы иммунитета, психосоматические факторы, система свертывания крови и рак
Половые различия в развитии рака
Факторы риска, метаболическая эпидемиология рака
Патогенетические варианты течения, воздействия на внутреннюю среду для профилактики и лечения
Паранеопластические синдромы
Наследственная предрасположенность к раку
Наследственные болезни иммунитета
Наследственные болезни иммунитета заболевания нервной системы
Наследственные болезни репродуктивной и эндокринной системы
Наследственные болезни пищеварительной и мочевыводящей системы
Наследственные болезни сосудов, костей, легких
Наследственные поражение кожи и ее придатков
Наследственные поражения нарушения лимфо- и гемопоэза, обмена веществ
Наследственные множественные поражения, ненаследственные опухоли
Прогрессия и метастазирование опухоли
Влияние опухоли на метастазы
О противометастатической сопротивляемости организма
Стресс и метастазирование
Иммунология метастазирования
Гематогенное метастазирование
Морфология опухолевого роста
Ультраструктура опухолевых клеток
Гистохимия, тканеспецифические маркеры опухолей
Кинетика клеточных популяций опухоли
Механизмы инвазии опухолевых клеток
Метастазирование опухолей
Номенклатура опухолей
Классификация опухолей
Понятие о «раннем» раке
Основные задачи и методы работы патоморфолога в онкологии
Решение вопросов биологического порядка на онкологическом материале
Соотношение патогистологического и цитологического методов исследования в морфологической диагностике
Современные представления о предраке
Экспериментальные и статистические исследования предрака
Злокачественные опухоли и беременность
Рак шейки матки и беременность
Рак матки, яичников и беременность
Рак молочной железы и беременность
Рак щитовидной железы, головного мозга, лимфогранулематоз и беременность
Рак легкого и беременность
Рак толстой кишки и беременность
Рак почки, надпочечников и беременность
Саркомы и беременность
Злокачественная меланома кожи и беременность
Лейкозы и беременность
Влияние на эмбрион и плод химио- и лучевой терапии
Цели и задачи санитарно-гигиенической профилактики злокачественных опухолей
Профилактика действия на людей физических канцерогенных факторов
Особенности проблемы химических канцерогенных веществ
Средства и методы выявления и оценки опасности химических канцерогенных факторов окружающей среды
Гигиеническое регламентирование химических канцерогенных агентов
Мониторинг химических канцерогенных агентов в окружающей среде
Технологические пути профилактики действия на людей химических канцерогенных веществ
Герметизация производства и улавливание канцерогенов из промышленных выбросов
Деканцерогенизация канцерогенных продуктов
Вопросы профилактики канцерогенных воздействий
Организация противораковой борьбы
Закономерности распространенности злокачественных новообразований
Динамика показателей онкологической заболеваемости
Смертность населения
Прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями
Методологические аспекты оценки деятельности онкологической службы
Показатели противораковой борьбы
Автоматизированные системы обработки онкологической информации
Выявление новообразований при ежегодной диспансеризации населения
Профилактические осмотры
Выделение групп высокого риска
Методы массового обследования населения
Анкетно-опросный метод
Использование автоматизированных систем обследования
Социально-экономические проблемы противораковой борьбы
Затраты на онкологию и экономическая эффективность противораковых мероприятий
Классификация злокачественных опухолей, определение клинических групп
Принципы диагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики злокачественных новообразований
Особенности рентгенодиагностики опухолей пищеварительного тракта
Особенности рентгенодиагностики опухолей органов грудной клетки
Особенности рентгенодиагностики опухолей молочной железы
Особенности рентгенодиагностики опухолей женских половых органов
Особенности рентгенодиагностики опухолей мочевыделительной системы
Особенности рентгенодиагностики опухолей опорно-двигательного аппарата
Особенности рентгенодиагностики с помощью лимфографии
Радионуклидная диагностика злокачественных новообразований
Сцинтиграфия надпочечников, мягких тканей, щитовидной железы
Сцинтиграфия легких, головного мозга, вилочковой и слюнных желез
Ультразвуковая  диагностика
Частная эхографическая семиотика опухолей основных доступных локализаций
Цитоморфологическая диагностика
Термография
Иммунодиагностика
Выявление опухолевых маркеров в крови и других биологических жидкостях
Общие принципы эндоскопических исследований
Эзофагогастродуоденоскопия
Эндоскопическое исследование оперированного желудка, прямой кишки
Фиброколоноскопия
Эндоскопия верхних дыхательных путей
Бронхоскопия
Эндоскопия в онкогинекологии
Эндоскопия в онкоурологии
Медиастиноскопия
Парастернальная медиастинотомия
Торакоскопия, лапароскопия, диагностическая торакотомия
Принципы и методы лечения больных
Хирургическое лечение
Лучевое лечение
Физические и радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей
Радиотерапевтическая техника и методы облучения больного
Радиобиологическое планирование распределения дозы во времени
Химиотерапия
Классификация и отбор противоопухолевых препаратов
Виды химиотерапии опухолей, выбор цитостатиков
Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов
Комбинированная химиотерапия злокачественных новообразований
Дополнительная химиотерапия
Регионарная, локальная и комплексная химиотерапия опухолей
Общая характеристика и классификация осложнений химиотерапии опухолей
Основные синдромы осложнений при химиотерапии злокачественных опухолей
Факторы повышенного риска осложнений цитостатической терапии
Перспективы повышения эффективности химиотерапии
Гормонотерапия
Гормонотерапия рака молочной железы
Гормонотерапия рака рака предстательной железы
Гормонотерапия при карциноме эндометрия
Гормонотерапия рака почки, щитовидной железы, опухолей яичников
Гормонотерапия рака опухолей кроветворной и лимфатической ткани
Показания к применению и побочное действие препаратов гормонотерапии
Лечение больных раком пищевода
Лечение больных раком желудка
Лечение больных раком толстой кишки
Лечение больных раком молочной железы
Лечение больных раком шейки матки
Лечение больных раком тела матки
Лечение больных злокачественными опухолями яичников
Лечение рака легкого
Лечение злокачественной меланомы
Лечение злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата
Онкологическая помощь детям
Принципы рентгенологического исследования в детской онкологии
Радионуклидные исследования у детей
Лучевая терапия у детей
Химиотерапия опухолей у детей
Реабилитация онкологического больного
Психотерапевтические мероприятия онкологическим больным
Социально-трудовая реабилитация в онкологии
Выживаемость
Индивидуальный прогноз
Санитарно-просветительная работа
Пропаганда здорового образа жизни
Профилактика рака и профилактические осмотры населения
Характеристика отношения населения к возможности профилактики раковых заболеваний
Содержание программ санитарно-просветительной работы, охват групп населения
Методы и эффективность санитарно-просветительной работы

Благодаря успехам молекулярной биологии и генетической инженерии в последние годы удалось обнаружить и охарактеризовать ряд вирусных и клеточных онкогенов, вовлеченных в процессы канцерогенеза [Сейц И. Ф., Князев П. Г., 1986]. С открытием ретровирусных онкогенов и их клеточных прародителей — протоонкогенов — появилась возможность (в рамках концепции онкогенов) изучать малигнизацию на всех уровнях организации клетки, ткани и организма в целом. Современные представления о раке на молекулярном уровне позволяют учитывать и определять достаточно широкий спектр повреждений генома, в том числе и соматических мутаций, приводящих равно как к активации протоонкогенов, так и к повреждению генов (антионкогенов), регулирующих их функционирование.

Концепция онкогенов сформулирована на основе результатов, полученных в экспериментах с остротрансформирующими онкогенными ретро-вирусами [Bishop J., 1983]. Вирусологические, биохимические и генетические исследования модели «вирус-клетка» свидетельствуют о том, что в геноме ретровирусов существуют небольшие области нуклеотидных последовательностей, экспрессия которых достаточна для индукции и поддержания ракового фенотипа инфицированных клеток. За короткое время в геномах ретровирусов различных видов животных были идентифицированы и достаточно полно охарактеризованы более 20 онкогенов. Родственные, но не идентичные вирусным онкогенам последовательности в последующем обнаружены в геномах простейших одноклеточных организмов, растений и животных, включая человека. Эти последовательности получили название протоонкогенов, а их активные гомологи — клеточных онкогенов [Сейц И. Ф., Князев П. Г., 1986].
Идея возможности активации протоонкогенов путем соматических мутаций, которые в принципе схожи с изменениями локусов генов клеток, трансдуцируемых в ретровирусный геном, была сформулирована уже в начале 80-х годов. Однако для проверки и дальнейшей разработки концепции онкогенов требовалось создание и внедрение новых технологий, позволяющих осуществлять перенос единичной копии гена из одной клетки в другую, ее идентификацию в реципиентных клетках и определять генетические и биологические последствия экспрессии чужеродной наследственной информации. Кроме того, было необходимо разработать методы клонирования генов млекопитающих и определения их первичной последовательности (секвенирования).
В экспериментах по трансфекции клеток мышей линии NIH 3Т3 препаратами ДНК, выделенными из опухолевых клеточных линий, было показано, что  около 15% таких образцов ДНК содержат доминантные гены, способные индуцировать злокачественную трансформацию соответствующих реципиентных клеток грызунов. В последующем аналогичный результат был получен с препаратами ДНК, изолированными из операционного материала или биопсий опухолей. Примерно 15 — 20% всех исследованных в системе пренеопластических клеток NIH ЗТЗ образцов ДНК, независимо от источников биопсийного материала или его патогистологической характеристики, содержали доминантные клеточные онкогены [Сейц И. Ф., Князев П. Г., 1986],
Более 80 % клеточных онкогенов, идентифицированных в экспериментах по трансфекции клеток NIH ЗТЗ, как показал скрининг трансформантов вирусными онкогенами, принадлежат к семейству онкогенов типа ras. Последовательности клеточного онкогена c-N-ras пока не обнаружены в геномах ретровирусов позвоночных, однако с активацией этого протоонкогена ассоциирован ряд неоплазм человека, а именно — нейробластомы и острые лейкозы. Кроме того, в этой же системе выявления клеточных онкогенов неоплазм человека были обнаружены другие трансформирующие гены, как гомологичные, так и негомологичные ретровирусным онкогенам, т. е. не имеющие аналогов среди известных онкогенов.
Были получены данные о возможности обнаружения онкогена типа с-raf и с-hst в карциномах желудка. В- и Т- клеточные лейкозы, по-видимому, ассоциированы с онкогенами В-1ум и Т-1ум, соответственно. Ряд менее охарактеризованных онкогенов, также не гомологичных вирусным трансформирующим областям, был обнаружен в самое последнее время.
При помощи иного экспериментального подхода посредством анализа структуры и экспрессии протоонкогенов в злокачественных клетках человека были получены косвенные данные превращения последних в активные онкогены. Например, протоонкоген с-тус вовлечен в транслокацию участка 8-й хромосомы в 14-ю или в 22-ю, которая весьма специфична для клеток лимфомы Беркитта. Предполагается, что подобная транслокация протоонкогена в другую хромосому, иное регуляторное окружение, приводит к активации протоонкогена с-тус и превращению его в клеточный онкоген. Первоначально вирусный онкоген myс был идентифицирован в геноме ретровируса МС-29, вызывающего у птиц острый миелоцитоматоз. Еще один клеточный онкоген c-abl, ассоциированный с хроническим миелолейкозом (XMЛ) человека, оказался гомологичным вирусному онкогену -abl, онкогену вируса лейкоза мышей Абельсона. По данным цитогенетического анализа ХМЛ, практически в 90% случаев этого заболевания наблюдается транслокация участка 9-й хромосомы, сегмента qll, содержащего 5-область протоонкогена с-абл, в 22-ю хромосому. Подобная транслокация участка 9-й хромосомы сопровождается формированием филадельфийской хромосомы.
Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о существовании в геноме неоплазмы человека клеточных онкогенов, способных индуцировать малигнизацию соответствующих реципиентных культур. Некоторые из этих генов оказались родственными ранее известным вирусным онкогенам, ответственным за инициацию и поддержание биологического (вирусного) канцерогенеза, тогда как другие не имеют вирусных аналогов.
Методами молекулярно-генетического анализа препаратов ДНК карцином человека установлено, что рак сопровождается разнообразными но характеру аномалиями генов (протоонкогенов), контролирующих, по-видимому, рост и дифференцировку клеток. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены, как правило, заканчиваются образованием специфических продуктов онкогенов, имеющих качественные и (или) количественные отличия от их нормальных гомологов, и трансформацией клетки-мишени [Barbacid М., 1986]. Кроме того, данные по активным клеточным онкогенам полностью подтверждают справедливость концепции онкогенов и ее положений также и в отношении неоплазм человека.  
Тем не менее, несмотря на многочисленные экспериментальные данные, исследователи по-прежнему весьма осторожны в интерпретации результатов, полученных при анализе экспрессии протоонкогенов в неоплазмах человека.
Локусы протоонкогенов, как теперь хорошо известно, находятся под контролем в различных клеточных популяциях. Экспрессия некоторых протоонкогенов контролируется даже в разные фазы клеточного цикла. Поэтому экспрессия протоонкогенов в злокачественных клетках человека, регистрируемая современными средствами, не может рассматриваться per se как доказательство вовлечения транскрибируемых генов в канцерогенез [Barbacid М., 1986]. Например, базовый уровень экспрессии онкогена с-fos в принципе достаточен для трансформации фибробластов. Напротив, этот же протоонкоген усиленно экспрессируется в нормальных амниотических клетках и зрелых макрофагах. Более того, повышенная транскрипция протоонкогена не всегда отражает действительный уровень синтеза онкобелка в клетке. Однако уровень белка в клетке, и это следует подчеркнуть, оказывает решающее значение на малигнизацию в экспериментальных системах, например при индукции у трансгенных мышей В-лимфом химерной структурой, содержащей онкоген с-тус и энхансер гена иммуноглобулина.
Для сохранения клеточного гомеостаза, особенно на молекулярном уровне, где осуществляется транскрипция генов, регулирующих его параметры, должны существовать механизмы, безошибочно контролирующие их экспрессию [Green A., Wyke Т., 1985]. Особенно важно регулировать экспрессию протоонкогенов потенциальных онкогенов. A. Green и Т. Wyke (1985) высказали гипотезу, допускающую существование регуляторных генов, контролирующих прямо или опосредованно через клеточные эффекторы транскрипцию протоонкогенов. Возможное участие регуляторных генов в канцерогенезе (практически не разработанное в теоретическом и экспериментальном отношениях) заключается в том, что эти гены могут также быть мишенями мутационных воздействий, проявляющихся заменами оснований ДНК и делециями участков хромосом.

Исходя из представлений этой гипотезы, оказалось возможным объяснить некоторые обнаруженные противоречия доминантной природы клеточных онкогенов.
Существующие тест-системы выявления активных клеточных онкогенов, как ранее отмечалось, указывают на их доминантный характер; особенно отчетливо это видно на примере вирусных онкогенов, представленных в клетке в составе ДНК-провируса. Однако доминантная природа онкогенов не всегда проявляется в гибридных дочерних клетках, полученных после слияния малигнизированных и нормальных родителей, или, например, в случае резистентности клетки человека к действию онкогена c-Ha-rasl. Указанные соматические гибриды значительно чаще дают рост клеточной популяции, имеющей нормальный фенотип. Эти данные свидетельствуют о существовании в геноме нормальных клеток генов — доминирующей функции (активности), супрессирующих экспрессию онкогенов, продукты которых нормализуют раковый фенотип клеток. Постулируемые гены получили название «антионкогены» [Gree A., Wyke Т., 1985]. Высказывается предположение о том, что экспрессия протоонкогенов контролируется активностью регуляторных генов, мутации которых могут играть существенную роль в канцерогенезе. В этом случае рецессивная мутация в одной из аллелей антионкогена (рецессивного онкогена) может приводить к выключению его транскрипции, а следовательно, к дерепрессии доминантного клеточного онкогена иного класса.



 
« Общая анестезия и местноанестезирующие средства   Опухоли и кисты грудной полости у детей »