Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Формирование субпопуляций Т-клеток - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

На стадии селекции тимоцитов формируется другой тип гетерогенности Т-клеток — субпопуляционный (табл. 8). В основе разделения Т-лимфоцитов на субпопуляции лежит характер распознавания антигенных пептидов. Т-клетки, распознающие комплекс антигенного пептида с продуктами генов МНС I класса, функциональном отношении являются предшественниками цитотоксических Т-лимфоцитов, а Т-клетки, распознающие комплекс антигенопептида с продуктами генов МНС II класса, — хелперов. Указанны типы распознавания определяются вспомогательными молекулами CD и 8, связанными с комплексом TCR — CD3 и обладающими сродством молекулам соответственно МНС II и I класса. Для Т-киллеров такой молекулой является CD8, участвующая в распознавании пептида на молекуле МНС I класса, для Т-хелперов — CD4, определяющая распознавание зависимое от молекул II класса.

Рис. 13. Условия дифференцировки Т-лимфоцитов на субпопуляции.
I — спонтанное прекращение экспрессии одного из корецепторов; II — «примерка» корецептора при распознавании комплекса молекулы МНС с пептидом (контакт клеток означает соответствие корецепторов специфичности TCR, отсутствие контакта означает их несоответствие); III — судьба клеток при соответствии и несоответствии корецепторов специфичности TCR. CD4 и TCR, специфичный к пептидам в составе молекулы МНС II класса, зачернены, CD8 и TCR, специфичный к пептидам в составе молекул МНС I класса, — белые. Клетки, подвергающиеся апоптозу, перечеркнуты.

Уже отмечалось, что на кортикальных тимоцитах обе молекулы сосуществуют одновременно. В процессе созревания утрачивается одна и вспомогательных молекул. Пока неясно, каким образом это происходит однако предполагается следующая схема событий (рис. 13). Допускается, что тип вспомогательной молекулы, сохраняемой на поверхности Т-клетки, зависит от случайности — от того, с какой молекулой МНС (I или II класса) раньше проконтактирует соответствующая мембранная молекула тимоцита (CD8 или 4). В результате комплементарный тип вспомогательной молекулы (I класс — CD8, II класс — CD4) сохранится, экспрессия молекулы альтернативного типа будет блокирована. Затем возникший вариант закрепляется или отвергается путем «сверки» экспрессируемого корецептора со специфичностью рецептора TCR (которая определяется не только структурой пептида, но и классом молекулы МНС, в составе которой находится распознаваемый пептид). Так, экспрессия CD4 оказывается «правильной» в том случае, если TCR детерминирован к распознаванию пептида в составе молекулы МНС II класса. В этом случае данный тип дифференцировки закрепляется.

Puc. 14. Нарушения развития T- лимфоцитов при нарушении активности генов.
Нарушения развития T- лимфоцитов
Слева — гены, влияющие на развитие Т-клеток, справа — стадии развития Т-лимфоцитов и связанные с ними процессы. Знаком —I отмечена блокада развития Т-клеток при мутации или направленной инактивации соответствующих генов.

Если же клетка, на которой сохранен корецептор CD4, специфична к пептиду, связанному с молекулой МНС I класса, возникшая комбинация оказывается бессмысленной, и такая клетка выбраковывается (очевидно, по механизму апоптоза). Аналогично клетка, на которой сохранился корецептор CD8, выживает в том случае, если ее рецептор распознает пептид «в контексте» молекулы МНС I класса. После «выбора» вспомогательной молекулы (которая с этого момента становится маркером субпопуляции) формируется способность Т- клетки выполнять ту или иную функцию после стимуляции антигеном — выделять комплекс цитокинов (для СD4+-хелперов) или превращаться в цитотоксические клетки (для СD8+-киллеров).
Небольшая часть созревших и дифференцировавшихся тимоцитов сохраняется в медуллярном слое. На долю медуллярных тимоцитов приходится 12—15 % от общего числа лимфоидных клеток тимуса, из них 8— 10 % составляют CD4+CD8- и 4—5 % — CD4-CD8+-клетки. Назначение медуллярных тимоцитов не вполне ясно; возможно, они участвуют в формировании внутренней среды тимуса, в частности, выделяя цитокины. По своим основным свойствам они идентичны зрелым Т-лимфоцитам периферического пула и отличаются лишь деталями (низкой способностью секретировать ИЛ-2 после активации, наличием антигена CD38, развитием апоптоза по крайней мере части клеток в ответ на активирующие воздействия и т.д.).
Общая продолжительность развития тимоцитов составляет примерно 20 сут (in vitro 5—7 сут). Как уже можно было убедиться, знакомясь с изложенным выше материалом, процесс развития Т-клеток осуществляется в результате перестройки и активации ряда генов в самих Т-клетках и контролируется разнообразными факторами микроокружения. Наиболее точная информация о незаменимых факторах, определяющих развитие Т-клеток, получена при изучении последствий прицельной инактивации конкретных генов (как правило, такие исследования проводят на мышах, см. раздел 5.1.1). Эта информация в определенной степени отражена на рис. 14.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »